氧化应激应激.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,动脉粥样硬化血管,1,氧化应激应激专家讲座,第1页,动脉粥样硬化临床分期,无症状隐匿期：粥样硬化斑块已形成，但尚无显著狭窄，所以无器官受累临床表现,。（脂质条纹多于,510岁儿童开始，粥样斑块始见于20岁)。,缺血期：粥样硬化斑块造成血管狭窄、器官缺血，依据累及器官不一样临床表现也不一样,。,坏死期：动脉堵塞或血管腔内血栓形成造成对应器官组织坏死产生症状,。,纤维化期：长久缺血造成对应器官组织纤维化萎缩,2,氧化应激应激专家讲座,第2页,3,动脉粥样硬化脂质氧化理论提出,脂源性理论无法解释,4,种现象,:,LDL-R缺乏患者(家族性纯合子型高胆固醇血症)或动物模型,因为巨噬细胞表面LDL-R缺乏,LDL无法经过LDL-R路径被巨噬细胞摄取,不过该类患者或动物模型动脉粥样硬化发病率几乎是100,%,。,?,1,氧化应激应激专家讲座,第3页,4,体外试验中,即使将单核,-,巨噬细胞和平滑肌细胞和浓度非常高LDL血浆共同培养后,也,并不能诱导胆固醇在细胞内聚积。,?,2,动脉粥样硬化脂质氧化理论提出,氧化应激应激专家讲座,第4页,5,动脉粥样硬化脂质氧化理论提出,LDL-R受细胞内胆固醇含量负反馈调整。LDL和LDL-R结合后,内吞进入巨噬细胞胞浆,与溶酶体结合后,在溶酶体酶作用下,LDL中蛋白质降解为氨基酸,而胆固醇酯水解为游离胆固醇和脂肪酸。不过,当细胞内胆固醇含量饱和时,便会反馈性调整细胞表面LDL-R数量降低,功效下调。所以LDL经这一路径代谢只是一个生理过程,并不会引发胆固醇在,巨噬,细胞内堆积。,?,3,氧化应激应激专家讲座,第5页,6,多个流行病学调查结果显示,动脉粥样硬化与高胆固醇血症之间呈一个非线性关系,动脉粥样硬化患者中合并高胆固醇血症不到60,%,有40,%,多患者血脂完全正常。,?,4,动脉粥样硬化脂质氧化理论提出,氧化应激应激专家讲座,第6页,7,高,LDL,与动脉粥样硬化形成之间存在中间步骤,?,?,LDL-C,动脉粥样硬化,氧化修饰,ROS,可造成脂质、蛋白质和,DNA,修饰,氧化应激应激专家讲座,第7页,动脉粥样硬化脂质氧化学说,1983年,美国国家科学院院士Daniel Steinberg提出动脉粥样硬化脂质氧化学说,认为与天然LDL相比,氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)更轻易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞,奠定了ox-LDL在动脉粥样硬化发生过程中中心地位。,8,氧化应激应激专家讲座,第8页,氧化应激概念,9,机体,自由基,抗氧化,有害刺激,组织损伤,Reactive Oxygen,Specis,(ROS),氧化 应激,氧化应激应激专家讲座,第9页,10,ROS,作用,机体防御,细胞内第二信使，参加,正常生理功效,过量，造成病理损伤,氧化应激应激专家讲座,第10页,11,LDL,怎样被氧化修饰,O,2-,O,2,-,LDL,表面多不饱和脂肪酸双链断裂,ApoB,氧化,共轭双烯,修改,LDL,表面结构,交联,LDL,表层,LDL,不再被,LDL-R,识别转而被,SR-AI,受体识别,Witztum,J.L.et al.J.Clin.Invest.1991.88,1785-1792,氧化应激应激专家讲座,第11页,12,Ox-LDL,在泡沫细胞形成过程中,作用,LDL,LDL,内皮细胞,管腔,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,内膜,氧化修饰,LDL,细胞增殖、退化,Ross R.N Engl J Med 1999;340:115-126.,MCP-1,穿越,VCAM-1,ICAM-1,粘附,SR,高脂血症,细胞因子,氧化应激应激专家讲座,第12页,13,ROS,与,AS,氧化应激应激专家讲座,第13页,14,LDL,体内氧化机制,LDL,氧化,中性粒细胞,单核细胞,巨噬细胞,EC,SMC,成纤维细胞,NADPH,氧化酶,髓过氧化酶,细胞色素,P450,线粒体电子传递链,过氧化亚硝酸盐,黄嘌呤氧化酶,血浆铜蓝蛋白,脂氧化酶：体内,/,外,氧化应激应激专家讲座,第14页,15,OxLDL,致,AS,特征,促进,SMC,增殖,抑制内皮细胞血管舒张,含有免疫原性,细胞毒作用：破坏血管内膜完整性（炎症因子和炎症介质）,T,细胞趋化因子,MMP,，影响斑块稳定性,氧化应激应激专家讲座,第15页,16,OxLDL,致,AS,特征,上调清道夫受体表示,易被巨噬细胞快速摄取，无负反馈,调整，形成泡沫细胞,刺激,EC,释放,MCP-1,、,CSF,，促进单核,细胞趋化并分化成组织巨噬细胞,抑制局部巨噬细胞迁移；,刺激单核细胞,/,巨噬细胞表示,IL-1,氧化应激应激专家讲座,第16页,17,丙二醛,（,MDA,）,循环抗,oxLDL,抗体,F(2)-,异前列烷,(IsoPs),定量方法,体内、简便、准确,人体液：血浆和尿液,AS,危险原因如吸烟、高胆固醇、,糖尿病、肥胖时，,F(2)-IsoP,增加,ROS,检测,氧化应激应激专家讲座,第17页,氧化应激反应总结,nLDL oxLDL,底物,oxLDL,形成,AS,主要原因,MMPS,斑块破裂关键原因,血栓形成 不良事件,18,氧化应激应激专家讲座,第18页,造成血栓形成原因总结,外因：各种危险原因：高血压、糖尿病、高半胱氨酸血症、吸烟、饮酒。,内因：斑块破裂，其中基质蛋白酶（,MMPS,）是影响斑块稳定性关键生物酶。,19,氧化应激应激专家讲座,第19页,怎样判定斑块是否稳定,CRP,大于,3.0,栓子监测,脑彩超,颈动脉易损斑块成像（,MRE,）,20,氧化应激应激专家讲座,第20页,21,天然抗氧化剂,VitE,VitC,-,胡萝卜素,类黄酮,泛醇,-10,超氧化物岐化酶,(SOD),谷胱甘肽,(GSH),合成抗氧化剂,普罗布考,(probucol),丁羟甲苯,(BHT),联苯二胺,(DPPA),AGI-1067(,普罗布考衍生物,),抗氧化治疗,氧化应激应激专家讲座,第21页,22,Probucol,Statins,AT1RB and ACEI,Vitamins E and C,PPAR-ligands.,抗氧化治疗,氧化应激应激专家讲座,第22页,23,中度降低,LDL,有效抑制,LDL,氧化修饰，独立于其,降脂作用,恢复,NO,生物活性,抑制,VCAM-1,和,MCP,表示，,抑制人主动脉,SMC,增殖,抑制模型动物,AS,形成,Probucol,氧化应激应激专家讲座,第23页,24,抗氧化剂抗动脉粥样硬化循证研究,抗氧化剂,循证研究,结果,普罗布考,MVP,(Multivitamins and Probucol Study),+,MVP-Small,(Multivitamins and Probucol Study in Small coronary artery),+,CART,(Canadian Antioxidant Restenosis Trial),+,FAST,(Fukuoka Atherosclerosis Trial),+,PART,(Probucol Angioplasty Restenosis Trial),+,PQRST,(Probucol Quantitative Regression Swedish Trial),-,PRO-MPP,(Probucol in the Multifactorial Primary Prevention),+,ISHIN,(Insight of Stent Intimal Hyperplasia Inhibition by New ARB),+,AGI-1067,CART-1,(Canadian Antioxidant Restenosis Trial),+,CART-2,(Canadian Antioxidant Restenosis Trial),+,ARISE,(Aggressive Reduction of Inflammation Stops Events),未取得,氧化应激应激专家讲座,第24页,25,抗氧化剂抗动脉粥样硬化循证研究,抗氧化剂,循证研究,结果,VitE,CHAOS,(Cambridge Heart Anti-Oxidant Study),+,HOPE,(Heart Outcome Prevention Evaluation),-,ATBC,(Alpha Tocopherol Beta Carotene Prevention),-,SPACE,(Secondary Prevention with Antioxidants of Cardiovascular Disease in Endstage Renal Disease),+,ASAP,(Antioxidant Supplementation in Atherosclerrosis Prevention),PPP,(Primary Prevention Project),-,GISSI,(Gruppo Italiano per lo Studio della Sorpravivenza nelInfarto miocardico),-,-,胡萝卜素,ATBC,(Alpha Tocopherol Beta Carotene Prevention),-,CARET,(Beta-Carotene&Retinol Efficacy Trial),-,VitC,CLAS,(Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study),-,复合维生素,IEISS,(The Indian Experiment of Infare Survival Study),-,氧化应激应激专家讲座,第25页,26,为何普罗布考循证研究取得阳性结果而抗氧化维生素却未?,普罗布考是当前最强断链抗氧化剂,其抗氧化能力是,VitE,5,6,倍,且结合氧自由基反应为不可逆,普罗布考分子含有,14,个亲脂性甲基,决定了普罗布考与,LDL,结合能力远强于其它脂溶性抗氧化剂,(1,个,LDL,颗粒仅能结合,6,个,VitE,和,2,个,-,胡萝卜素分子,),所以与,LDL,结合普罗布考分子消耗氧自由基能力远强于,VitE,和,-,胡萝卜素。,除了抗氧化作用外,普罗布考还是个降胆固醇药品,且对动脉粥样硬化过程中很多炎性细胞因子有较强抑制作用,VitE,和,-,胡萝卜素在大多研究中剂量不足。值得注意是,VitE,每日剂量在,400IU,以上临床试验结果均为阳性,而每日剂量在,400IU,以下则对动脉粥样硬化无显著效果。,VitC,为水溶性抗氧化剂,抗脂质氧化作用微弱。,氧化应激应激专家讲座,第26页,27,他汀类药品,抑制,NAD(P)H,氧化酶表示,降低,oxLDL,对氧化易感性,抑制,LOX-1,上调,增加,eNOS,表示及,mRNA,稳定性，,NO,抑制,ATR1,表示,抗氧化剂,氧化应激应激专家讲座,第27页,28,ACEI,和,ARB-,从源头阻断,ROS,产生,抑制,NAD(P)H,氧化酶活性,SOD,表示,改进,NO,生物活性，改进内皮功效,抑制早期斑块形成,ACEI,缓激肽水平,NO,释放,氧化应激应激专家讲座,第28页,29,ApoE,敲除小鼠高脂喂养：,LOX-1,、,MMP-1,MMP-2,MMP-9,CD40,，,p38 MAPK,活性,rosuvastatin,或,candesartana,：中度抑制,rosuvastatin,加,candesartana,：完全抑制,-Chen J,et al.,J Am Coll Cardiol,(in press),ACEI/ARB,与,statins,协同作用,氧化应激应激专家讲座,第29页,30,抑制,NADPH,氧化酶表示、,ROS,产生,抑制,EC,和,SMCs,表示致,AS,蛋白,调整巨噬细胞,-,泡沫细胞形成和,炎症反应，,AS,病变,高胆固醇兔血管壁白细胞聚集,TNF-,介导人冠状动脉,EC,凋亡,PPAR-,配体,氧化应激应激专家讲座,第30页,31,增加局部,NO,生物利用度,抑制,LDL,氧化,动物模型：糖尿病、高血脂,改进内皮功效，减缓,AS,进展,Vitamins E,不足,对,O,2,-,、,OH-,、,ONOO-,无效,作用限于亲脂环境,需要协同抗氧化因子,致氧化作用,氧化应激应激专家讲座,第31页,32,直接去除,ROS(,O,2,-,、,OH-,、,H,2,O,2,),增加局部,NO,生物利用度,抑制,NAD(P)H,氧化酶活性,抑制,LDL,氧化,动物模型：糖尿病、高血脂,改进内皮功效，减缓,AS,进展,Vitamins C,不足,直接去除,O,2,-,需要较高浓度,(mM),致氧化作用,氧化应激应激专家讲座,第32页,33,5,个阳性结果：显示主要联合终点获益,CHAOS,、,SPACE,、,ASAP,、,Nurses Health Study,、移植物相关,AS,研究,7,个阴性结果：不降低与,AS,相关终点事件,HOPE,、,HPS,、,GISSI,、,ATBC,、,CARET,、,PQRST,、,PHS,相关抗氧化维生素,12,临床研究,氧化应激应激专家讲座,第33页,34,对药品反应存在个体差异,药品最适剂量,药品类型：天然,/,合成？,体内氧化还原反应更为复杂,抗氧化剂本身致氧化作用：健康志愿者补充,vita C,表现出抗氧化和致氧化双重作用,高剂量引发,DNA,损伤,Vit E,、,Vit C,无效原因 分析,氧化应激应激专家讲座,第34页,35,谢谢,氧化应激应激专家讲座,第35页,