过程分析技术在中药生产中的应用.pdf

中 国 药 品 标 准 ，（）基金项目：年度国家药品标准制修订研究课题（）第一作者简介：陈丹，硕士；研究方向：中药质量控制。：；：通信作者简介：徐昕怡，副主任药师；研究方向：药品标准。：；：刘雪松，研究员；研究方向：现代制药工程与医药智能制造。：；：过程分析技术在中药生产中的应用陈丹，符伟良，陈勇，徐昕怡，刘雪松（浙江大学药学院，杭州 ；国家药典委员会，北京 ）摘要：介绍了过程分析技术（，）实施的基本流程以及常用工具，为不同应用场景中过程分析方法的选择提供参考。阐述了 在中药生产中的常见辅助手段和质量管理策略，描述了在中药生产过程中的重要作用，特别是 在中药制造全过程研究和应用的重要作用。指出了国内 实施过程中的不足，并展望了 在中药质量控制中的发展趋势。关键词：过程分析技术；近红外光谱；化学计量学；质量控制；实时监测中图分类号：文献标识码：文章编号：（）：，（，；，）：（），：；过程分析技术概述 连续制药中医药以其独特的临床疗效越来越受到研究者的重视，其中中药的质量控制是人们关注的重点。近年来，国际上药品质量管理的理念从原来的“质量源于检验”（）到“质量源于生产”（），进而发展到“质量源于设计”（）。这就意味着药品要从研发源头设计最终产品的质量。即，需确定目标药物的质量概况（，），明确原料药以及辅料的关键质量属性（中 国 药 品 标 准 ，（），）以及选择合适的生产工艺，结合控制策略来完善药物研发方案（基本框架见图 ）。而我国中药制造主要采用间歇式生产方式。在该模式下，原材料和中间体需要中转和储存 。因此，工序之间需要大量的时间和空间成本，同时也难以保证物料的质量属性变化。目前，连续化生产工艺作为制药行业的新兴技术，加快了生产释放周期，避免了中间体贮存带来的质量风险，同时可以通过及时调控工艺参数保障产品质量。在制药企业，已经有 个化学药上市品种采用了该工艺 ，这种生产模式也为中药生产提供了新的思路。若要在中药制造过程实施连续制造工艺，关键的技术难点是监测和调控药物在生产过程中的质量变化。参考现有的药品质量管理体系，可结合各国药品监管机构有关过程分析技术（，）指导原则，推动中药智能化制造。本论文，从 概念出发，详细介绍它在中药连续控制和实时监测的应用。图 基本框架 过程分析技术研究背景 是一个通过及时测量原料、中间产品和工艺过程本身的关键质量指标和性能特征，来实现设计、分析和生产控制的系统，目的是确保最终产品的质量 。年，美国食品药品监督管理局（，）极力倡导在制药生产过程中实施 技术，并且明确介绍了它的背景、定义以及目标 。随后，人用药品技术要求国际协调理事会（，）与 联合发布了 （）、和 ，系统地介绍了 的要求和明确指出 是实施 的关键驱动因素。在 年发布了制药企业 规范的质量体系工业指南 （），为 在现行的生产应用提供了切入点。年 又发布了改良版的工艺验证指南 ，将工艺控制扩大到了整个产品的生命周期。年近红外分析方法指导原则 正式由 发布，为制药企业采用近红外光谱方法提供了参考。另外，美国药典（，）也修订了有关近红外的章节，并增加了 另一常用工具拉曼光谱的章节。欧洲药品质量管理局（，）在 年发布了适用于制剂的工艺验证指南 （），又在 年欧洲药典论坛上发布了 草案 ，对 的定义、测量方法以及数据分析方法进行简单的介绍，在欧洲药典（，）里补充了相关内容。同时，为确保中国药品的安全性、有效性和可控性，中华人民共和国药典（简称 中国药典）年版与国际标准相协调 ，完善技术方法。其中 拉曼光谱法 和 近红外分光光度法 ，这两种方法也都涉及过程分析技术的应用。本文参考国内外先进相关法规（包括 、和 中国药典），为中药实现过程控制提供参考。是质量源于设计（）体系中的一个重要元素。实施 技术可降低加工成本、减少产品转换时间、提高生产的自动化程度以及提高操作人员的安全性，同时减少人为错误，防止拒收和重新加工的现象。目前 已在各个工业制造方面发挥着重要作用 。实施的基本流程 实施的基本流程包括过程认知、过程检测、过程分析和过程控制以及持续反馈 。过程认知要求识别所有关键的可变性来源，同时明确药材原料与最终产品质量属性的关系。过程检测通过仪器检测中间物料和最终物料的关键质量属性，一般采用多变量方式检测过程特征参数。过程分析通过模型处理检测值并验证准确性。过程控制通过监测和调节工艺控制物料质量参数，使产品达到质量要求。最后的持续反馈是对整个生产过程进行工艺完善。过程检测是实现 的基础，其主要方式包括离线检测（）、近线检测（）、连线检测 中 国 药 品 标 准 ，（）（）和在线检测（）（具体见图 ）。离线检测是将采集到的样品带回实验室进行处理和分析，需要时间和人力成本，并且可能存在取样误差，但能够模拟实际工厂生产过程，建立相关模型，为实际生产提供帮助和参考。近线检测是指人工采样后在现场进行分析，该检测方法不对生产过程产生影响，并无取样滞后，但是分析结果易受环境和样品的运动情况的影响。连线检测是依靠自动采样系统，直接从生产流程抽取样品，可实现快速数据采集。在线检测则将浸入式监测探头插入生产流程中进行实时连续的分析。这对探头的设计和制造要求很高，以适应高温、高压等测量环境。综上所述，离线检测和近线检测适用于需要建立模型和验证程序的场景。连线检测适用于需要快速连续监测的场景。在线检测则适用于无法通过旁路取样和对滞后要求严格的场景。图 接口模式 的常用工具 基本介绍在应用该技术的过程中，若使用传统的分析方法（如高效液相色谱）并不能达到它的目标要求。研究者通过加入实时分析方法弥补传统方法在在线控制方面的不足。他们主要通过传感器技术、光学探头以及自动取样装置来获取数据，同时利用成分监控装置全面了解生产过程。因此，的常用工具主要包括仿生传感器技术、色谱类和光谱类。仿生传感器技术通过机器来模拟人的视觉嗅觉等进行测量，属于机器代替人的技术 ，。色谱技术是评价中药整体质量、揭示中药作用机理、全面提高中药内在质量的有效策略。它作为中药质量分析的传统工具，应用范围很广 ，。常见的色谱法有气相色谱法、液相色谱法。而在近年来，光谱技术以近红外光谱，拉曼光谱以及紫外光谱为代表很受中药研究者的欢迎 。此外，质谱法 、热化学分析法 以及形态学分析法（包括聚焦光束反射测量法 ）也可被用于 模式下的药品生产过程。仿生传感器技术研究者通过现代信息技术和传感器技术利用机器模仿人的味觉、嗅觉、视觉等感官，开发出现代仿生检测技术。电子鼻是一种气体传感器，它将不同的气体信号信息转化为电信号，再结合化学计量学的方法进行分析。电子舌是一种液体传感器，模仿舌头的功能来识别不同的味道。这些技术已被应用于中药材质量控制、产地鉴别、炮制评价等方面 ，。机器视觉则在传感器技术的基础上，将模式识别和图像处理等方法结合来实时监测和控制生产过程 。它在中药过程控制领域 中，提供了快速且具有经济效益的新方法。该系统可作为辅助工具，对生产的药片进行全方位的检查（包括包衣制粒过程 ），大大提高过程效率。色谱法由于中药化学成分的多样性，色谱技术已是评价中药整体质量的一种综合策略，并成为 中国药典 的主要分析方法 。薄层色谱技术 、高效液相色谱技术 、气相色谱 质谱联用技术 和高效液相色谱 质谱联用技术 等都在中药质量控制方面具有重要作用。如薄层色谱技术，是以合适的流动相在固定相中对混合样品进行分离。该技术具有操作简单、成本低和快速分离的优点。但它稳定性差、依赖于人工操作的缺点，也在一定程度上限制了薄层色谱技术的应用。随着技术的发展，高效薄层色谱技术 一步弥补了这方面的缺陷。它可以在同一个板检测大量的样品，通过设置合理的样品应用程序可以使相关仪器执行分离自动化或者半自动化操作，提高过程效率。随着科学家对中药研究的深入，新色谱技术也用于评价中药质量的相关属性，如指纹图谱 和超高效液相色谱（，）。指纹图谱技术从系统化、整体化的角度出发，将宏观定性和定量分析相结合，建立了一种全面且可量化的检测方法。而 则在传统高效液相色谱的分析效率方面得到优化，实现多组分的高效分离。同时，可与在线分析器和在线检测器进行联用。如 研究团队 对吴茱萸中吲哚类生物碱基于 的在线超临界流体萃取（中 国 药 品 标 准 ，（），）超临界流体色谱（，）进行分析，自动化完成萃取到分离的过程，该方法可快速分析天然产物。这些新的色谱技术受到研究者们的青睐，并且在中药领域上的应用也越来越广。光谱法光谱法是在物质与辐射能作用时，对物质内部能级间的跃迁而产生的发射、吸收和散射的波长和强度进行测量和分析。相较于色谱，光谱分析具有快速、无污染的特点，逐渐成为现代中药分析领域的重要技术。常见的光谱技术有红外光谱、拉曼光谱以及紫外光谱。红外光谱被定义为红外区域的电磁辐射与样品之间的相互作用产生的光谱。红外电磁辐射分为三个区域，即波数范围为 的近红外，的中红外以及 的远红外。近红外光谱是介于可见光和中红外光之间的电磁光谱，该光谱反映的是分子化学键振动的倍频和合频的信息，主要测量含氢官能团的信息，如 、和 等。它与计算机技术和光导纤维技术结合后，可通过近红外透射、散射和漫反射三种方法分别检测透明液体、固体粉末和含有悬浮颗粒的不明液体样品。该技术不需要预处理，可同时对多路物料进行测量，不需要样品流路切换和清洗。近红外光谱适用于天然复杂样品的高效无损分析，要求分析对象的成分具有相对强的稳定性、一致性和重复性，它在制药工业中得到广泛的应用 。由于近红外光谱是一种间接技术，需要先用参比法确定样品的组成和性质，然后应用最优化学计量学方法建立校正模型，最后对未知样品实现定性和定量分析，具体流程如图 所示。图 近红外光谱建立模型的总步骤 拉曼光谱是对近红外光谱的补充，已经成为了制药行业的有效质量控制工具。当单色光照射非离子结构的物体时，总会引起两种类型的光散射：弹性散射和非弹性散射。非弹性散射总会伴随着光子频率的移动而改变发射的波长，产生的光谱图就是拉曼光谱。与近红外光谱不同，它的信号较弱，且波长在 之间，主要测定非极性分子。拉曼光谱在中药鉴别方面应用较多 ，也可用于原药材的产地识别以及中药的定量分析 ，。该方法为无损化检测，对于任意相态的样品都可测量并且灵敏度高。但早期在中药质量控制方面应用不多，推测是荧光干扰严重，难以辨别信息。但随着新技术的发展，如傅里叶变换拉曼光谱 、表面增强拉曼光谱 ，降低了荧光物质的干扰并且提高了成谱效率。这些新技术为拉曼光谱在药物分析中的应用开辟了一个新纪元。紫外 可见光谱属于分子光谱，可用于推测物质的结构，其成谱原因主要是含有共轭结构的分子在 中 国 药 品 标 准 ，（）紫外光或者可见光下发生电子跃迁。等 针对中药提取过程在线监控和终点判定的问题，对千年健提取过程在线采样，建立了紫外光谱的动态变化趋势模型，最终通过终点判定缩短了提取时间。实验结果证明该方法具有实用效益。其他方法质谱技术作为一种同时具备高特异性和高灵敏度的方法，在医药、化工以及环境等领域具有广泛的应用。传统的质谱分析方法需要对样品进行前处理，并且单一封闭的离子源无法适用于各种类型化合物的离子化过程。依托于敞开式离子化技术的在线质谱分析技术，能够有效降低样品体系中复杂基质的干扰，快速、无损地对目标化合物进行追踪和检测，已广泛应用于气体中痕量物质、水质污染物检测等方面 。中药饮片在炮制及煎煮过程中，具有复杂的基质影响。而在线质谱所固有的特性，使其应用在中药生产的质控环节具有了巨大的潜力。虽然在实际工业生产中未见实例，但是相关研究已经广泛开展，并日益成为研究热点。等 ，依次开发了在线电喷雾萃取电离质谱（，）技术和在线电喷雾过滤电离质谱（，），对附子炮制过程中的 种关键生物碱进行了实时含量测定，探明了附子炮制过程的内在的减毒增效机制。陈焕文等 开发了一种中药蒸制过程中营养成分变化过程的在线质谱检测装置，能够做到实时检测人参蒸制过程中胆碱、精氨酸和蔗糖的含量变化过程，对人参蒸制过程的质量控制提出新型的解决手段。常用工具的优劣势根据以上提及的 常用工具的不同特征，将其应用于不同的生产场景，具体如表 所示。表 常见工具的优劣势 常用工具优势劣势应用仿生传感器技术模拟人的五官感受，检测速度高检测范围窄中药的辨识 ，色谱类数据可靠性和准确性高前处理繁琐以及程序耗时，仪器昂贵，实验条件苛刻中药的含量测定 近红外光谱信息丰富，检测速度快，无须样品处理，无环境污染数据繁杂难处理，痕量物质难测量，不适用水溶液的测定中药材的鉴定、提取、浓缩、纯化以及制粒包衣 拉曼光谱快速、非破坏性以及非侵入性，样品制备简单检测限低，不适合易产生荧光物质的中药对象中药识别以及定量分析 紫外 可见光谱操作简单，检测成本低检测对象受限中药鉴别和含量测定 ，常见辅助手段 化学计量学化学计量学属于分析化学，是在应用数学和统计学模式下处理化学数据的方法。该方法有利于优化实验设计以及收集分析化学信息，帮助分析化学家处理数据。在中药质量控制过程中，研究者也常常运用光谱法结合化学计量学建立模型，对光谱数据进行定量分析和定性分析。在定量分析方面，化学计量学的应用如下：在光谱的预处理步骤，可使用平滑处理（包括 法）、导数（一阶和二阶导数）、标准正态变量（，）以及多元散射校正（，）等方法来减小样本之间的差异，提高数据的准确性和稳健性。同时也可以将上述方法组合使用，达到最优的预期效果。在光谱特征变量的筛选中，人们常常使用波长间隔筛选和波长点筛选算法来剔除无效信息和干扰信息，波长间隔筛选算法有间隔偏最小二乘法（，），前 向 偏 最 小 二 乘 法（，）等，而波长点筛选算法包含蒙特卡洛非 信 息 变 量 消 除 法（，）和竞争性自适应加权抽样算法（，）等。在模型校正的过程中，可运用线性和非线性的方法建立模型。偏最小二乘回归（，）是最经典的线性校正方法。而非线性的方法包含极限学习机（，），随机青蛙（，）等等。在定性分析方面，实验研究只需要知道样品的类别，并不需要知道样品的某些成分，这常会涉及到化学计量学的模式识别方法（基本结构见图 ）。根据学习过程 训练过程的不同，该方法可以分为监督式识别方法和非监督式识别方法。监督式识别方法中 国 药 品 标 准 ，（）就是使用一组已知类别的样本作为训练集，然后让计算机从已知样本中进行学习。常见的分类方法有线 性 判 别 分 析（，）、偏 最 小 二 乘 法 判 别 分 析（，）以及软独立模型类簇法（，）。人们对样本的内在分类不清楚的情况下，常应用非监督式识别方法，其常见方法有人工神经网络（，）和聚类分析（，）等。图 模式识别方法基本结构 常见质量管理策略 统计过程控制统计过程控制（，）是基于应用统计技术对过程中的各个阶段进行评估和监控，保证过程的稳定性和最终产品的准确性的控制方法。它强调的是全过程监控和全过程参与，利用科学方法来进行全过程的预防。在该方法下，首先利用 工具对过程进行分析，绘制控制图；然后再利用控制图监控过程。常见的单变量控制图有 控制图和指数加权移动平均值（，）控制图。但由于实际生产过程中，化学信息不单包含一个信息，因此常常运用多变量统计控制（，）的方法来分析数据，即允许几个应变量同时分析几个自变量 。最常见的 的统计图包括主成分得分图，控制图以及 区块模型距离（，）。实时放行测试实时放行测试（，）是在广义上对过程控制和关键过程参数进行数据分析 ，用来评估中间产品和最终产品的质量属性的一种质量管理策略。它与之前的参数放行概念不同，参数放行是基于工艺数据（如温度 压力、最终灭菌时间、理化指标），并非对一个特定属性进行样品监测；而 则要求中间过程物料属性和工艺参数的实时测量作为最终产品属性的预测指标 。在 质量策略中，确认和验证策略是其重要组成部分，应加强 和 模式下分析方法的确认和验证。停留时间分布停留时间分布（，）是指固体或流体材料停留在连续流动系统中一个或多个单元操作内的时间和概率分布 ，可通过跟踪示踪剂离开系统时的路径来测量。在制药领域中用于识别和理解系统的主体流动模式，并对流体混合过程进行精确的模型预测 。通过 图像中的峰形可判断物料在单元操作内停留的时间，间接描述系统的返混程度。随着连续制造的日益实施，在制药行业也引起了极大的兴趣 。它广泛用于不同单元操作中粉体流动和混合过程 。人们通过研究 曲线，可以充分了解工艺波动对物料的影响，从而可以及时移除质量不合格的物料，不对下一单元产生影响。在中药生产中的应用 在中药生产全过程中有着广泛的应用，不仅能用于中药材的快速分析、鉴定、提取、分离和纯化过程；还可以对混合和干燥过程进行在线监测。同时，企业也可以利用该技术对最终产品进行质量检测和分析。中药材的快速分析和鉴定过程中药材原料的好坏直接影响到最后产品的质量和疗效。快速高效的识别和分析可极大地提高企业的工作效率。如何快速并且准确地判断药材的质量是中药制造过程需解决的首要问题。传统的鉴定方法存在样品处理时间长，操作繁琐等局限性。近年来，光谱技术与计算机技术联用，逐渐成为快速无损鉴别中药材的新手段。在中药原材料的质量评价中，常见的研究内容是判别中药的真假、产地、炮制工艺。研究者们运用联用方法可以对中药样本进行 中 国 药 品 标 准 ，（）定性分析，包括牛黄的真伪判别 、贝母的炮制工艺 和太子参的产地鉴别 等等。另外，研究团队 于 年利用机器视觉成功检测了胖大海种子的内部缺陷。所构建的模型准确率高达到 ，显示出良好的工业应用潜力。这些成功的研究案例表明 有助于中药原材料质量的快速无损分析。中药的提取、浓缩和纯化过程提取、浓缩都是中药制造过程的关键工艺。人们一般通过提取时间和提取次数来判断提取终点，但不能保证是否提取完全。浓缩终点的判断主要通过测量物质密度得以实现，却难以得知操作体系内的物质变化。传统方法采用 手段分析。该手段存在检测时间长、耗费成本高、效率低等问题。而若将 应用于提取和浓缩过程，通过在线监测相关指标可以实现过程终点的实时判断和预测，有利于提高实际工业生产效率和经济效益。等 将近红外和中红外光谱技术分别进行分离和联用来研究栀子液 液提取过程中化学成分变化的可行性。实验团队利用多块偏最小二乘法将合并后的光谱与参考值进行相关，得到相应的定量模型。研究结果显示，多块偏最小二乘法建立的模型预测能力更好，它利用了两光谱的互补性，获得了最大的有效信息。但是由于温度、时间和气泡等因素的影响，建立的模型易失效，这对 的实施提出挑战。年，该团队在检测装置上进行创新 ，设计出一种自动近红外检测装置（，），有效地减少了气泡和流量波动对近红外光谱的影响，实现自动连续化的采集。并且将近红外光谱与实时释放测试和统计过程控制相结合，在线测定浓缩过程。最终结果显示预测的质量属性变化与参考数据相吻合，这项工作有助于优化中药生产工艺和发展质量控制理念。等 ，将这类技术应用于感冒灵颗粒的工业提取浓缩工序，实时监控药物关键指标，保证药品质量的稳定性，也证明该类技术的生产可行性。在中药生产过程中，层析是一个常见的纯化操作。人们利用物质在固定相和流动相之间不同的分配比例，达到分离的目的。尽管层析过程的原理简单，但一些操作参数（包括流速、柱体积、样品浓度等）会影响实验过程并且导致不同色谱批次的终点不一致。同时，缺乏可视化的监控方法也限制了层析的过程控制。等人 ，为解决这些问题，以黄柏柱层析为例，首先通过近红外光谱技术建立校正模型，用于确定过程的终点，随后结合 作为无校准方法，对黄柏的柱层析过程进行实时监测。最终结果显示运行状态可以得到准确检测。这个研究可用于中药柱层析运行状态实际检测和故障分析。等 在银杏叶层析过程进行了实际尝试。将层析过程与在线检测技术相结合，构建银参通络胶囊银杏叶纯化过程的近红外线质量检测系统，极大提高了企业的生产效率。中药的干燥和混合过程在中药制造的干燥过程中，研究者需要考虑中药材自身的物理属性。如丹参具有热敏性，板蓝根具有吸湿性以及黄芪具有高黏性等等。传统干燥环节应针对中药浸膏的干燥特性精细化分析，其最重要的指标是水分的含量。而利用光谱探头可快速获得水分数据，并反馈到控制系统，方便后续的工艺调整 。除采集样品方法的改进，干燥设备的优化也有利于样品的监测。等 设计出一种基于机器视觉的带式干燥在线分析系统，通过拍摄料液在干燥过程的起泡过程，进行机器学习，以揭示干燥过程的动态信息。混合过程是制备丸剂、胶囊、合剂以及片剂等固体剂型的必要步骤，在该过程中，药物的均匀度是混合终点的重要判断条件。传统混合过程通常在固定的工艺参数下进行，无法监测过程中的变化。等 利用近红外光谱技术研究大黄苏打片混合工艺的终点，并且添加了密度效应建立混合过程模型，为工厂实际生产过程提供较好的预测手段。在混合过程中，物料的含水量和成分易影响最终颗粒的大小和粉末的密度，研究者利用近红外光谱仪对这些物理参数的敏感性来监测制粒过程的湿度和粒径 ，判断工艺终点，保证产品质量。成品快速检测目前，已有研究表明近红外光谱技术可帮助分析药物均匀度、药物稳定性、粉末粒度以及溶解速度等 ，为最终的产品提供质量保证。近红外技术常作为中药注射液、片剂、胶囊剂的检测手段 ，。随着光信号采集技术和多变量数据处理技术的发展，机器视觉在丸剂、滴丸剂以及颗粒剂的质量分析过程的应用增多 ，。在成品的快速检测中，药物掺假和缺陷检测为常规研究内容。目前，中药市场掺假行为层出不穷，应严格控制最终产品的质量标准。传统上，成品掺假的检测具有一定的破坏性，检测后的样品难以保存，导致成本提高和资源浪费。并且成品掺假也会最终影响患者临床应用的疗效和中 国 药 品 标 准 ，（）安全性。等 对腰痹通这类硬胶囊进行无损地定性定量检测，通过比较囊壳、内容物以及完整胶囊的近红外光谱异同点，正确筛选出掺假胶囊。该方法为中药胶囊的快速分析提供技术支持。而缺陷检查主要依靠人工操作，主观性强，并且耗费时间长。因此，有必要开发一种科学、准确、快速无损的新手段。等 开发了一种用于检测血塞通滴丸质量的机器视觉系统，通过图像的收集和处理，建立缺陷模型，最后对不合格产品进行分类，正确率可达 以上，可为滴丸的缺陷检测提供参考指南。从上述可知，用于成品快速检测的实施效果颇佳，具有很大的研究和应用前景。总结讨论和未来展望在中药现代化的推动下，过程分析和过程控制工具在中药生产中得到了迅速的发展。的目标是保证最终产品质量的均一稳定以及为产品的重要参数提供科学指南。该技术可帮助建立安全和可持续的制造模式，加快工作效率，并提高质量。因此，我们可以利用 来突破中药制药过程质量控制的瓶颈问题，缩短药品的全生命周期。但在研究者和企业开发与应用 的过程中，也面临一些挑战和困难。比如，色谱方法方面：由于中药是一个复杂的多组分系统，仅用几种分析技术来控制整体的质量是不合适的，应加快经典色谱技术的应用并创新现代色谱技术，来揭示中药的临床机理和治疗机制。人们可结合分子生物学、代谢组学等新型分析技术对中药成分进行质量控制，也应大力尝试将传统色谱分析技术和在线技术进行联用，减少操作时间和人工成本。光谱方法方面：近红外光谱在中药质量控制的应用较多，选择合适的化学计量模型是近红外光谱建模的重点。人们需要开发与质量属性相关的化学计量方法，来提高模型预测的准确性；通过应用多变量统计控制和实时放行测试进一步对中药生产过程进行监控，保证最后产品的质量。最后，对于任何的新技术，需要考虑将其应用到现有的工厂设备和数据管理系统中，为实际生产提供帮助。质谱方法方面：其难点之处在于如何设计通用的离子源以及在线取样装置。中药之间的含量成分差异大，需要设计出分模块的离子源对不同样品进行分类离子化，这在仪器方面上提出要求。虽然目前工厂中未见实例，但将具有高特异性和高灵敏度的质谱应用于 模式，这是一个很好的尝试，同时也可以推进 的完善。面对研究者和企业这些挑战和困难，相关法规部门可通过制定相关标准和指南，为研究人员提供帮助。如开展 中国药典 过程分析技术相关标准和指导原则的制修订，包括近红外光谱法、拉曼光谱法、基于数据分析的化学计量学指导原则、多变量统计过程控制指导原则、过程分析技术指导原则。这些指南都将有助于指导企业开发和实施过程分析技术，支持和鼓励先进制造技术在制药行业的应用。综上所述，在中药生产中应用广泛，并能根据 理念保证最终产品的质量。该方法为先进制药方法提供过程控制和实时放行工具，提升产品质量和减少成本。它在实际中药生产中有重要的作用，打破传统中药制药的壁垒，开创了制药智能化的先河。在这项技术中，我们需要制定合理的指导原则，开发先进的方法学和技术手段，并辅以相关仪器和工具，提高中药制药质量控制过程。虽然现今全智能化制药的应用较少，但我们相信未来可利用 走向智慧制药的时代。参考文献 ，：，：关志宇，刘星宇，姜晟，等 中药连续化生产的必要性与可行性探讨 中草药，（）：，（）：，：，：（）：，：，：，：，：，：中 国 药 品 标 准 ，（）：，：，：，：，：，：（）：，：，（）：徐昕怡，许华玉，陈蕾，等 贯彻落实新发展理念编制好新时代新阶段 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