单基因与多基因遗传病发病率的计算.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,单基因病和多基因病发病概率计算,张,*,*,试验室,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第1页,单基因病基本概念、分类及发病概率计算,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第2页,单基因病,主要受一对基因控制，遗传方式上称单基因遗传,受孟德尔遗传规律所制约,这类遗传病群体患病率很低，普通在,1/10000,以下,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第3页,单基因遗传病分类,：,常染色体显性遗传病,常染色体隐性遗传病,X,连锁显性遗传病,性连锁遗传病,X,连锁隐性遗传病,Y,连锁遗传病,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第4页,一、常染色体显性遗传病,常染色体,(1,22,号,),上显性致病基因控制疾病,其传递方式是显性，人类许多性状或疾病呈,AD,遗传。,因为各种复杂原因影响，,杂合子,可能出现不一样表现形式。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第5页,杂合子,Aa,与显性纯合子,AA,表型完全相同,AD,遗传方式，显性基因,A,作用完全表现出来，而隐性基因,a,作用被完全掩盖。,Aa,杂合子表现,AA,显性纯合子,例：,短指（趾）症,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第6页,短指症患者（杂合子）与正常人婚配图解,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第7页,一个短指症家族系谱,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第8页,常染色体完全显性遗传特点,致病基因遗传与性别无关，即男女患病机会均等。,患者双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者同胞中约有,1/2,可能性也为患者。,连续传递，即通常连续几代都能够看到患者。,双亲无病时，儿女普通不会患病,(,除非发生新基因突变,),。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第9页,AD,常见亲代婚配类型与子代类型,常见亲代婚配类型,子代类型,患者,(Aa,）,正常,(aa)1/2,患者,(Aa,）,1/2,正常,(aa),患者,(Aa,）,患者,(Aa)1/4,患者,(AA,）,2/4,患者,(Aa),1/4,正常,(aa),单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第10页,二、常染色体隐性遗传病,某种性状或疾病受隐性基因控制，这个基因位于常染色体上，其遗传方式为,AR,。,如：白化病、先天性聋哑,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第11页,白化病,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第12页,白化病是常见一个,AR,遗传病,因为患者体内编码酪氨酸酶基因发生突变，酪氨酸酶不能正常合成而缺乏，致使黑色素合成发生障碍，从而引发白化症状。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第13页,亲代,携带者,Aa,Aa,携带者,子一代,AA Aa Aa aa,正常,1/4,携带者,1/2,患者,1/4,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第14页,白化病婚配图解,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第15页,常染色体隐性遗传病特点,致病基因位于常染色体上，它发生与性别无关，男女发病机会相等,散发，不到连续传递现象，呈隔代遗传,有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者,患者双亲表现无病，可能为携带者。,近亲婚配时，儿女中隐性遗传病发病率要比非近亲婚配者高等多。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第16页,AR,遗传常见亲代婚配类型与子代类型,常见亲代婚配类型,子代类型,携带者,(Aa,),携带者,(Aa)1/4,正常,(AA),2/4,携带者,(Aa),1/4,患者,(aa),携带者,(Aa),患者,(aa)1/2,携带者,(Aa),1/2,患者,(aa),患者,(aa),患者,(aa),均为患者,(aa),单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第17页,AR,遗传经典系谱,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第18页,三、性连锁遗传病,控制一些性状或疾病基因位于性染色体,(X,或,Y,染色体,),上，这些性状或疾病传递常与性别相关。包含,X,连锁显性遗传病,X,连锁隐性遗传病和,Y,连锁遗传病。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第19页,（一）,X,连锁显性遗传病,决定某种性状或疾病基因位于,X,染色体上，而且此基因对其对应等位基因来说是显性。,例：抗维生素,D,性佝偻病,设：致病基因,-,X,R,正常基因,-X,r,X,R,X,R,X,R,X,r,X,r,X,r,X,R,Y X,r,Y,患者 患者 正常 患者 正常,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第20页,XD,常见亲代婚配类型与子代类型,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第21页,XD,遗传病系谱特点,患者双亲之一有病，多为女性患者,连续遗传,交叉遗传（男性患者女儿全发病）,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第22页,（二）,X,连锁隐性遗传病,某种性状或疾病受,X,染色体上隐性基因所控制，其遗传方式为,XR,。,例：红绿色盲患者。,设：色盲基因,X,b,正常基因,X,B,X,B,X,B,X,B,X,b,X,b,X,b,X,B,Y,X,b,Y,正常 携带者 患者 正常 患者,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第23页,红绿色盲患者、携带者集中婚配方式及其传递规律,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第24页,XR,遗传遗传特点,1.,呈隔代遗传,2.,患者多为男性，如其双亲表型正常，则母亲必,为隐性致病基因携带者。,3.,如父亲为患者，母亲为携带者时，儿女有,1/2,机会得病。,4.,呈交叉遗传。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第25页,(,三,)Y,连锁遗传病,假如决定某种性状或疾病基因位于,Y,染色体，那么这种遗传病传递方式称为,Y,连锁遗传病。,Y,连锁遗传传递规律比较简单，含有,Y,连锁基因者均为男性，这些基因将随,Y,染色体进行传递，父传子、子传孙，所以称为全男性遗传。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第26页,多基因病基本概念及发病概率计算,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第27页,多基因病,1.,由多对基因共同决定,2.,性状遗传不受孟德尔遗传规律所制约，而且环境原因对性状表现程度产生较大影响,3.,这些性状称为多基因性状，又称为数量性状，其遗传方式称为,多基因遗传（,polygenic inheritance,）,或,多因子遗传（,multifactorial inheritance,，,MF,）,，所影响疾病称为多基因遗传病,4.,这类疾病群体患病率较高，普通在,0.1%,1%,之间，少数疾病可更高，,15%,20%,人受多基因病所累。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第28页,多基因病,微效基因（,minor gene,）,在多基因性状中，每一对控制基因作用是微小。,累加效应（,additive effect,）,若干对基因作用积累之后，能够形成一个显著表型效应,多基因性状往往受环境因子影响较大，所以这类性状或疾病也称为复杂性状或,复杂疾病（,complex disease,）,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第29页,多基因病,质量性状,在单基因遗传中，基因型和表型之间相互关系比较直截 了当，所以这一性状变异在群体中分布往往是不连续，能够显著地分为几个群体，所以单基因遗传性状也称质量性状,数量性状,与质量性状分布不一样，多基因遗传性状变异在群体中分布是连续，只有一个峰，即平均值。不一样个体间差异只是量变异，临近两个个体间差异很小，所以这类性状又称为数量性状（,quantitative character,）。比如，人身高、智能、血压等。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第30页,多基因病,在多基因遗传病中，遗传基础是由多基因组成，它部分决定了个体发病可能性。这种由遗传基础决定一个个体患病风险称为,易感性（,susceptibility,）,。,因为环境对多基因遗传病产生较大影响，所以学术界将遗传原因和环境原因共同作用决定一个个体患某种遗传病可能性称为,易患性（,liability,）,。,在一定环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。当一个个体易患性高到一定程度就可能发病。这种由易患性所造成多基因遗传病发病最低程度称为,发病阈值（,threshold,）,。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第31页,遗传度及其估算,（一）,Falconer,公式,式中，,h,2,为遗传度；,b,为亲属易患性对先证者易患性回归系数；,r,为亲属系数。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第32页,X,c,为对照组亲属中易患性平均值与阈值之间标准差数；,为先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间标准差数；,为对照亲属患病率，,；,当缺乏普通人群患病率时，可设置对照组，调查对照组亲属患病率，用下式计算回归系数：,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第33页,当已知普通人群患病率时，用下式计算回归系数：,X,g,为普通群体易患性平均值与阈值之间标准差数；,为先证者亲属易患性平均值与阈值之间标准差数；,为普通群体易患性平均值与普通群体中患者易患性平均值之间标准差数；,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第34页,（二）,Holzinger,公式,Holzinger,公式（,Holzinger formula,）（,1929,）是依据遗传度越高疾病，一卵双生患病一致率与二卵双生患病一致率相差越大而建立。,一卵双生（,monozygotic twin,，,MZ,）是由一个受精卵形成两个双生子，他们遗传基础理论上是完全相同，其个体差异主要由环境决定；二卵双生（,dizygotic twin,，,DZ,）是由两个受精卵形成两个双生子，相当于同胞，所以他们个体差异由遗传基础和环境原因共同决定。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第35页,所谓患病一致率是指双生子中一个患某种疾病，另一个也患一样疾病频率。,其中，,C,MZ,为一卵双生子同病率；,C,DZ,为二卵双生子同病率。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第36页,注意事项,1,遗传度是特定人群预计值,遗传度是由特定环境中特定人群患病率估算得到，所以，不宜外推到其它人群和其它环境。,2,遗传度是群体统计量，用到个体毫无意义,假如某种疾病遗传度为,50,，不能说某个患者发病二分之一由遗传原因决定，二分之一由环境原因决定，而应该说在这种疾病群体总变异中，二分之一与遗传变异相关，二分之一与环境变异相关。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第37页,3,遗传度估算仅适合于没有遗传异质性，而且也没有主基因效应疾病,假如影响性状或疾病有主基因存在，而且主基因存在显、隐性关系，那么上述计算就会产生偏差。,若有一个或几个显性主基因，那么估算遗传度能够超出,100,；若主基因为隐性基因，则由先证者同胞估算遗传度能够高于由父母或儿女估算遗传度。所以，只有当由同胞、父母和儿女分别估算遗传度相近似时，这个遗传度才是适当。同时也才能认为该疾病发生可能是多基因遗传结果。,注意事项,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第38页,影响多基因遗传病再发风险预计原因,（一）患病率与亲属级别相关,多基因遗传病发病有显著家族聚集倾向，患者亲属患病率高于群体患病率，而且伴随与患者亲缘关系级别变远（或亲缘系数增大）患病率而剧减，向群体患病率靠拢。这一点与,Galton,提出数量性状在亲属中存在回归现象相一致（表,6-4,）。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第39页,表,6-4,多基因遗传病中亲属级别和患病率之间关系,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第40页,在相当多多基因遗传病中，群体患病率（,q,）常在,0.1%,1%,，遗传度为,70%,80%,之间，那么患者一级亲属再患风险可利用,Edwards,（,1960,）公式，其内容为患者一级亲属再发风险,q,r,是群体患病率,q,g,平方根，即,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第41页,当遗传度低于,70%,80%,时，患者一级亲属再发风险低于群体患病率平方根；当遗传度高于,70%,80%,时，一级亲属再患风险高于群体患病率平方根。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第42页,（二）患者亲属再发风险与亲属中受累人数相关,在多基因遗传病中，当一个家庭中患病人数愈多，则亲属再发风险愈高。,比如，一对夫妇表型正常，但第一胎出生了一个唇裂患儿以后，再次生育时患唇裂风险为,4%,；假如他们又生了第二个唇裂患儿，第三胎生育唇裂风险则上升到,10%,。说明这一对夫妇带有更多能造成唇裂致病基因，他们即使未发病，但他们易患性更靠近发病阈值，因而造成其一级亲属再发风险增高（表,6-5,）。这一点与单基因病遗传不相同，因为在单基因遗传病中双亲基因组成已固定，并严格按孟德尔遗传规律遗传，故其后代患病概率不因为已生出几个患者而改变其原有,1/2,或,1/4,发病风险。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第43页,表,6-5,多基因病再发风险预计（,Smith,表格）,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第44页,（三）患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度相关,多基因遗传病发病遗传基础是微效基因，其有共显累加效应，故在多基因遗传病中假如患者病情严重，证实其易患性远远超出发病阈值而带有更多易感性基因，与病情较轻患者相比，其父母所带有易感基因也多，易患性更靠近阈值。所以，再次生育时其后代发风险也对应增高。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第45页,比如，一侧唇裂患者，其同胞再发风险为,2.46%,；一侧唇裂并腭裂患者，其同胞再发风险为,4.21%,；双侧唇裂加腭裂患者，其同胞再发风险为,5.74%,。这一点也不一样于单基因遗传病。在单基因遗传病中，不论病情轻重怎样，普通不影响其再发风险率，仍为,1/2,或,1/4,。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第46页,（四）多基因遗传病群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别相关,在某种多基因遗传病发病上存在性别差异时，表明不一样性别发病阈值是不一样。群体中患病率较低但阈值较高性别先证者，其亲属再发风险相对增高；相反，群体中患病率相对高但阈值较低性别先证者，其亲属再发风险相对较低。这种情况称为卡特效应（,Carter effect,）。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第47页,比如，人群中先天幽门狭窄（图,6-9,）男性患病率为,0.5%,，女性患病率为,0.1%,，男性比女性患病率高,5,倍。则男性先证者后代中儿子患病率为,5.5%,，女儿患病率是,2.4%,；而女性先证者后代中儿子患病率高达,19.4%,，女儿患病率到达,7.3%,。该结果说明，女性先证者比男性先证者带有更多易感基因。,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第48页,单基因病基本概念、分类及发病概率计算,常染色体显性遗传病,常染色体隐性遗传病,X,连锁显性遗传病,性连锁遗传病,X,连锁隐性遗传病,Y,连锁遗传病,总结,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第49页,总结,多基因病基本概念及发病概率计算,微效基因、累加效应,质量性状、数量性状,易感性、易患性、发病阈值,遗传度及其估算和注意事项,影响多基因遗传病再发风险预计原因,Falconer,公式,Holzinger,公式,单基因与多基因遗传病发病率的计算专家讲座,第50页,