肝脏未分化胚胎性肉瘤1例.pdf

2023,43(7)http:/J Clin Pathol Res 临床与病理杂志肝脏未分化胚胎性肉瘤1例邓茹霞，孙柯（浙江大学医学院附属第一医院病理科，杭州 310003）摘要 分析1例肝脏未分化胚胎性肉瘤(undifferentiated embryonal sarcoma，UES)的临床病理特征。患者女，17岁，半月前左下腹发生剧烈疼痛，浙江省人民医院考虑为血管平滑肌脂肪瘤并予以胃动脉栓塞治疗，患者无明显不适，为求进一步治疗于浙江大学医学院附属第一医院就诊，影像学提示肝脏第二肝门部延伸至肝胃间隙巨大占位，考虑上皮样血管平滑肌脂肪瘤而行肿瘤切除术。大体上，肿瘤呈囊实性结节，与周围肝组织分界清，切面多彩状，质软。镜下，肿瘤组织形态多样，部分区域以黏液性结缔组织小叶或结节状生长为特征，由稀疏的分化良好的间叶细胞、胆管以及肝细胞混杂组成，部分区域由未分化间叶细胞及疏松黏液样基质构成，这些区域肿瘤组织在形态上存在逐渐过渡。免疫组织化学染色结果显示：细胞角蛋白(cytokeratin，CK)7 胆管阳性、INI1、BRG、结蛋白(desmin)阳性，CK、黏液蛋白-1(mucin-1，MUC-1)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3，GPC3)、大鼠成肌分化蛋白1(myoblast determination protein 1，myoD1)、肌细胞生成蛋白(myogenin)、平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin，SMA)、钙调理蛋白(calponin)、神经特异性蛋白S-100、SOX-10、CD34、成红细胞转化特异性相关基因(erythroblast-specific gene，ERG)、MDM2、p16、甲胎蛋白(-fetoprotein，AFP)均阴性，Ki-67 增殖指数约60%。UES是一种罕见的肝脏原发性恶性肿瘤，主要发生于儿童，无特征性临床表现，组织学变化大，术前及术中诊断均十分困难，明确诊断依赖病理。关键词 肝脏肿瘤；胚胎性肉瘤；间叶性错构瘤Undifferentiated embryonal sarcoma of the liver:A case reportDENG Ruxia,SUN Ke(Department of Pathology,First Affiliated Hospital,Zhejiang University School of Medicine,Hangzhou 310003,China)ABSTRACT The clinicopathological features of a case of undifferentiated embryonal sarcoma(UES)of the liver were retrospectively analyzed.The patient,a 17-year-old female,developed severe pain in the left lower abdomen half a month ago,who was diagnosed with angiomyolipoma by Zhejiang Provincial People s Hospital and treated with gastric artery embolization.The DOI：10.11817/j.issn.2095-6959.2023.222398收稿日期(Date of reception)：2022-11-12第一作者(First author)：邓茹霞，Email:,ORCID:0009-0003-0960-5014通信作者(Corresponding author)：孙柯，Email:,ORCID:0000-0002-3789-31431459临床与病理杂志,2023,43(7)http:/patient had no obvious discomfort now,and was admitted to First Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine for further treatment.Imaging showed a large mass in the second hepatic hilum extending into the hepatogastric space,and tumor resection was performed for considering epithelioid angiomyolipoma.In general,the tumor was a well-demarcated and cystic-solid nodule with colorful and soft sections.Microscopically,the tumor tissue was diverse in morphology.Some areas were characterized by lobular or nodular growth of mucinous connective tissue,composed of sparse well-differentiated mesenchymal cells,bile ducts,and hepatocytes,and some areas were composed of undifferentiated mesenchymal cells and loose mucoid stroma.There was a gradual transition in the morphology of tumor tissue in these areas.Immunohistochemistry staining shows:cytokeratin(CK)7 was positive for bile duct,INI1,BRG,and desmin were positive,and CK,mucin-1(MUC-1),glypican-3(GPC3),myoblast determination protein 1(myoD1),myogenin,smooth muscle actin(SMA),calponin,neurospecific protein S-100,SOX-10,CD34,erythroblast-specific gene(ERG),MDM2,p16,and-fetoprotein(AFP)were negative.The Ki-67 proliferation index was about 60%.UES is a rare primary malignant tumor of the liver,which mainly occurs in children.It has no characteristic clinical manifestations and large histological changes.Preoperative and intraoperative diagnosis is very difficult,and definitive diagnosis depends on pathology.KEY WORDS liver tumor;embryonal sarcoma;mesenchymal hamartoma肝脏未分化胚胎性肉瘤(undifferentiated embryonal sarcoma，UES)是一种少见的由未分化间叶细胞组成的原发性肝脏恶性肿瘤，由Stocker和Ishak于1978年首次描述1。该肿瘤的临床表现、实验室及影像学检查缺乏特异性，术前误诊率高，总体预后差2。UES被普遍认为起源于间叶细胞，少数报道3认为其发生于肝脏间叶性错构瘤(mesenchymal hamartoma，MH)恶变。本文现报道1例UES，并结合相关文献，探讨其临床病理学特点，治疗及其预后。1 病例资料 1.1 临床资料患者女，17岁，既往体质良好，无高血压、糖尿病、心脏病及病毒性肝炎等基础疾病史。半月前因左下腹剧烈疼痛于浙江省人民医院就诊，肿瘤标志物糖类 抗 原(carbohydrate antigen，CA)125 41.3 U/mL，CA199 109.1 U/mL。于2021年6月29日，CT及MRI提示肝脏近第二肝门及肝胃间隙巨大占位，首先考虑血管平滑肌脂肪瘤。患者于2021年7月2日行胃动脉栓塞术，法玛新针10 mg+诺新针30 mg腔内注射。现患者无明显不适主诉，为求进一步治疗，遂于浙江大学医学院附属第一医院(以下简称“我院”)就诊。于2021年7月16日我院肝胆MRI平扫示：肝脏第二肝门部延伸至肝胃间隙巨大占位。肝胆脾胰彩色多普勒超声检查示：肝内近第二肝门区及肝胃间隙内探及1枚不均质回声团，范围约为12.4 cm8.9 cm10.8 cm，边界尚清，形状欠规则，呈融合状，内可探及较丰富血流信号。肝胆胰肿瘤及CT血管造影(CT angiography，CTA)示：肝脏第二肝门部延伸至肝胃间隙巨大肿瘤，病灶主要由左肝动脉分支供血，肝左静脉局部受累显示不清；病灶部分碘油沉积，活性存在(图1)。肿瘤标志物甲胎蛋白(-fetoprotein，AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)正常，CA125、CA199升高，分别为43.2 U/mL、153.2 U/mL。体检示腹部触及明显肿块。临床考虑上皮样血管平滑肌脂肪瘤可能。遂行肝脏肿瘤切除术。1.2 病理检查大体示：灰红色肿物 1 个，大小约为 14.5 cm8.3 cm3.5 cm，表面大部分光滑，切面灰红灰黄灰白呈多彩状，囊实性，质软，囊腔内可见淡黄色至血性液体，局部见胶冻样物(图2)。镜检示：肿瘤区域以黏液性结缔组织小叶或结节状生长为特征(图3)，由cytokeratin,CK1460肝脏未分化胚胎性肉瘤1例 邓茹霞，等稀疏的梭形、卵圆形或星芒状间叶细胞，类似导管板畸形的分支胆管以及肝细胞混杂组成(图4)，胆管上皮分化良好，肝细胞排列呈索状、岛状或单个散在分布，细胞无异型，无正常肝小叶结构(图5)，呈现MH的形态。肿瘤区域由形态多样的未分化间叶细胞及疏松黏液样基质构成，瘤细胞排列成片状或束状(图6)，细胞异型明显，核分裂象易见，可见散在少量瘤巨细胞，在瘤细胞的细胞质内或细胞外基质中可见大小不等的嗜伊红色小体(图7)，出血坏死可见，呈现未分化胚胎性肉瘤形态。肿瘤组织具有MH和未分化胚胎性肉瘤在形态上逐渐过渡的区域(图8)，即具有MH的结构特征，但间叶细胞异型程度及密度增加(图9)。肿瘤细胞有时围绕胆管生长，形成“袖套样”结构(图10)，肿瘤未见脉管瘤栓及神经侵犯。免疫组织化学染色示：细胞角蛋白(cytokeratin，CK)7胆管阳性、INI1、BRG、结蛋白(desmin)阳性(图 11)，细胞核相关抗原Ki-67增殖指数约60%(图12)，CK、黏液蛋白-1(mucin-1，MUC-1)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3，GPC3)、大鼠成肌分化蛋白 1(myoblast determination protein 1，myoD1)、肌细胞生成蛋白(myogenin)、平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin，SMA)、钙调理蛋白(calponin)、神经特异性蛋白S-100、SOX-10、CD34、成红细胞转化特异性相关基 因(erythroblast-specific gene，ERG)、MDM2、p16、AFP均阴性。病理诊断为UES。图1 肿瘤及血管CTA示肝脏第二肝门部延伸至肝胃间隙巨大肿瘤Figure 1 Tumor and vascular CTA show a large tumor extending from the second hepatic hilum to the hepatogastric spaceCTA:CT angiography.图2 大体切面呈多彩状，囊实性Figure 2 Gross section is colorful,cystic,and solid图3 黏液性结缔组织小叶或结节状生长(HE，25)Figure 3 Lobular or nodular growth of mucinous connective tissue(HE,25)图 4 肿瘤区域由间叶细胞、胆管以及肝细胞混杂组成(HE，100)Figure 4 Mesenchymal cells,bile duct,and hepatocytes are distributed in the tumor area(HE,100)1461临床与病理杂志,2023,43(7)http:/图5 胆管上皮分化良好，肝细胞岛状分布，细胞无异型(HE，100)Figure 5 Bile duct epithelium is well differentiated,with an island distribution of hepatocytes without dysplasia(HE,100)图6 肿瘤细胞呈片状或束状排列(HE，100)Figure 6 Tumor cells were arranged in sheets or bundles(HE,100)图7 细胞质内或细胞外基质见大小不等的嗜伊红色小体，核分裂象易见(HE，200)Figure 7 Eosinophilic bodies of different sizes are seen in the cytoplasm or extracellular matrix,and mitotic figures are easy to be seen(HE,200)图8 间叶细胞异型性逐渐增加(HE，200)Figure 8 Degree of mesenchymal cell atypia increased gradually(HE,200)图9 间叶细胞密度逐渐增加(HE，200)Figure 9 Degree of mesenchymal cell density increased gradually(HE,200)图10 肿瘤细胞围绕胆管形成“袖套样”结构(HE，100)Figure 10 Tumor cells formed a“cuff-like”structure around the bile duct(HE,100)1462肝脏未分化胚胎性肉瘤1例 邓茹霞，等2 讨 论 UES是一种少见的原发性肝脏恶性肿瘤1，在各种类型的儿童肝脏肿瘤中占9%13%，发生率仅次于肝母细胞瘤和肝细胞癌，居儿童恶性肿瘤的第3位2。UES好发年龄为510岁，少数也可发生于成人、老年人1-2。临床表现通常为腹部包块，可伴有疼痛，在某些情况下还伴有发热、体重减轻或呕吐等全身症状，血清AFP检查一般正常，仅有少数患者在诊断时无症状4。5%15%的患者可出现肝外转移，常见的转移部位包括肺、膈肌、心脏和腹膜，成人患者较儿童患者更易发生远处转移4-5。UES富含亲水的酸性黏多糖基质可造成肿瘤内水分被不断吸收，因而在超声上UES多表现为实性为主的混合性回声，而在CT上则多以囊性成分为主，此种差异也被认为是UES的潜在诊断线索6-7。UES 多位于肝右叶，单发，直径通常10 cm，界清，切面呈多彩状，囊实性，可伴出血及坏死2。镜下疏松黏液样基质中见梭形、卵圆形或星状未分化间叶细胞，细胞异型明显，其间散在少量瘤巨细胞和核深染的奇异细胞，核分裂象多见，细胞质内外可见过碘酸希夫染色(periodic acid-Schiff staining，PAS)阳性的嗜酸性小体。肿瘤细胞分布疏密不均，致密区可排列成恶性纤维组织细胞样、纤维肉瘤样、血管内皮瘤样或横纹肌肉瘤样，疏松区则细胞稀少2,8。瘤细胞以膨胀性生长为主，在肿瘤与邻近肝实质的交界处可形成纤维性假包膜。部分学者3,7,9-10根据超微结构和形态学数据提出了肝脏MH和UES之间的组织学谱系进展，并在MH和UES中发现了类似的细胞遗传学异常(染色体易位涉及 19q13.4)，认为UES可能是MH恶性转化的结果。本文报告1例特殊形态的UES，其特征是存在MH样区域以及MH样区域与典型UES区域之间的过渡区，间叶细胞恶性转化的过程提示UES起源于MH。因此，在临床实践中需对MH的不同部分进行取材，以排除恶性转化的区域。在免疫组织化学方面，UES无特异性标记，广泛的免疫组织化学组合通常是必要的，以排除鉴别诊断和提高UES的诊断准确性。大多数UES患者波 形 蛋 白(vimentin)、desmin、1-AT、CD68、BCL2、CD10 和 CD56 阳性，通常不表达 HepPar1、AFP、SMA、S-100、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)、myogenin、Syn、CD117、HMB-45(黑色素瘤相关抗原)和CD34，AE1/AE3(广谱细胞角蛋白)、CAM5.2在UES中可能呈局灶性或点状表达，部分UES病例可表达GPC32。UES 组织学形态多样，需要与以下疾病鉴别。1)胚胎性横纹肌肉瘤。5岁以下儿童多见，临床上通常表现为梗阻性黄疸，镜下原始间叶性细胞具有不同程度的横纹肌母细胞分化，通常 myoD1 和myogenin表达阳性。2)肝母细胞瘤。3岁以下儿童多见，由胚胎或胎儿肝细胞及原始间叶细胞构成，不具有UES的异质性、黏液样和/或多形性组织学特征，大多数HepPar1、GPC3和AFP阳性。3)MH。好发于2岁以下的儿童，大体上肿瘤主要呈囊性，由间叶细胞、胆管、肝细胞及黏液基质混杂组成，细胞异型性不明显。4)黑色素瘤。黑色素瘤是一种形态异质性肿瘤，仅从组织学角度与UES区分可能具有挑战性，但黑色素的存在以及HMB-45、Melan A和S100的表达有助于诊断。5)胃肠道间质瘤。肿瘤细胞间变性较少，表达DOG1、CD117和CD34。6)其他高级别肉瘤。高级别肉瘤可根据特异性细胞分化的组织学或图11 肿瘤细胞desmin弥漫强阳性(Envison法，100)Figure 11 Tumor cells are diffuse and strongly positive for desmin(Envison method,100)图12 Ki-67增殖指数(Envison法，100)Figure 12 Ki-67 proliferation index(Envison method,100)1463临床与病理杂志,2023,43(7)http:/免疫组织化学证据进行鉴别。UES是一种高侵袭性肿瘤，以往诊断后的中位生存期仅为1年。近十年来，现代支持治疗和多模式治疗的引入，大大提高了患者生存率，5年总生存率高于70%，甚至有些患者可以治愈11。肿瘤完全切除的基础上进行综合治疗是长期生存的关键，综合治疗的标准有待进一步研究。利益冲突声明：作者声称无任何利益冲突。参考文献1Shattaf A,Jamil A,Khanani MF,et al.Undifferentiated sarcoma of the liver:a rare pediatric tumorJ.Ann Saudi Med,2012,32(2):203-205.https:/doi.org/10.5144/0256-4947.2012.203.2Martins-Filho SN,Putra J.Hepatic mesenchymal hamartoma and undifferentiated embryonal sarcoma of the liver:a pathologic reviewJ.Hepat Oncol,2020,7(2):HEP19.https:/doi.org/10.2217/hep-2020-0002.3Begueret H,Trouette H,Vielh P,et al.Hepatic undifferentiated embryonal sarcoma:malignant evolution of mesenchymal hamartoma?Study of one case with immunohistochemical and flow cytometric emphasisJ.J Hepatol,2001,34(1):178-179.https:/doi.org/10.1016/s0168-8278(00)00008-8.4Wu Z,Wei Y,Cai Z,et al.Long-term survival outcomes of undifferentiated embryonal sarcoma of the liver:a pooled analysis of 308 patientsJ.ANZ J 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