如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,复旦大学肿瘤医院 沈镇宙,赫赛汀,:,改变,HER2,阳性早期乳腺癌 患者未来,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第1页,HER2,基因扩增在人类乳腺癌细胞中作用,人乳腺癌细胞株,Transfect with,HER2 gene,DNA,合成,5075%,细胞增殖,3050%,在软琼脂中增殖,225%,裸小鼠造成肿瘤细胞增殖,裸小鼠中造成转移率,220%,Transformed,phenotype,HER2,阴性,HER2,阳性,Slamon DJ et al.Unpublished data,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第2页,年,St Gallen,指南乳腺癌危险度分级,低度危险,LN（）且,标本中病灶大小（pT）13,000 patients,Piccart-Gebhart et al N Engl J Med;353(16):1659-1672,Romond et al N Engl J Med;353:1673-1684,Slamon et al,www.sabcs.org,(abstract#1),如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第8页,北美临床,NSABP B-31,北美临床,NCCTG N9831,Arm 1,Arm 2,Arm A,Arm B,Arm C,=,表阿霉素,60 mg/m,2,，环磷酰胺,600 mg/m,2,q 3 wk x 4,=,紫杉醇,175 mg/m,2,q 3 wk x 4,=,紫杉醇,80 mg/m,2,/wk x 12,=,赫赛汀,4mg/kg,首剂,+2 mg/kg/wk x 51,对照组,:AC,T,研究组,:AC,T+H,Romond et al N Engl J Med;353:1673-1684,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第9页,赫赛汀,辅助治疗显著改进无病生存时间,(DFS),87%,85%,67%,75%,%,AC,TH,AC,T,随机分组后年,NEvents,AC,T1679261,AC,TH1672134,HR=0.48,2P=3x10,-12,2,年中位随访资料,Romond et al N Engl J Med;353:1673-1684,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第10页,B-31/N9831,复发,/,转移事件分层分析,0,1,2,3,4,0,20,40,60,80,100,120,Rate per 1000 Women/Yr,Years From Randomization,AC,TH,AC,T,Romond et al N Engl J Med;353:1673-1684,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第11页,B-31/N9831,生存期,随机分组后年,AC,TH,94%,91%,87%,92%,AC,T,NDeaths,AC,T167992,AC,TH167262,HR=0.67,2P=0.015,Romond et al N Engl J Med;353:1673-1684,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第12页,NSABP B-31/NCCTG,N9831,疗效分析,0,1,2,无病生存时间,2,年,中位随访时间,倾向 赫赛汀,治疗,倾向 非赫赛汀,治疗,HR,2,年,生存时间,HR 0.48CI 0.390.59,HR 0.67CI 0.480.93,Romond et al N Engl J Med;353:1673-1684,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第13页,赫赛汀,辅助治疗心脏安全性,Romond et al N Engl J Med;353:1673-1684,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第14页,NSABP B-31/NCCTG,N9831,临床总结,赫赛汀,联合化疗显著提升无病生存期及总生存时间,赫赛汀,联合化疗组病人肿瘤复发风险降低,52%,赫赛汀,联合化疗组病人死亡风险降低,33%,赫赛汀,作为辅助治疗耐受性良好,充血性心衰在联合治疗组发生率为,4.1%,Romond et al N Engl J Med;353:1673-1684,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第15页,HERA(,HER,ceptin,A,djuvant),方案设计,观察组*,筛选后,初始治疗,(,手术,(,新,),辅助治疗,RT),随,机,分,组,N=5,090 IHC 3+,或,FISH+,赫赛汀,q3w x 1,年,赫赛汀,q3w x 2,年,*观察组接收与赫赛汀,治疗组相同随访,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,Piccart-Gebhart et al N Engl J Med;353(16):1659-1672,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第16页,1703,1,591,1434,1127,742,383,140,1698,1,535,1330,984,639,334,127,100,80,60,40,20,0,Patients(%),Months from randomisation,1,2,36,赫赛汀,1,年治疗组,观察组,0,1,8,6,No.at risk,无疾病生存率,(DFS)(ITT),中位随访时间,:2,年,24,30,Events,HR,95%CI,p value,0.64,0.54,0.76,0.0001,3-yearDFS,80.6,74.3,218,321,6.3%,HERA 23 month follow-up data at ASCO on June 3rd,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第17页,1703,1627,1498,1190,794,407,146,100,80,60,40,20,0,Patients(%),Months from randomisation,观察组,No.at risk,1698,1,608,1453,1097,711,366,139,赫赛汀,1,年治疗组,Events,HR,95%CI,p value,0.66,0.47,0.91,0.0115,3-yearOS,92.4,89.7,1,2,36,0,1,8,6,24,30,59,90,2.7%,总体生存率,(OS)(ITT),中位随访时间,:2,年,HERA 23 month follow-up data at ASCO on June 3rd,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第18页,第二研究终点,(ITT analysis),95%CI,p value(log rank),3-year percent,%,0.52,0.74,0.000175.4 vs 82.1,0.49,0.73,1 grade 3/4,不良事件发生病例数,1 serious,不良事件发生病例数,致死不良事件,Treatment withdrawals,观察组,(n=1466),88(6.0),97(6.6),3,b,(0.2),赫赛汀,1,年治疗组,(n=1688),190(11.3),156(9.2),9,c,(0.5),172(10.2,d,),No.events(%),b,Cardiac failure,suicide,unknown,c,Cerebral haemorrhage,cerebrovascular accident,sudden death,appendicitis,intestinal obstruction,unknown following a road accident,carcinomatous lymphangitis,2 unknown,The intestinal obstruction occurred after a second non-breast malignancy,d,Safety in 6.8%,refusal in 2.5%,other in 0.8%,不良事件,(AE),如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第21页,心脏安全性,心源性死亡,严重心衰,(NYHA III and IV),症状性心衰,(II,III and IV),LVEF,显著下降,(,经确认,),1(0.1),0(0.0),3(0.2),9(0.5),0(0.0),10(0.6),36(2.1),51(3.0),72(4.3),No.patients(%),观察组,n=1708,赫赛汀,1,年治疗组,n=1678,因心脏不良事件停用赫赛汀治疗,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第22页,HERA,研究复旦大学肿瘤医院入组情况,入组时间,:,.9 .11,入组患者数,:,30,例,2,年赫赛汀,治疗组,:11,例,1,年赫赛汀,治疗组,:12,例,(,其中,1,例治疗两个周期后因个人原因退,出转至观察组,),观察组,:7,例,年纪,:,范围,:3366,岁,.,中位年纪,:50.4,岁,赫赛汀,治疗组,:3466,岁,.,中位年纪,:48.1,岁,化疗,:,蒽环类,:23,例,蒽环类和紫杉类,:6,例,CMF:1,例,淋巴结,(,阳性淋巴结数,):,0:6,例,13:15,例,4:7,例,NA:2,例,(,新辅助治疗,),如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第23页,赫赛汀,治疗情况,29,例患者接收赫赛汀,辅助治疗（,7,例为观察组患者）,赫赛汀,治疗周期数,范围,:235,周期,总治疗周期数,:675 (,观察组,:137,周期,),1,年和,2,年赫赛汀,治疗组患者均已经完成了治疗进入随访,2,例患者退出治疗（一例为,SARS,期间交通原因第,2,周期时退出，另一例因个人原因第,17,周期时退出,),Cut-off June,Cancer Hospital,Fudan University,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第24页,赫赛汀,治疗组不良反应分析,例数,周期数,发烧、面部水肿,3,4,呼吸困难,2,2,呕吐,1,1,皮疹,1,1,粘膜炎,1,1,心动过速,1,1,ECHO,异常,1,1,左乳良性病变,1,1,子宫肌瘤住院手术,1,1,Cut-off June,Cancer Hospital,Fudan University,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第25页,例数,周期数,发烧,1,1,高血压,1,1,粘膜炎,2,2,咳嗽,1,1,腹泻,1,1,因胆囊切除术住院,1,1,Cut-off June,Cancer Hospital,Fudan University,赫赛汀,观察组不良反应分析,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第26页,赫赛汀,治疗耐受性高,Cut-off June,Cancer Hospital,Fudan University,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第27页,Herceptin,treatment cycle,Cut-off June,Cancer Hospital,Fudan University,赫赛汀,治疗组不良反应发生时间分析,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第28页,Cut-off June,Cancer Hospital,Fudan University,赫赛汀,治疗组心脏安全性分析,LVEF,值,(,基线至第,79,个星期随访结果,),如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第29页,Cut-off June,Cancer Hospital,Fudan University,赫赛汀,观察组心脏安全性分析,LVEF,值,(,基线至第,79,个星期随访结果,),如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第30页,HERA,研究观察组患者赫赛汀,辅助治疗再随机方案,继续在观察组随访,选择赫赛汀,辅助治疗,1,年赫赛汀,治疗,2,年赫赛汀,治疗,机,随,化,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第31页,复旦大学肿瘤医院观察组患者赫赛汀,辅助治疗再随机分组情况,观察组患者全部选择赫赛汀,治疗,1,年赫赛汀,治疗,3,例,2,年赫赛汀,治疗,4,例,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第32页,中国,HERA,研究中心情况,中心数,入组例数,合格例数,筛选例数,再随机,医科院肿瘤医院,39,39,46,4,华中科技大学同济医院,32,31,56,2,复旦大学肿瘤医院,30,30,50,7,军事医学科学院,307,医院,22,22,42,4,中山大学肿瘤医院,21,21,40,3,北京,301,医院,17,17,32,4,浙江大学第二医院,8,8,19,0,北京肿瘤医院,7,7,11,3,176,175,296,27,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第33页,HERA,研究给我们启示,赫赛汀,用于辅助治疗显著提升无病生存期,赫赛汀,治疗组病人肿瘤复发风险降低,46%,赫赛汀,作为辅助治疗安全性良好，治疗相关不良反应事件无增加,规范化乳腺癌辅助治疗方案,HER2,检测标准化,国际多中心临床经验累积,Piccart-Gebhart et al N Engl J Med;353(16):1659-1672,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第34页,BCIRG 006,研究方案设计,4 x AC,60/600 mg/m,2,4 x,多西紫杉醇,100 mg/m,2,6 x,多西紫杉醇,/,卡铂,75 mg/m,2,75 mg/m,2,or AUC 6,1,年赫赛汀,治疗,1,年赫赛汀,治疗,AC,T,AC,TH,TCH,HER2,阳性,(FISH),n=3222,淋巴结阳性 和 淋巴结阴性高危,早期乳腺癌,Slamon et al,www.sabcs.org,(abstract#1),如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第35页,BCIRG 006,研究无病生存时间,Slamon et al,www.sabcs.org,(abstract#1),0,1,2,中位随访时间,倾向 赫赛汀,治疗,倾向非 赫赛汀,治疗,HR,2,年,AC,D,H,DCarboH,2,年,p=0.16,HR 0.49CI 0.370.65,HR 0.61CI 0.470.79,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第36页,死亡事件,n,心肌缺血,/,梗死,n Grade 3/4,心率不齐,n Grade 3/4,充血性心衰,n Grade 3/4,BCIRG 006,研究心脏不良事件分析,AC D(n=1050),0,0,7*,3,AC DH(n=1068),0,4,4*,17,DCarboH(n=1056),0,1,9*,4,*,5 arrhythmias out of 20 not yet adjudicated by independent review panel(2 in ACD,1 in ACDH and 2 in DCarboH),Slamon et al,www.sabcs.org,(abstract#1),如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第37页,BCIRG 006,研究心脏不良事件分析统计学分析,P=0.016,P=0.11,P=0.54,AC-T,n=1,050,AC-TH,n=1,068,TCH,n=1,056,Patients,10,25,14,%,(95%C.I.),0.95%,(0.46%-1.74%),2.34%,(1.52%-3.44%),1.33%,(0.73%-2.21%),Slamon et al,www.sabcs.org,(abstract#1),如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第38页,BCIRG:Mean LVEF-All Observations,59,60,61,62,63,64,65,66,0,100,200,300,400,500,600,700,800,Days,LVEF,AC-T,(N=1012),AC-TH,(N=1040),TCH,(N=1029),AC-T,TCH,AC-TH,189 pts,290 pts,205 pts,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第39页,BCIRG 006,研究中,HER2,和,TOPO II,基因扩赠情况,(3222,入组患者中,2120,例患者分析结果,),HER2,core region,17q 12,17q 21.1,17q 21.2,60%,n=2120,4%,Topo II,无扩赠,正常,扩赠,缺失,TOPO II region,35%,同时扩赠,Slamon et al,www.sabcs.org,(abstract#1),如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第40页,HER2,阳性全部患者中,Topo II,同时扩赠与无扩赠患者无病生存时间,Patients,Events,Topo II,744,57,同时扩赠,1376,191,无同时扩赠,%,无病生存率,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,1,2,3,4,5,随机分组后年,Logrank PT,265,13,AC-TH,252,21,TCH,Logrank P=0.24,TCH,AC-TH,AC-T,Slamon et al,www.sabcs.org,(abstract#1),如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第42页,%,无病生存率,月,0.0,0.6,0.8,1.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,Patients,Events,Treatment,458,92,AC-T,472,45,AC-TH,446,54,TCH,Logrank P=TH,AC-T,Slamon et al,www.sabcs.org,(abstract#1),HER2,扩赠,Topo II,无扩赠无病生存时间分析,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第43页,BCIRG 006,研究结论,赫赛汀,治疗组均显著改进无复发生存时间,AC,后赫赛汀,联合多西紫杉醇组,(HR=0.49,),赫赛汀,联合多西紫杉醇,/,卡铂,(HR=0.61),赫赛汀,与不含蒽环类方案联合进行辅助治疗显示心脏不良事件发生率更低,Slamon et al,www.sabcs.org,(abstract#1),如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第44页,赫赛汀,四大辅助治疗临床总结,用药方案,随访时间,入组病人情况,DFS,风险,远处转移,DFS,风险,OS,风险,心衰死亡事件,联合,AC,TH,2,年,主要为淋巴结阳性,0.48,0.47,0.67,2p=3x10,-12,2p=8x10,-10,2p=0.015,无,NSABP-B31NCCTG N9831,综合分析,序贯,CT,H,1,年,1/3,为淋巴结阴性,0.54,0.51,0.76,p0.0001,p,1cm,乳腺癌,病人,赫赛汀,能够在,AC,序贯紫杉醇辅助治疗方案中与紫杉醇联合使用或在辅助化疗完成后序贯使用（一级徇证医学数据支持）,考虑到心脏不良反应事件，不提议赫赛汀,辅助治疗时与,AC,方案联用,赫赛汀,辅助治疗疗程为一年，提议定时进行心功效检验,赫赛汀,辅助治疗能够选取每七天治疗或三周治疗方案,Version 2,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第48页,Thank you!,如何改变HER阳性早期乳腺癌患者的未来,第49页,