滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,中华医学会恶性淋巴瘤CME,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第1页,滤泡性淋巴瘤,经典免疫表型：CD10+,CD23,CD20+,CD43-,CD5-,周期素D1-,分子遗传学检测:抗原受体;bcl-2重排,细胞遗传学/FISH检测:t(14:18),滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第2页,惰性淋巴瘤患者生存,:,斯坦福经验,19601996,Adapted from Horning.,Semin Oncol.,1993;20(suppl 5):75.,患者,(%),年,1987-1996,1976-1986,1960-1975,100,60,40,20,0,80,0,5,10,15,20,25,30,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第3页,化疗治疗滤泡性淋巴瘤,不论怎样改改变疗方案，均不能改进滤泡性淋巴瘤患者总生存,原因：,滤泡性淋巴瘤骨髓受累较多，化疗不能彻底去除骨髓中肿瘤细胞,化疗不能使bcl-2/IgH+细胞转阴，即不能取得分子学缓解,80-90年代，滤泡性淋巴瘤治疗策略：观望等候(watch&wait)，直至疾病进展,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第4页,免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤,是否能够提升临床疗效？,#,缓解率,尤其是完全缓解率,#,无进展生存,/,无事件生存,总生存,是否能够取得分子学缓解？,是否有治愈可能,?,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第5页,版,NCCN,推荐,FL,治疗策略,一线治疗,环磷酰胺,CHOP+,利妥昔单抗,CVP+,利妥昔单抗,F/FND+,利妥昔单抗,利妥昔单抗维持治疗,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第6页,ASH会议首次发表,免疫化疗能够显著延长初治FL患者总生存,M39021研究:R-CVP vs.CVP,GLSG(,德国低度淋巴瘤研究组,),研究,:,R-CHOP vs.CHOP,M39023研究R-MCP vs.MCP,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第7页,M39021研究:CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计,321位滤泡性 NHL(IWF B,C,D),IIIIV期,平均53岁,未接收过治疗,可测量病灶,组织学回顾,随,机,CVP x 4 周期,(每3周),利妥昔单抗,+CVP,x 4周期,(每3周),再,分,期,CVP x 4 周期,(每3周),利妥昔单抗,+CVP x 4 周期(每3周),SD,PD退出,CR,PR,利妥昔单抗 375mg/m,2,i.v.day 1,环磷酰胺 750mg/m,2,i.v.day 1,长春新碱 1.4mg/m,2,i.v.day 1,强松40mg/m,2,p.o.days 15,Marcus R,et al.Blood;105:1417,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第8页,Marcus R,et al.Blood;105:1417,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:患者分析,CVP,(n=158),R-CVP (n=162),平均年纪,53,52,IIIIV期(%),99,99,滤泡性,(%),1/2,度,89,90,3,度,8,9,LDH 升高(%),26,26,B症状(%),32,40,巨大包块(%),46,39,结外病灶 1(%),17,17,IPI 1(%),54,52,骨髓受累(%),64,64,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第9页,缓解率,CVP,%(n=159),R-CVP,%(n=162),p value,CR,8,30,CRu,3,11,(,CR/CRu,),10,41,p0.0001,PR,47,40,OR(CR+CRu+PR),57,81,p0.0001,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率,Solal-Celigny,et al.Blood;106:Abs.350,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第10页,probability,R-CVP:,中位,27,月,CVP:,中位,6.6,月,p0.0001,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,06121824303642485460,月,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :治疗失败时间(TTF）(随访42月),Solal-Celigny,et al.Blood;106:Abs.350,延长,20,月,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第11页,probability,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,06121824303642485460,月,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存率,(OS)(随访42月),Solal-Celigny,et al.Blood;106:Abs.350,p=0.03,CVP:,71,R-CVP:,83,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第12页,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤,:安全性,Marcus R,et al.Blood;102:28a(Abs.t 87,),发生例数(%),CVP (n=158),利妥昔单抗CVP (n=162),血红蛋白降低,3(1.9),1(0.6),粒细胞降低,23(14.5),39(24.0),血小板降低,0,2(1.2),白细胞降低,14(8.8),19(12.0),感染,7(4.4),7(4.3),滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第13页,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:小 结,显著提升缓解率,显示生存益处,美罗华,+CVP,方案毒性低,且出现时间短,Marcus R,et al.Blood;105:1417,Solal-Celigny,et al.Blood;106:Abs.350,R-CVP,CVP,P值,ORR,81,57,0.0001,CR,41,10,0.0001,中位无失败生存时间,27月,6.8月,p0.0001,中位总生存时间,34月,15月,=0.03,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第14页,随机,4,-,6 x CHOP,4,-6,x 利妥昔单抗 +CHOP,CR,PR,CR,PR,随,机,干细胞移植,2xCHOP(+美罗华)+标准干扰素维持治疗,2xCHOP(+美罗华)+,强化干扰素维持治疗,2xCHOP(+美罗华)+,标准干扰素维持治疗,60,岁,60,岁,GLSG研究:CHOP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计,Hiddemann W,et al.,Blood;106:Abs.3725-32,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第15页,CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :缓解率,Hiddemann W,et al.,Blood;106:Abs.3725-32,CHOP,(n=272)(%),R,-,CHOP,(n=28,4,)(%),p,value,CR,完全缓解,17,20,PR,部分缓解,74,77,MR,微小缓解,3,1,SD,疾病稳定,2,1,PD,疾病进展,3,1,O,R,总缓解,91,97,0.005,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第16页,R,-,CHOP,:,中位,-,未到达,CHOP,:,中位,-29,月,p0.0001,CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :治疗失败时间(TTF）(随访2年),1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,Probability,0123,年,Hiddemann W,et al.,Blood;106:Abs.3725-32,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第17页,CHOP,利妥昔单抗,治疗初治滤泡性淋巴瘤,:,生存率,(OS)(,随访,2,年,),1,.,0,0,.8,0,.6,0,.4,0,.2,年,R-CHOP(272/285),:,95%,CHOP(249/272),:,90%,012345,p=0.016,Hiddemann W,et al.Blood;106:3725,32,Probability,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第18页,随,机,化,CHOP,MCP,GLSG 1996,研究,GLSG,研究,381,148,272,284,初治,FL,患者数,GLSG两个连续研究比较,随,机,化,6-8,CHOP,6-8,CHOP,+利妥昔单抗,Hiddemann W,et al.ASH;Abstract483,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第19页,初治,FL,患者数,CR+PR,%,MR+SD,%,MCP,148,84,5,CHOP,381,89,7,CHOP,272,91,6,R-CHOP,284,96,3,G,L,S,G,1,9,9,6,2,0,0,0,缓解率对比,GLSG两个连续研究比较,Hiddemann W,et al.ASH;Abstract483,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第20页,治疗无失败时间对比,GLSG两个连续研究比较,Hiddemann W,et al.ASH;Abstract483,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第21页,总生存时间对比,GLSG两个连续研究比较,Hiddemann W,et al.ASH;Abstract483,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第22页,CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :小结,Hiddemann W,et al.,Blood;106:Abs.3725-32,R-CHOP,CHOP,P值,ORR,96,90,0.005,CR,20,17,中位无失败生存时间,未抵达,29月,p0.0001,2年总生存率,95%,90%,=0.016,利妥昔单抗CHOP取得显著生存优势,德国低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐利妥昔单抗CHOP,是一线治疗FL首选方案,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第23页,利妥昔单抗 375mg/m,2,IV d1,米托蒽醌 8 mg/m IV d1+2,氮芥 3 x 3mg/m PO d15,强松 25 mg/m PO d15,晚期,FL,IC,和,MCL,1875,岁,初治患者,随,机,MCP x 6,周期,(每 4 周 1次),利妥昔单抗+,MCPx 6,周期,(,每,4,周 1 次,),再,分,期,MCP x 2,周期,(每 4 周 1次),利妥昔单抗+MCP,x 2,周期,(,每 4 周 1次,),SD,PD 退出,CR,PR,FL,给予干扰素维持治疗,M39023研究 MCP,利妥昔单抗,治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤 :研究设计,Herold M,et,al.Ann Oncol;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第24页,MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤:患者分析,R,-MCP(181),MCP(177),平均年纪,6,0,(3378),57,(3176),滤泡淋巴瘤,105,例,96,例,套细胞淋巴瘤,44,例,46,例,其它亚型,31,例,32,例,III/IV,期,1,00,9,7,Herold M,et,al.Ann Oncol;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第25页,MCP利妥昔单抗治疗初治,滤泡性淋巴瘤,:缓解率,R,-MCP,MCP p,值,FL,患者,n=105n=96,ORR(%),92.4,750.0001,CR(%),49.5,250.0001,Herold M,et,al.Ann Oncol;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第26页,MCP利妥昔单抗治疗初治,滤泡性淋巴瘤,:无进展生存率(PFS)(随访48月）,1,.0,0.,75,0.5,0.25,0,0,10,20,30,40,50,60,(,月,),R-MCP,3,年,77.4%,MCP,3,年,44%,R-MCP:,中位,PFS,未到达,MCP:,中位,PFS 29,月,p0.0001,probability,Herold M,et,al.Ann Oncol;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),R-MCP,4,年,7,1,%,MCP,4,年,4,0,%,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第27页,MCP利妥昔单抗治疗初治,滤泡性淋巴瘤,:总生存率(OS)(随访37月）,1,.0,0.,75,0.,5,0.,25,0,0 10 20 30 40 50 60,(,月,),R-MCP:,中位生存未到达,MCP:,中位生存未到达,P=0.014,R-MCP,3,年,88%,MCP,3,年,74%,probability,Herold M,et,al.Ann Oncol;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),R-MCP,3,年,8,7,%,MCP,3,年,74%,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第28页,MCP美罗华治疗初治,滤泡性淋巴瘤,:小结,M39023(利妥昔单抗+MCP),试验再度证实了利妥昔单抗+化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤研究结果,M 39021-,利妥昔单抗+CVP,Marcus et al,GLSG,利妥昔单抗+CHOP,Hiddemann et al,利妥昔单抗+,MCP,作为滤泡性淋巴瘤一线标准方案,可使老年患者愈加受益,(,以米托恩醌替换阿霉素,),Herold M,et,al.Ann Oncol;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60,),滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第29页,研究方案,随访时间,中位TTF,OS,R-CVP vs CVP,42月,27月:6.6月,(p,0.0001,),(预估3年)89%:81%,(p,=0.055,),1,R-CHOP vs CHOP,18 月,未抵达:29月,(p0.0001),(预估2年)95%:90%,(p,=0.016,),2,R-MCP vs MCP,37 月,54月：25月(PFS),(p,0.0001,),(3年)88%:74%,(p,=0.014,),3,3个显示免疫化疗改进滤泡性淋巴瘤长久生存 随机对照临床试验,Herold M,et,al.Ann Oncol;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),Hiddemann W,et al.,Blood;106:Abs.3725-32,Solal-Celigny,et al.Blood;106:Abs.350,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第30页,FL无标准话疗方案，但利妥昔单抗联合各种化疗方案都显示长久生存益处,历史数据显示化疗不能延长总生存，利妥昔单抗联合CVP/CHOP/MCP,首次显示免疫化疗能够突破化疗局限,利妥昔单抗联合各种化疗方案是FL一线治疗首选,一线免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤,:,总 结,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第31页,患者若要取得治愈，必须取得真正完全缓解,既往20年,发展了更为敏感技术以检测少许残余肿瘤细胞,是否现在需要改变CR定义，将分子学缓解包含在内?,是否治疗目标是取得“分子学CR”,最终经过实现临床与分子学,双重缓解以到达最终治愈?,分子学缓解,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第32页,B细胞淋巴瘤中PCR可检测标志物,B细胞淋巴瘤常见染色体易位,t(14;18)滤泡性淋巴瘤bcl-2+,t(11;14)套细胞淋巴瘤,经过PCR扩增，进行检测,滤泡性淋巴瘤PCR可检测分子靶,bcl,-2/IgH:6580%,无标志,:1015%,VDJ+:1020%,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第33页,染色体18q21,(bcl-2基因),染色体14q32,(IgH基因),MBR,t(14;18),bcl-2,JH,mcr,VH DH JH,14/18染色体易位-产生融合基因-造成bcl-2+,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第34页,Freedman A et al.Blood 1999;94:332533,PCR,阴性患者可取得长久生存,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Probability,02468101214,年,PCR,PCR+,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第35页,BM,PB,76,Atdiagnosis,66,After,CHOP,Bcl-2/IgH+cells,per million normal cells,N,67,Atdiagnosis,65,After,CHOP,37,After,rituximab,37,After,rituximab,p0.0001,10,6,10,5,10,4,10,3,10,2,10,1,10,0,10,1,10,6,10,5,10,4,10,3,10,2,10,1,10,0,10,1,p0.0001,p0.0001,p0.0001,分别在诊疗,CHOP,治疗后,利妥昔单抗治疗后,bcl,-2/IgH+,细胞数量,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第36页,利妥昔单抗与分子学缓解,定量检测,bcl-2,/IgH+细胞是评定疗效与判断是否能够到达治愈预测原因,利妥昔单抗对于BM中,bcl-2,/IgH+较高患者可能尤其有效。定量评定可帮助,明确是否患者适合以大剂量化疗作为起始治疗,取得临床和分子学缓解,是滤泡性淋巴瘤治疗主要目标,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第37页,滤泡性淋巴瘤为何要开展维持治疗概念,滤泡性淋巴瘤自然病程,重复复发或长久不缓解,治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短,维持治疗目标,随时间延长提升疗效(PR,CR),保持并延长缓解状态，提升总生存时间(OS),1,3,彻底去除微小病灶(MRD),延长无病生存时间(DFS),1,Gallagher C,et al.J Clin Oncol 1986;4:1470,80,2,Weisdorf D,et al.J Clin Oncol 1992;10:942,7,3,Montoto S,et al.Ann Oncol;13:523,30,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第38页,为何只有,利妥昔单抗适合开展维持治疗,预防复发,显著延长无病生存时间,长久使用安全性良好,单药治疗，使用便利,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第39页,利妥昔单抗,维持治疗能够保持,B,细胞去除水平,B,细胞计数,x 10,6,/L,120,100,80,60,40,20,（月）,0 235912,B,A,A,A,A,B,B,A,B,B,A=,标准治疗,B=,维持治疗,Ghielmini M,et al.Blood;103:441623,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第40页,1,Ghielmini M,et al.Blood;103:441623,2,Hochster HS,et al.Blood;106:106a(Abstract 349),3,van Oers MHJ,et al.Blood,研究组,患者,诱导治疗,维持治疗,维持vs观察 无病生存时间,SAKK 35/98,2,初治,/,复发,利妥昔单抗,R-2月1次,EFS 12,23 月,ECOG 1496,4,初治,CVP,R-6月4次,PFS,15,61 月,EORTC 20981,5,复发,CHOP,R,R-3月1次,PFS,15,52 月,利妥昔单抗维持治疗滤泡性淋巴瘤,:,显著延长无病生存时间,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第41页,免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤,是否能够提升临床疗效？,#,提升缓解率,尤其是完全缓解率,#,延长无进展生存,/,无失败生存,总生存时间,是否能够取得分子学缓解？,#,去除,bcl-2+,细胞,是否有治愈可能,?,#,利妥昔单抗维持治疗,去除微小残余病灶,预防复发,延长无病生存时间,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第42页,患者,(%),19871996,19761986,19601975,年,100,80,60,40,20,0,051015202530,滤泡性淋巴瘤治疗前瞻,?,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第43页,谢 谢,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,第44页,