1、中国科技期刊数据库 医药 1 甘精胰岛素联合 SGLT2 抑制剂及二甲双胍对胰岛 beta 细胞功能衰竭的 2 型糖尿病患者的疗效分析 叶继锋 董 清 付晓荣 杨 超 葛云芝 聊城市第二人民医院山东第一医科大学附属聊城二院,山东 聊城 252601 摘要摘要:目的 探讨甘精胰岛素联合钠-葡萄糖共转运体 2 抑制剂(SGLT2i)及二甲双胍对胰岛 beta 细胞功能衰竭的 2 型糖尿病患者的疗效。方法 回顾性分析 2020 年 1 月2023 年 3 月本院收治的血糖控制不佳 2 型糖尿病患者30 例作为研究对象,此 30 例患者均存在空腹 C 肽小于 1.1ng/ml,入组前均采用传统三联降糖
2、方案(二甲双胍+胰岛素增敏剂+磺脲类降糖药,或者二甲双胍+胰岛素增敏剂+预混胰岛素),并且血糖控制不佳或者频发低血糖。所有患者收治后均调整降糖方案为:甘精胰岛素+SGLT2i+二甲双胍。所有数据进行前后比较,主要关注空腹血糖(FBG)和糖化血红蛋白(HbA1c)的达标率,以及它们的变化趋势。此外,还要考虑体重、血脂和低血糖情况的变化。结果 在调整方案后,我们观察到患者的空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、体重、体重指数(BMI)以及低血糖发作频率均明显降低,差异有统计学意义(P 0.01)。FBG 达标率、HBA
3、1c 达标率明显增加,差异有统计学意义(P 0.01)。结论“甘精胰岛素+SGLT2i+二甲双胍”新三联方案对胰岛 beta 细胞功能衰竭的 2 型糖尿病患者在有良好的疗效,可有效降低 FBG、HbAlc、BMI,明显提高 FBG 及 HBA1c 的达标率,无频发低血糖,具有疗效好、安全性高的优点,值得在临床推广运用。关键词关键词:甘精胰岛素;钠-葡萄糖共转运体 2 抑制剂;2 型糖尿病;胰岛 beta 细胞功能衰竭;C 肽 中图分类号:中图分类号:R587 0 引言 胰岛 beta 细胞功能异常是 2 型糖尿病的重要发病机制。C 肽没有胰岛素的免疫原性,代谢清除率缓慢,在外周血中 C 肽的含
4、量比胰岛素高,更稳定,而且在胰岛 beta 细胞中与胰岛素是同一时间分泌的,所以可以用 C 肽替代胰岛素,用于评估胰岛细胞的功能1。依据 2 型糖尿病发病的原理和发病阶段的分期认识,认为 C 肽分泌减低是 beta 细胞功能相对“衰竭”阶段,需要胰岛素治疗2。二甲双胍+胰岛素增敏剂+磺脲类降糖药,或者二甲双胍+胰岛素增敏剂+预混胰岛素是临床上常用的 2 种传统的联合降糖方案。预混胰岛素会导致患者体重增加,尽管联合了二甲双胍,仍有相当多的患者并未扭转体重增加,而且预混胰岛素需餐前注射,给患者带来诸多不便。磺脲类降糖药通过刺激残余的胰岛beta细胞增加胰岛素的分泌来达到降糖的效果,也存在频发低血糖
5、及增重的缺点,而且当胰岛 beta 细胞功能减退至“衰竭”的时候,往往出现磺脲类药物的继发性失效。为此,临床上需要探索一套更简洁、有效的降糖方案来应对胰岛beta 细胞功能“衰竭”的 2 型糖尿病患者的血糖控制问题。我们在多年的临床工作中发现,“甘精胰岛素+SGLT2i+二甲双胍”新三联方案可以完美的解决上述难题。基于此,本研究回顾性分析于我院接受传统三联方案治疗的胰岛 beta 细胞功能衰竭的 2 型糖尿病患者的临床资料,分析“甘精胰岛素+SGLT2-抑制剂+二甲双胍”新三联方案对其的治疗效果。现报道如下。1 材料与方法 1.1 一般资料 回顾性分析 2020 年 1 月到 2023 年 3
6、 月在我院进行治疗的胰岛beta细胞功能衰竭的2型糖尿病患者30例的临床资料。纳入标准:临床资料完整;病程大于 2 年;胰岛 beta 细胞功能测定:空腹 C 肽小于 1.1ng/ml(参考值 1.1-4.4ng/ml);正在使用“二甲双胍+胰岛素增敏剂+磺脲类降糖药”,或者“二甲双胍+胰中国科技期刊数据库 医药 2 岛素增敏剂+预混胰岛素”方案降糖,并且使用时间大于 3 个月,而且所有患者均存在血糖控制差和/或频发低血糖的情况。收治后所有患者均调整降糖方案为新三联方案:甘精胰岛素+SGLT2i+二甲双胍。其中,男性患者19例,女性 患者 11 例;年龄 4176 岁,平均 年龄(62.779
7、.76)岁;病程 1530 年,平均病程(15.502.74)年;体质量指数 23.1833.20 kg/m2,平均体重指数(28.042.31)kg/m2;空腹 C 肽 0.281.08ng/ml,平均空腹 C 肽(0.750.23ng/ml)。排除标准:空腹 C 肽大于 1.1ng/ml。;合并严重心肺功能不全;伴有肝、肾功能受损。本次研究征得医院伦理委员会批准同意,所有患者数据进行前后比对。1.2 方法 所有入组患者收治后均调整降糖方案为新三联方案。其中 SGLT2i 使用固定剂量,早餐前 1 片;甘精胰岛素剂量根据血糖调整,睡前注射一次,滴定至 FBG达到 7mmol/L 以下后不再调
8、整剂量;二甲双胍剂量同入组前。3 个月后收集所有患者的 FBG、HBA1c、血脂、体重及低血糖发生次数。所有患者的相关数据进行前后比对。1.3 观察指标 治疗 3 个月后,比较两组 FBG、HBA1C、血脂、不良反应。FBG7.0mmol/L 为达标,HBA1c7.0%为达标。不良反应:主要有治疗前后体重变化及低血糖发生状况。1.3.1 血糖、血脂指标 调整方案前、后采集患者的肘部静脉血 5ml,低温静置 30min 后进行离心分离血清处理,以己糖激酶法测定患者 FPG,检测设备来自青岛贝美生物技术有限公司,贝克曼 AU5800;血脂为酶法检测,检测设备来自青岛贝美生物技术有限公司,贝克曼 A
9、U580;以高效液相色谱法测定 HbAlc 水平,检测设备来自东曹 G8,试剂由原厂提供;C 肽为电化学发光(夹心法)法检测,检测设备为罗氏 cobas e601,检测试剂由原厂提供。步骤各自的说明书进行。1.3.2 低血糖:(1)记录的低血糖:指不论有无低血糖症状,指端血糖浓度3.9 mmol/L 的事件。(2)可能的低血糖:指出现低血糖症状,但没有测指端血糖,推测由血糖浓度3.9 mmol/L 引起的事件。记录方法:发生次数/月。(3)体重:体重指数(BMI,body mass index)、Kg/m2。1.4 统计学方法 选择 SPSS18.0 数据统计,计量资料采用(s)表示,比较采用
10、配对样本 t 检验,前后差值不符合正态分布的用Wilcoxon符号秩检验;计数资料用例表示,采用 2检验。P0.05,差异具有统计学意义,P0.01,差异具有显著统计学意义。2 结果 2.1 所有入组患者治疗前后 FBG 及 HBA1c 比较 所有入组患者更改为新三联方案后 FBG、HABA1C明显下降,差异有显著统计学意义(P0.01),其中FBG 下降 5.392.92mmol/L,HBA1c 下降 2.311.88%。另外,FBG 达标率由 6.67%增加至 73.33%、HBA1c 的达标率由 6.67%增加至 60%,差异有显著统计学意义(P0.01)。具体见表 1。血脂指数的前后差
11、值不符合正态分布,使用 Wilcoxon 符号秩检验,在 TC、TG 和 LDL-c 之间存在着 明 显 的 统 计 学 上 的 差 异,分 别 下 降 0.74 1.06mmol/L、0.841.35mmol/L、0.691.05mmol/L,HDL-c 无明显变化。具体见表 2。2.2 三组患者不良反应状况比较 表 1 调整降糖方案前后 FBG、HBA1C 及达标率比较(s)/n(%)组别 例数 FPG(mmol/L)FPG 达标率 HbAlc(%)HbAlc(%)达标率 调整方案前 30 12.333.18 2(6.67)9.441.74 2(6.67)调整方案后 30 6.941.69
12、#22(73.33)#7.140.85#18(60.00)#差值 5.392.92 2.311.88 t/2 10.13 27.78 6.72 19.2 P 0 0 0 0 注:与同组治疗前比较,*P0.05,#P0.01。中国科技期刊数据库 医药 3 表 2 调整降糖方案前后血脂指标比较(s)组别 例数 TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-c(mmol/L)HDL-c(mmol/L)调整方案前 30 5.051.52 2.131.51 2.891.31 1.330.45 调整方案后 30 4.311.13#1.300.44#2.190.88#1.340.34 差值 0.741.0
13、6 0.841.35 0.691.05 0.010.37 Z -4.33-3.96-3.75-2.37 P 0 0 0 0 注:与同组治疗前比较,*P0.05,#P0.01。表 3 三组患者不良反应状况比较(s)组别 例数 体重(Kg)BMI(Kg/m2)低血糖频率(次/月)调整方案前 30 74.727.79 28.042.31 8.72.76 调整方案后 30 71.737.24#26.942.30#0.830.95#差值 2.982.00 1.100.68 7.883.03 t/Z -4.72 8.87 14.24 P 0 0 0 注:与同组治疗前比较,*P0.05,#P0.01。调整方
14、案后,体重、BMI、低血糖发生次数较调整方案前明显下降,差异有显著统计学意义(P0.01),其中体重的前后差值不符合正态分布,采用配对样本秩检验。具体见表 3。3 讨论 根据 2015 至 2017 年全国流行病学调查结果报告,我国成人糖尿病患病率已达 11.2%,糖尿病已经成为严重影响国人身心健康的主要公共卫生问题3。但目前糖尿病药物仅能使 53%的患者达到 HbA1c7.0%,在这 53%血糖控制不达标的人群中存在一些胰岛beta细胞功能衰竭的糖尿病患者4。传统降糖药物,无论是胰岛素促泌剂还是增敏剂,其降糖疗效均依赖于胰岛 beta 细胞功能5。因此,随着 beta 细胞功能逐渐恶化,选择
15、不依赖于 beta 细胞功能的降糖药物将是一个明智选择。SGLT2i 减少葡萄糖重吸收,增加葡萄糖排泄,进而降低血糖,这种降糖机制与以往的降糖药完全不同,且不依赖于胰岛素的分泌及作用6。另外,SGLT2i 可通过促进肠降血糖素分泌、葡糖激酶合成等多种途径保护胰岛 beta 细胞功能7。二甲双胍能够使外周组织利用葡萄糖的效率提高,可增加人体胰岛素敏感度,进而较好的控制血糖,同时还能减少血管并发症风险8。甘精胰岛素为人胰岛素类似物,同其它胰岛素相比,其生物利用率较高,同时通过皮下注射可经末梢组织将葡萄糖吸收,进而减少肝葡萄糖,可使病人的病情有效缓减9。上述三种药物均不依赖于内源性胰岛素分泌,而且甘
16、精胰岛素可以提供基础胰岛素的功能,可以弥补患者基础胰岛功能的不足(空腹 C 肽下降)。从作用机制上分析,新三联方案可以更好的解决 beta 细胞功能衰竭的 2 型糖尿病患者的血糖控制问题。本研究显示,新三联方案干预的病人 FBG 明显低于传统三联方案干预的病人,HBA1C 达标率明显高于接受传统三联方案干预的病人,提示新三联方案使用可有效控制血糖。低血糖、体重增加是降糖药的常见不良反应。轻度低血糖会干扰生活质量,严重低血糖会威胁生命,主要是会引发心脑血管相关不良事件。特别是胰岛beta 细胞功能衰竭的 2 型糖尿病病人,对外源性胰岛素完全依赖,进而增加其胰岛脆性,加大血糖波动,容易出现低血糖,
17、进而极易引发心脑血管不良事件10。本次研究显示,经新三联方案干预的病人体重、低血糖发生状况明显低于接受传统三联方案干预的病人。总之,在 2 型糖尿病胰岛 beta 细胞功能衰竭的情况下,使用甘精胰岛素联合 SGLT2i 及二甲双胍,可以显著地降低空腹血糖,减少副作用,增加 HBA1C 达到达标率,是值得在临床中广泛使用的药物。参考文献 1Torn C,Landin-Olsson M,Lernmark A,et al.Prognostic factors for the cou rse of cell function in autoimmune diabetesJ.J Clin Endocri
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