甘精胰岛素联合SGLT2抑制剂及二甲双胍对胰岛beta细胞功能衰竭的2型糖尿病患者的疗效分析.pdf

中国科技期刊数据库 医药 1 甘精胰岛素联合 SGLT2 抑制剂及二甲双胍对胰岛 beta 细胞功能衰竭的 2 型糖尿病患者的疗效分析 叶继锋 董 清 付晓荣 杨 超 葛云芝 聊城市第二人民医院山东第一医科大学附属聊城二院，山东 聊城 252601 摘要摘要：目的 探讨甘精胰岛素联合钠-葡萄糖共转运体 2 抑制剂（SGLT2i）及二甲双胍对胰岛 beta 细胞功能衰竭的 2 型糖尿病患者的疗效。方法 回顾性分析 2020 年 1 月2023 年 3 月本院收治的血糖控制不佳 2 型糖尿病患者30 例作为研究对象，此 30 例患者均存在空腹 C 肽小于 1.1ng/ml，入组前均采用传统三联降糖方案（二甲双胍+胰岛素增敏剂+磺脲类降糖药，或者二甲双胍+胰岛素增敏剂+预混胰岛素），并且血糖控制不佳或者频发低血糖。所有患者收治后均调整降糖方案为：甘精胰岛素+SGLT2i+二甲双胍。所有数据进行前后比较，主要关注空腹血糖（FBG）和糖化血红蛋白（HbA1c）的达标率，以及它们的变化趋势。此外，还要考虑体重、血脂和低血糖情况的变化。结果 在调整方案后，我们观察到患者的空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbAlc）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、体重、体重指数（BMI）以及低血糖发作频率均明显降低，差异有统计学意义（P 0.01）。FBG 达标率、HBA1c 达标率明显增加，差异有统计学意义（P 0.01）。结论“甘精胰岛素+SGLT2i+二甲双胍”新三联方案对胰岛 beta 细胞功能衰竭的 2 型糖尿病患者在有良好的疗效，可有效降低 FBG、HbAlc、BMI，明显提高 FBG 及 HBA1c 的达标率，无频发低血糖，具有疗效好、安全性高的优点，值得在临床推广运用。关键词关键词：甘精胰岛素；钠-葡萄糖共转运体 2 抑制剂；2 型糖尿病；胰岛 beta 细胞功能衰竭；C 肽 中图分类号：中图分类号：R587 0 引言 胰岛 beta 细胞功能异常是 2 型糖尿病的重要发病机制。C 肽没有胰岛素的免疫原性，代谢清除率缓慢，在外周血中 C 肽的含量比胰岛素高，更稳定，而且在胰岛 beta 细胞中与胰岛素是同一时间分泌的，所以可以用 C 肽替代胰岛素，用于评估胰岛细胞的功能1。依据 2 型糖尿病发病的原理和发病阶段的分期认识，认为 C 肽分泌减低是 beta 细胞功能相对“衰竭”阶段，需要胰岛素治疗2。二甲双胍+胰岛素增敏剂+磺脲类降糖药，或者二甲双胍+胰岛素增敏剂+预混胰岛素是临床上常用的 2 种传统的联合降糖方案。预混胰岛素会导致患者体重增加，尽管联合了二甲双胍，仍有相当多的患者并未扭转体重增加，而且预混胰岛素需餐前注射，给患者带来诸多不便。磺脲类降糖药通过刺激残余的胰岛beta细胞增加胰岛素的分泌来达到降糖的效果，也存在频发低血糖及增重的缺点，而且当胰岛 beta 细胞功能减退至“衰竭”的时候，往往出现磺脲类药物的继发性失效。为此，临床上需要探索一套更简洁、有效的降糖方案来应对胰岛beta 细胞功能“衰竭”的 2 型糖尿病患者的血糖控制问题。我们在多年的临床工作中发现，“甘精胰岛素+SGLT2i+二甲双胍”新三联方案可以完美的解决上述难题。基于此，本研究回顾性分析于我院接受传统三联方案治疗的胰岛 beta 细胞功能衰竭的 2 型糖尿病患者的临床资料，分析“甘精胰岛素+SGLT2-抑制剂+二甲双胍”新三联方案对其的治疗效果。现报道如下。1 材料与方法 1.1 一般资料 回顾性分析 2020 年 1 月到 2023 年 3 月在我院进行治疗的胰岛beta细胞功能衰竭的2型糖尿病患者30例的临床资料。纳入标准：临床资料完整；病程大于 2 年；胰岛 beta 细胞功能测定：空腹 C 肽小于 1.1ng/ml（参考值 1.1-4.4ng/ml）；正在使用“二甲双胍+胰岛素增敏剂+磺脲类降糖药”，或者“二甲双胍+胰中国科技期刊数据库 医药 2 岛素增敏剂+预混胰岛素”方案降糖，并且使用时间大于 3 个月，而且所有患者均存在血糖控制差和/或频发低血糖的情况。收治后所有患者均调整降糖方案为新三联方案：甘精胰岛素+SGLT2i+二甲双胍。其中，男性患者19例，女性 患者 11 例；年龄 4176 岁，平均 年龄（62.779.76）岁；病程 1530 年，平均病程（15.502.74）年；体质量指数 23.1833.20 kg/m2，平均体重指数（28.042.31）kg/m2；空腹 C 肽 0.281.08ng/ml，平均空腹 C 肽（0.750.23ng/ml）。排除标准：空腹 C 肽大于 1.1ng/ml。；合并严重心肺功能不全；伴有肝、肾功能受损。本次研究征得医院伦理委员会批准同意，所有患者数据进行前后比对。1.2 方法 所有入组患者收治后均调整降糖方案为新三联方案。其中 SGLT2i 使用固定剂量，早餐前 1 片；甘精胰岛素剂量根据血糖调整，睡前注射一次，滴定至 FBG达到 7mmol/L 以下后不再调整剂量；二甲双胍剂量同入组前。3 个月后收集所有患者的 FBG、HBA1c、血脂、体重及低血糖发生次数。所有患者的相关数据进行前后比对。1.3 观察指标 治疗 3 个月后，比较两组 FBG、HBA1C、血脂、不良反应。FBG7.0mmol/L 为达标，HBA1c7.0%为达标。不良反应：主要有治疗前后体重变化及低血糖发生状况。1.3.1 血糖、血脂指标 调整方案前、后采集患者的肘部静脉血 5ml，低温静置 30min 后进行离心分离血清处理，以己糖激酶法测定患者 FPG，检测设备来自青岛贝美生物技术有限公司，贝克曼 AU5800；血脂为酶法检测，检测设备来自青岛贝美生物技术有限公司，贝克曼 AU580；以高效液相色谱法测定 HbAlc 水平，检测设备来自东曹 G8，试剂由原厂提供；C 肽为电化学发光（夹心法）法检测，检测设备为罗氏 cobas e601，检测试剂由原厂提供。步骤各自的说明书进行。1.3.2 低血糖：（1）记录的低血糖：指不论有无低血糖症状，指端血糖浓度3.9 mmol/L 的事件。（2）可能的低血糖：指出现低血糖症状，但没有测指端血糖，推测由血糖浓度3.9 mmol/L 引起的事件。记录方法：发生次数/月。（3）体重：体重指数（BMI，body mass index）、Kg/m2。1.4 统计学方法 选择 SPSS18.0 数据统计，计量资料采用（s）表示，比较采用配对样本 t 检验，前后差值不符合正态分布的用Wilcoxon符号秩检验；计数资料用例表示，采用 2检验。P0.05，差异具有统计学意义，P0.01，差异具有显著统计学意义。2 结果 2.1 所有入组患者治疗前后 FBG 及 HBA1c 比较 所有入组患者更改为新三联方案后 FBG、HABA1C明显下降，差异有显著统计学意义（P0.01），其中FBG 下降 5.392.92mmol/L，HBA1c 下降 2.311.88%。另外，FBG 达标率由 6.67%增加至 73.33%、HBA1c 的达标率由 6.67%增加至 60%，差异有显著统计学意义（P0.01）。具体见表 1。血脂指数的前后差值不符合正态分布，使用 Wilcoxon 符号秩检验，在 TC、TG 和 LDL-c 之间存在着 明 显 的 统 计 学 上 的 差 异，分 别 下 降 0.74 1.06mmol/L、0.841.35mmol/L、0.691.05mmol/L，HDL-c 无明显变化。具体见表 2。2.2 三组患者不良反应状况比较 表 1 调整降糖方案前后 FBG、HBA1C 及达标率比较（s）/n(%)组别 例数 FPG（mmol/L）FPG 达标率 HbAlc（%）HbAlc（%）达标率 调整方案前 30 12.333.18 2（6.67）9.441.74 2（6.67）调整方案后 30 6.941.69#22（73.33）#7.140.85#18（60.00）#差值 5.392.92 2.311.88 t/2 10.13 27.78 6.72 19.2 P 0 0 0 0 注：与同组治疗前比较，*P0.05，#P0.01。中国科技期刊数据库 医药 3 表 2 调整降糖方案前后血脂指标比较（s）组别 例数 TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-c（mmol/L）HDL-c（mmol/L）调整方案前 30 5.051.52 2.131.51 2.891.31 1.330.45 调整方案后 30 4.311.13#1.300.44#2.190.88#1.340.34 差值 0.741.06 0.841.35 0.691.05 0.010.37 Z -4.33-3.96-3.75-2.37 P 0 0 0 0 注：与同组治疗前比较，*P0.05，#P0.01。表 3 三组患者不良反应状况比较（s）组别 例数 体重（Kg）BMI(Kg/m2)低血糖频率（次/月）调整方案前 30 74.727.79 28.042.31 8.72.76 调整方案后 30 71.737.24#26.942.30#0.830.95#差值 2.982.00 1.100.68 7.883.03 t/Z -4.72 8.87 14.24 P 0 0 0 注：与同组治疗前比较，*P0.05，#P0.01。调整方案后，体重、BMI、低血糖发生次数较调整方案前明显下降，差异有显著统计学意义（P0.01），其中体重的前后差值不符合正态分布，采用配对样本秩检验。具体见表 3。3 讨论 根据 2015 至 2017 年全国流行病学调查结果报告，我国成人糖尿病患病率已达 11.2%，糖尿病已经成为严重影响国人身心健康的主要公共卫生问题3。但目前糖尿病药物仅能使 53%的患者达到 HbA1c7.0%，在这 53%血糖控制不达标的人群中存在一些胰岛beta细胞功能衰竭的糖尿病患者4。传统降糖药物，无论是胰岛素促泌剂还是增敏剂，其降糖疗效均依赖于胰岛 beta 细胞功能5。因此，随着 beta 细胞功能逐渐恶化，选择不依赖于 beta 细胞功能的降糖药物将是一个明智选择。SGLT2i 减少葡萄糖重吸收，增加葡萄糖排泄，进而降低血糖，这种降糖机制与以往的降糖药完全不同，且不依赖于胰岛素的分泌及作用6。另外，SGLT2i 可通过促进肠降血糖素分泌、葡糖激酶合成等多种途径保护胰岛 beta 细胞功能7。二甲双胍能够使外周组织利用葡萄糖的效率提高，可增加人体胰岛素敏感度，进而较好的控制血糖，同时还能减少血管并发症风险8。甘精胰岛素为人胰岛素类似物，同其它胰岛素相比，其生物利用率较高，同时通过皮下注射可经末梢组织将葡萄糖吸收，进而减少肝葡萄糖，可使病人的病情有效缓减9。上述三种药物均不依赖于内源性胰岛素分泌，而且甘精胰岛素可以提供基础胰岛素的功能，可以弥补患者基础胰岛功能的不足（空腹 C 肽下降）。从作用机制上分析，新三联方案可以更好的解决 beta 细胞功能衰竭的 2 型糖尿病患者的血糖控制问题。本研究显示，新三联方案干预的病人 FBG 明显低于传统三联方案干预的病人，HBA1C 达标率明显高于接受传统三联方案干预的病人，提示新三联方案使用可有效控制血糖。低血糖、体重增加是降糖药的常见不良反应。轻度低血糖会干扰生活质量，严重低血糖会威胁生命，主要是会引发心脑血管相关不良事件。特别是胰岛beta 细胞功能衰竭的 2 型糖尿病病人，对外源性胰岛素完全依赖，进而增加其胰岛脆性，加大血糖波动，容易出现低血糖，进而极易引发心脑血管不良事件10。本次研究显示，经新三联方案干预的病人体重、低血糖发生状况明显低于接受传统三联方案干预的病人。总之，在 2 型糖尿病胰岛 beta 细胞功能衰竭的情况下，使用甘精胰岛素联合 SGLT2i 及二甲双胍，可以显著地降低空腹血糖，减少副作用，增加 HBA1C 达到达标率，是值得在临床中广泛使用的药物。参考文献 1Torn C,Landin-Olsson M,Lernmark A,et al.Prognostic factors for the cou rse of cell function in autoimmune diabetesJ.J Clin Endocrinol Metab,2000,85(12):4619-4623.2林荣军,黎杨杨,陈金玲,等.2 型糖尿病患者血清胰岛素及 C 肽释放水平变化的临床研究J.中国卫生标准管理,2022,13(09):46-48.3王富军,王文琦.中国 2 型糖尿病防治指南(2020年版)解读J.河北医科大学学报,2021,42(12):1365-1371.中国科技期刊数据库 医药 4 4谭明红,魏平.2 型糖尿病的胰岛 细胞衰竭新机制 胰 岛 细 胞 去 分 化 J.中 国 糖 尿 病 杂志,2017,25(01):88-90.5韦佳琛,李嫚,张渭涛,等.达格列净对糖尿病患者血 糖 和 细 胞 功 能 的 影 响 J.西 南 国 防 医药,2018,28(7):3.6田珍珍,张朝普,苗曼悌,等.SGLT2 抑制剂对 2 型糖尿病患者血糖 血尿酸水平及心脏功能的影响J.现代生物医学进展,2021,21(15):2978-2981.7周维晶,王建平.SGLT-2 抑制剂改善 2 型糖尿病脂代 谢 的 研 究 进 展 J.中 南 医 学 科 学 杂志,2023,51(01):154-156.8胡翠宁,刘洋,杨阳,等.2 型糖尿病采用二甲双胍联合质子泵抑制剂治疗的效果分析J.中国现代药物应用,2023,17(04):140-142.9张魁星.甘精胰岛素联合二甲双胍治疗 2 型糖尿病的 效 果 分 析 J.现 代 诊 断 与 治 疗,2022,33(18):2717-2719.10童贝儿,郭立新.针对 2 型糖尿病不同并发症患者胰岛细胞功能状态的胰岛素应用策略J.临床内科杂志,2021,38(08):514-518.