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肿瘤放射物理肿瘤放射物理第一节计划设计中的临床和生物学因素一、临床要求治疗增益比不同于治疗比，治疗增益比表示因某种治疗技术致成的肿瘤控制率与周围正常组织损伤率之比，该值正比于两者所受的剂量之比。治疗比，即为正常组织耐受剂量和肿瘤致死剂量之比，不受治疗技术的影响。肿瘤致死剂量是指放射线使得绝大部分肿瘤细胞破坏死亡而达到局部治愈的放射线的剂量。如精原细胞瘤的情况，照射野内肠管的耐受剂量为5000 cGy，而精原细胞瘤的致死剂量为2500 cGy，治疗比大于1；但是对畸胎瘤，照射野内肠管的耐受剂量仍为5000 cGy，而畸胎瘤的致剂量为10000 cGy，治疗比小于1。对像精原细胞瘤那样的肿瘤，因治疗比大于1，用放射治疗有可能治愈；对像畸胎瘤之类的肿瘤，因治疗比小于l，放射治疗治愈的可能性较小。TD5/5最小损伤剂量TD50/5最大损伤剂量二、临床和生物学因素临床和生物研究证明，剂量分次和剂量率是影响放射生物效应的一个极其重要的因素,受照射的体积因子是影响生物效应的另一个极其重要的因素由于肿瘤体积的增加，肿瘤克隆源细胞数增多，对给定的剂量水平，治愈率将随体积的增加而减少；照射范围的增加，有可能使重要器官或组织卷入照射野的体积增大，放射并发症概率增加。发生正常组织的放射并发症概率依赖于组织的放射生物学类型：“并型”组织或“串型”组织。“并型”组织的放射并发症概率主要受照射体积和平均剂量的影响；“串型”组织的放射并发症概率主要决定影响的程度。在设计超分割(一天多次照射)治疗方案时，一定要考虑晚反应组织对亚致死损伤的修复问题，因为次间隔68小时，不足以保证晚反应组织对亚致死损伤的完全修复。考虑到次问亚致死损伤的完全修复对保护正常组织的重要性，对半修复期长的组织，必须要选择恰当的总剂量及其分次方式。剂量率也会影响肿瘤的控制率和正常组织的早、晚期反应。单位剂量的生物效应，低剂量率的要比高剂量率的低。当剂量率落人102 Gymin范围时，剂量率效应开始与临床有关；当剂量率低于0.05 Gymin寸，剂量率效应影响非常明显。剂量率对早、晚反应组织的影响也不同。对多数肿瘤组织，剂量率对它的影响非常类似于早反应正常组织。因肿瘤细胞的增殖效应，疗程中采用间歇期(rest periods)对肿瘤控制不利，同时每次要增加0.30.6 Gyd的额外剂量用于补偿肿瘤细胞的增殖效应。由于晚反应组织也不可能利用疗程中的间歇期修复其损伤，利用增加分次剂量补偿肿瘤细胞的增殖最终只会导致晚反应组织的损伤。一定剂量水平下的肿瘤局部控制率依赖于肿瘤的体积，即肿瘤组织内的克隆源性细胞数，它通常用肿瘤的T分期表示，但不说明局部淋巴结的大小。为提高剂量效应曲线的精确度，建议受照体积应包括CTMRI影像上显示的原发灶和病理性增大的淋巴结。三维治疗计划系统应有相关体积的定义与计算，并有相应体积的剂量体积直方图DVH。第二节 临床剂量学则及靶区剂量规定一、临床剂量学原则肿瘤剂量要求准确。治疗的肿瘤区域内，剂量分布要均匀，剂量变化不能超过5，即要达到90的剂量分布。照射野设计应尽量提高治疗区域内剂量，降低照射区正常组织受量范围。保护瘤周围重要器官(如食管癌治疗时保护脊髓)免受照射，至少不能使它们接受超过其允许耐受剂量范围的照射。二、放射源的合理选择三、外照射靶区剂量分布的规定(一)定义肿瘤区(gross target volume，GTV)指肿瘤的临床灶，为一般的诊断手段(包括CT和MRI)能够诊断出的可见的具有一定形状和大小的恶性病变的范围，包括转移的淋巴结和其他转移的病变。转移的淋巴结或其他转移病变可认为是第二肿瘤区。确定肿瘤区的方法应与TNM等肿瘤分期标准一致。当肿瘤已作根治术后，则认为没有肿瘤区。临床要确定肿瘤区：对根治性放疗，要给予肿瘤区以足够的剂量，使肿瘤得到控制；便于观察肿瘤随治疗剂量的变化及其他因素的影响。临床靶区(clinical target volume，CTV)指按一定的时间剂量模式给予一定剂量的肿瘤的临床灶(肿瘤区)亚临床灶以及肿瘤可能侵犯的范围。根据这个定义，对同一个肿瘤区，可能出现两个或两个以上临床靶区的情况。肿瘤区和临床靶区是根据患者的肿瘤分布情况、肿瘤行为在静态影像(如CTMRIDSA等)上确定的，没有考虑到器官的运动并与所采用的内外照射方式无关。内靶区(internal target volume，ITV)肿瘤区(GTV)和临床靶区(CTV)都是根据肿瘤的分布特点和形态在CTMRIDSAPET等的静态影像上确定的，没有考虑到器官的运动。但在患者坐标系中，CTV(GTV)的位置是在不断变化的。内靶区定义为在患者坐标系中，由于呼吸或器官运动引起的CTV外边界运动的范围。ITV范围的确定应使得CTV在其内出现的概率最高，以保证CTV在分次照射中，得到最大可能的处方剂量的照射。与下述的计划靶区一样，ITV也是一个几何定义的范围，虽与肿瘤本身的特性无关，但随CTV在体中的位置不同而有差别。ITV应在模拟机下或根据CTMRIDSAPET的时序影像恰当确定。ITV一旦确定，它与患者坐标系的参照物内、外标记应保持不变。ITV的确定在适形治疗和X()射线立体定向治疗中具有特殊的意义和地位。计划靶区(planning target volume，PTV)在布置照射野时，不仅要考虑到靶区和照射野间的相对空间关系，以及照射中由于呼吸及器官的运动引起临床靶区位置的变化、疗程中肿瘤的缩小等，而且要考虑到每天治疗摆位过程中患者体位的重复性的误差对剂量分布的影响。因此有必要提出计划靶区的概念。所谓计划靶区系指包括临床靶区CTV本身、照射中患者器官运动(由ITV表示)和由于日常摆位、治疗中靶位置和靶体积变化等因素引起的扩大照射的组织范围，以确保临床靶区CTV得到规定的治疗剂量。显然计划靶区将决定照射野的大小。计划靶区PTV是联系患者坐标系和机器坐标系的几何概念，专用于治疗计划设计与执行。医生和计划设计者在确定计划靶区PTV范围时，一定要考虑到临床靶区CTV的解剖位置(由ITV表示)和将使用的照射技术。如治疗头颈及颅内病变，如果采用很好的体位固定技术(如立体定向固定技术等)，计划靶区PTV几乎与临床靶区CTV相同，或扩大的范围较小；但对胸腹部位的病变，即使采用立体定向固定技术，由于呼吸及器官的运动，计划靶区PTV亦应比临床靶区CTV大，应与ITV一致。对同一部位的病变，采用常规治疗技术和采用适形治疗技术时，计划靶区的大小也是不同的，前者PTV大，后者PTV小。临床上由于某种原因，临床靶区CTV或许不能明确确定时，绝对不能靠扩大计划靶区PTV的办法解决临床不明因素。治疗区(treatment volume，TV)对一定的照射技术及射野安排，某一条等剂量线面所包括的范围。该等剂量线面原则上要由主管医生选定，但通常选择90等剂量线作为治疗区范围的下限。一个好的治疗计划，应该使其剂量分布的形状与计划靶区的形状相一致。但由于目前照射技术的限制，不能达到这一点，这是定义治疗区的原因之一；另外治疗区的形状和大小与计划靶区的符合程度，也可提供医生一个很好的评价治疗计划的标准。照射区(irradiation volume，IV)对一定的照射技术及射野安排，50等剂量线面所包括的范围。照射区的大小，直接反映了治疗方案设计引起的体积积分剂量即正常组织剂量的大小。冷剂量区(cold volume)内靶区ITV内接受的剂量低于临床靶区CTV规定的处方剂量的允许水平的剂量范围，即在ITV内剂量低于CTV处方剂量的下限(-5)的范围。冷剂量区的体积应根据靶区内的剂量分布精确计算。热剂量区(hot volume)在患者坐标系中，组织接受的剂量高于临床靶区CTV规定的处方剂量的允许水平的剂量范围，即高于CTV处方剂量的上限(5)的范围。热剂量区的体积亦应根据靶区内、外剂量分布精确计算。在治疗计划系统中，靶区及正常组织中的剂量分布均表示成以靶区内某一点剂量归一的相对剂量分布的形式，该点称为靶区剂量归一的规定点。规定规定1：所述靶剂量应针对具体的解剖部位、照射技术及其剂量分布；对一个以上的计划靶区，应该有相应的靶剂量。一旦靶剂量规定点确定以后，不应随疗程中照射野及其安排的改变而改变。规定规定2：对只有一个计划靶区或多计划靶区的第一个计划靶区(通常是肿瘤区)，靶剂量规 定点选在计划靶区中心或中心附近。对多计划靶区的第2、第3个计划靶区，靶剂量规定点(一个或一个以上)应是解剖部位和剂量分布的代表点，并应注明这些点的位置。规定规定3：靶剂量以及其他剂量规定点不能选在剂量变化梯度较大的地方，即剂量规定点应至少离开射野边缘2 cm。规定规定4：对固定野(包括等中心和固定源皮距)照射，按下述方法选取靶剂量规定点：单野照射时，靶剂量规定点应选在照射野中心轴上计划靶区中心处；等剂量比的两个对穿野照射时，靶区剂量规定点应选在两射野中心轴的中点；剂量比不等的两对穿野照射时，靶剂量规定点应选在两射野中心轴上计划靶区中心；两野 或三野以上交角照射时，靶剂量规定点应选在照射野中心轴的交点处。规定规定5：X射线旋转治疗时，当旋转角在270-360度之间时，靶剂量规定点应该在旋转主平面的旋转中心处；当旋转角小于270度时，靶剂量规定点应选在旋转主平面旋转中心或计划靶区中心处。旋转中心的安排应使得计划靶区中心的剂量接近于最大剂量。规定规定6：高能电子束单野照射，当线束垂直入射时，靶剂量规定点应选在射野中心轴上最大剂量点处；当线束斜入射或使用不规则射野时，若用计算机计算剂量分布，靶剂量规定点选在射野中心轴上计划靶区中心处，并注明靶剂量不均匀性超过5或10的偏差量。若用查表计算时靶剂量规定点应选在假设射野垂直入射时,射野中心轴上最大剂量点位置。规定规定7：如果靶区剂量分布的剂量归一点(100)与上述靶剂量规定点一致时，100等剂量线就代表靶剂量；如果不一致时，用相应的等剂量线计算靶剂量。上述规定中，规定1，2，3，7是ICRU剂量规定点选择的普遍原则；规定4，5，6是规定2，3对共面射野的具体应用。对某些共面射野安排，当规定4，5，6不能使用时，或对非共面射野的安排时，剂量规定点应按规定2，3的原则自己选定。(三)危及器官及其剂量危及器官(organ at risk，OAR)指可能卷入射野内的重要组织或器官，它们的放射敏感性(耐受剂量)将显著地影响治疗方案的设计或靶区处方剂量的大小。在勾画危及器官OAR范围时，应考虑器官本身运动和治疗摆位误差的影响，其扩大后的范围，称为计划危及器官区(planning organ at risk volume，PORV)。危及体积(risk volume，RV)指危及器官OAR卷入射野内并受到一定剂量水平照射的范围。RV的大小和受照射剂量水平直接关系到该器官因照射引起的可能的损伤即正常组织并发症概率(NTCP)的大小。第三节 照射技术和射野设计原理射野设计是肿瘤放射治疗计划设计中的极其重要的一环，它既要体现主管医生对具体患者的治疗要求，又要考虑到治疗计划执行过程中，治疗体位的可实现性和重复性，以及机器所能提供的极限条件。因此计划设计者应对临床和物理技术两方面都应该有清楚的了解。除主管医生外，放射物理工作者也应积极参与计划设计过程，使其射野设计更好地满足临床和物理学两方面的要求。一、体外照射技术的分类体外照射常用的照射技术有：固定源皮距(SSD)技术，等中心定角(SAD)技术和旋转(ROT)技术三种。固定源皮距照射，是将放射源到皮肤的距离固定，不论机头在何种位置。在标称源皮距下，将治疗机的等中心放在患者皮肤上(A点)，而肿瘤或靶区中心T放在放射源S和皮肤入射点A两点连线的延长线上(图6-14a)。显然该技术摆位的要点是机架转角一定要准确，同时要注意患者的体位，否则肿瘤中心T会逃出射野中心轴甚至照射野之外。等中心定角照射是将治疗机的等中心置于肿瘤或靶区中心T上(图6-14b)。其特点是，只要等中心在肿瘤或靶区中心T上，机架转角的准确性以及患者体位的误差，都能保证射野中心轴通过肿瘤或靶区中心。因此该技术的摆位要求是保证升床准确。其升床的具体数字可由模拟定位机定位确定。旋转(ROT)技术与SAD技术相同，也是以肿瘤或靶区中心T为旋转中心，用机架的旋转运动照射代替SAD技术中机架定角照射。二、高能电子束和X()射线射野设计原理(一)高能电子束照射剂量建成区治疗区剂量跌落区能量不要太大单野效果好（二）X()射线照射1单野照射2共面射野两野交角照射 两野对穿照射三野照射靶区位于体位中心而不能使用两野交角照射；两野对穿照射因不能得到较高的射线能量，射野间距又很大，不能获得大于1的治疗增益比；靶区附近有重要器官而不能使用四野照射技术。3共面射野的局限性综上分析，在体位固定技术普遍采用的今天，射野对穿技术最好不要用于根治性放疗，应多使用共面或非共面交角射野。Sherouse提出了非共面射野设计的两个基本原则：所用射野应避免彼此构成对穿野；彼此间交角应尽量大，以使使用的楔形板角度较小。所用射野在三维空间内应尽量保持几何对称。三、相邻野设计(一)共面相邻射野间距的计算(二)乳腺切线野与相邻野技术 (三)正交野相邻四、不对称射野射野中心轴偏离线束中心轴的射野称为不对称射野。五、鼻咽癌布野技术 第四节 时间剂量因子一、分次放射治疗的生物学基础(一)细胞存活理论靶理论 靶理论认为，细胞内存在敏感的靶，只有将它击中，细胞才能被灭活。每个细胞内应被灭活的靶数和导致细胞灭活的每个靶应受到的打击数，决定了细胞存活曲线的形状。最简单的靶理论模型认为，每个细胞内只存在一个靶点，它只要受到一次击中，该细胞就可以被杀灭。该理论称之为单靶单击模型。单靶单击和多靶单击的结合作用，它揭示了细胞的放射损伤是由于不可修复的直接致死损伤和可修复的亚致死损伤的联合作用的结果。线性二次(L-Q)模型 修复的亚致死损伤的联合作用的结果。线性二次(L-Q)模型 线性二次模型认为，如果一个DNA分子的两个链或一个染色体的两个臂同时受损时，细胞才被杀灭，它可以是单个电离粒子作用的结果，也可以是两个不同电离粒子协同作用的结果。非常重要的推断(二)细胞内放射损伤的修复响肿瘤和正常组织的辐射生物效应的因素很多，总结起来主要决定于细胞受照射损伤后的修复(repair)、再群体化(repopulation)、细胞周期的再分布(redist ribution)及肿瘤内乏氧细胞的再氧合(reoxygenation)4“R”因素的相互作用。细胞受照射后产生的损伤可以是：亚细胞水平的损伤，特别是染色体的损伤和畸变；细胞增殖周期的延长或分裂延迟以致细胞群放射敏感性的改变；某些细胞群丧失分裂能力；细胞死亡及繁殖能力的丧失，导致正常组织的损伤或肿瘤组织的消退。将增殖性的组织分成两大类：照射后损伤出现早或增殖快的组织称为早或急性反应组织；若损伤在照射开始后很长时间才表达或增殖慢的组织称为晚反应组织。早反应组织包括皮肤、黏膜、小肠上皮细胞等，晚反应组织如肺、肾、脊髓、脑等组织。大部分肿瘤组织属于早反应组织，其放射生物学特点与早反应正常组织的相仿。细胞的亚致死性损伤可用细胞的修复速度和能力来表示修复速度：半修复期，50%细胞损伤修复的时间修复能力：/为控制肿瘤必须要大于D交1 立体定向或调强适形放射治疗2 分次治疗按L-Q模型，获得最大治疗增益的分次治疗方案是分次数应无限多、分次剂量应无限小，相当于连续低剂量率照射，但这不是一种可行的分次方案，因为没有考虑其他因素特别是再群体化的影响。（三）细胞增殖晚反应组织因增殖速度慢，在整个放射治疗疗程之内不会产生细胞的增殖，对晚反应组织来讲，影响射线生物效应的主要因素是细胞的修复，而不是增殖。早反应组织经照射后会发生增殖。增殖开始的时间与组织增殖动力学、照射引起的细胞周期的阻滞等有关。细胞更新快、细胞增殖发生较早。细胞开始增殖时，速度很快，如骨髓干细胞受到照射后增殖速度比正常骨髓快近10倍，达到峰值后就处于平稳状态，直至治疗结束。照射能促进肿瘤细胞快速增殖，其原因是：肿瘤生长过程中，不断发生细胞丢失，照射后肿瘤细胞生理性的丢失减少，相对地造成肿瘤干细胞增加；肿瘤细胞存在异质性，不同部位的干细胞生长速度不一样，照射虽然同样的杀死生长速度不同的细胞，其结果是肿瘤内大部分由增殖快的细胞占有，相对地增加了干细胞数；由于照射杀死了肿瘤的部分干细胞，启动了体内自动平衡机制(homeostatic control mechanism)，促进了肿瘤于细胞的增殖。(四)细胞周期的重新分布细胞群的细胞常处于不同的细胞增殖周期中，对射线敏感也不一致。最敏感的是M期细胞，G2期细胞对射线的敏感性接近M期，S期细胞对射线敏感性最差。对于G1期的细胞来讲，G1早期对射线的敏感性差，但G1晚期则较敏感。对放疗敏感的细胞被清除，引起癌细胞群中细胞周期再分布，使不敏感细胞转化为较敏感细胞。(五)肿瘤内乏氧细胞的再氧合小结早反应组织：修复能力低 修复速度快慢反应组织：修复能力高 修复速度慢由于肿瘤组织内部分乏氧，不能用单次或少数几次大剂量将它们杀灭，加上肿瘤组织周围早、晚反应正常组织的存在和限制，必须采取恰当的剂量分次方式。近年来倡导的和正在实验中的超分割照射(hyperfractionated radiadion)和加速分割照射(accelerated fractionation)等。二、时间剂量因子数学模型(了解)(一)时间剂量因子数学模型的历史发展总结和建立了6种形式的时间剂量因子模型：总剂量与总时间关系的图示模型；剂量分次的列表模型；剂量分次的诺模图；经验数字模型；细胞动力学模型；时间剂量因子经验公式。1总剂量与总时间关系的图示模型2剂量分次的列表模型3.剂量分次的诺模图4经验数字模型5细胞动力学模型多靶理论、L-Q模型、LPL模型等L-Q模型：(三)分次剂量大小的重要性肿瘤控制概率(TCP)和正常组织并发症概率(NTCP)随照射总剂量变化的典型曲线示于图652，称为“S”型分布。当分次剂量越大时，治疗窗越窄，医生越难给出一个安全的、有效的处方剂量。当分次剂量d大于3 Gy时，会出现负的治疗窗(图667)。此时必须付出代价：要么进一步降低对肿瘤控制概率的要求，要么进一步扩大正常组织的放射并发症。第五节 肿瘤控制概率和正常组织并发症概率三维物理剂量分布对生物效应的转换目前仅限于用来作治疗计划设计的评估工具，进行治疗方案的比较，而作为预测治疗方案的临床效果仍为时过早。一基本概念肿瘤控制率正常组织并发症概率二、肿瘤控制概率及其影响因素三、正常组织并发症概率 3“串型”组织和“并型”组织“并型”理论计算的整体器官的NTCP值与观察到的NTCP值基本符合。但在部分体积受照射情况下，当较大体积受到较低剂量照射时，与Lyman模型的预测值符合；当较小体积受到较高剂量照射时，“并型”模型给出的NTCP值在较小值处饱和并接近于零，而Lyman模型给出的NTCP值较大。这说明存在“体积阈值效应”，缘于功能维持的群体分布。“串型”特征的器官和组织有：脊髓、神经、小肠等，整个器官或组织的功能会因链上任何一个功能单元的破坏而受损，且有较小的体积效应。一些组织如肺、肝、肾等，功能单元以“并列”方式影响组织或器官的功能，只有足够数量的功能单元(最低单元数)同时受损，整个组织或器官的功能才可能受损，具有较大的体积效应。四、无并发症的肿瘤控制概率与最佳靶区剂量五、小结剂量生物效应的计算应遵从统计规律，模型中的公式形式又比较复杂，应用时，应注意它们成立的条件和局限性。描述NTCP的公式大多从较少的临床数据中拟合出来的。放疗实践中，能够得到的有关正常组织损伤的数据，大都只是NTCP5的情况，NTCP5的数据无法取得，而多数肿瘤的TCP剂量效应曲线至今没有。人们会悲观地认为，这或许是一种“垃圾进、垃圾出”的处理方式，不应该用于临床实践。虽然有上述的理由和困难，包括模型本身的不足之处，但越来越多的临床工作者，希望能用TCP和NTCP模型作治疗方案报告的预测和评估，因为它有助于两个或多个治疗计划的DVH图相互重叠和交叉时方案的选择；有助于回答诸如治疗优化是否值得的问题等。