富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗慢性乙肝的效果及对IL-35水平的影响.pdf

临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 28 期Effect of tenofovir disoproxil fumarate tablets in the treatmentof chronic hepatitis B and its influence on IL-35 levelZHANG Yan,CAI Binggang(Infectious Diseases Department,Yancheng No.1 Peoples Hospital,Yancheng 224000,China)ABSTRACT:Objective To investigate the effect of tenofovir disoproxil fumarate tablets in the treatment ofchronic hepatitis B and its influence on interleukin-35(IL-35)level.Methods A total of 120 patients withchronic hepatitis B admitted in our hospital from August 2016 to August 2021 were selected as the researchobjects.According to the random number table method,the patients were divided into control group andobservation group,with 60 cases in each group.The control group was treated with entecavir dispersibletablets,and the observation group was treated with tenofovir disoproxil fumarate tablets.The clinical efficacy,occurrence of drug resistance and poor response,IL-35 level and liver and renal function and hepatitis Bdeoxyribonucleic acid(HBV DNA)level were compared between the two groups.Results There was nosignificant difference in the total effective rate of treatment between the two groups(P0.05).There were nosignificant differences in the incidences of drug resistance and poor response between the two groups(P0.05).After treatment,the level of IL-35 in the observation group was lower than that in the control group,and thedifference was statistically significant(P0.05).After treatment,the levels of aspartate transaminase(AST),alanineaminotransferase(ALT),creatinine(CREA),total bilirubin(TBIL)and HBV DNA in the observation groupwere lower than those in the control group,and the differences were statistically significant(P0.05).ConclusionTenofovir disoproxil fumarate tablets in the treatment of chronic hepatitis B has better effect,it can reducethe level of IL-35 and improve the liver and renal function indexes,which is worthy of clinical promotionand application.KEYWORDS:tenofovir disoproxil fumarate tablets;chronic hepatitis B;interleukin-35富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗慢性乙肝的效果及对 IL-35 水平的影响张艳，蔡炳冈（盐城市第一人民医院感染性疾病科，江苏 盐城，224000）摘要：目的 探讨富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗慢性乙肝的效果及对白细胞介素-35（IL-35）水平的影响。方法 选取 2016 年 8 月至 2021 年 8 月我院收治的 120 例慢性乙肝患者为研究对象，根据随机数字表法将其分为对照组和观察组，各 60 例。对照组采用恩替卡韦分散片治疗，观察组采用富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗。比较两组的临床疗效、耐药及应答不佳发生情况、IL-35 水平、肝肾功能及乙肝病毒脱氧核糖核苷酸（HBV DNA）水平。结果 两组的治疗总有效率比较，差异无统计学意义（P跃0.05）。两组的耐药、应答不佳发生率比较，差异无统计学意义（P跃0.05）。治疗后，观察组的 IL-35 水平低于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。治疗后，观察组的谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、肌酐（CREA）、总胆红素（TB陨L）及HBV DNA 水平低于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。结论 富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗慢性乙肝的效果较好，可降低 IL-35 水平，改善肝肾功能指标，值得临床推广和应用。关键词：富马酸替诺福韦二吡呋酯片；慢性乙肝；白细胞介素-35中图分类号：R575文献标志码：A文章编号：2096-1413(2023)28-0042-04DOI:10.19347/ki.2096-1413.202328011作者简介：张艳（1980），女，副主任医师，学士。研究方向：肝炎、肾综合征出血热等。临床医学慢性乙型病毒性肝炎简称“慢性乙肝”，是由乙肝病毒持续复制所导致，若不能进行及时治疗，严重者会发生肝硬化、器官衰竭等严重后果，严重影响患者生命安全。通过抗病毒治疗抑制病毒复制是现阶段治疗慢性乙肝的主要方法，其中恩替卡韦分散片、富马酸替诺福韦二吡呋酯片作为该疾病治疗的一线药物，在临床中广泛使用1。富马酸替诺福韦二吡呋酯片是美国研发的一42-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 28 期种新型抗病毒药物，能有效抑制病毒脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid,DNA）的复制，降低病毒载量，改善肝脏组织炎症程度，有效阻止或减少肝硬化、肝癌的发生。有研究显示，慢性乙肝病毒感染患者血清白细胞介素-35（interleukin-35,IL-35）水平高于健康体检人员2。本研究选取 2016 年 8 月至 2021 年8月我院收治的 120 例慢性乙肝患者为研究对象，进一步探讨富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗慢性乙肝的效果及对 IL-35 水平的影响，现将具体内容报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料选取 2016 年 8 月至 2021 年 8 月我院收治的120 例慢性乙肝患者作为研究对象，根据随机数字表法将其分为对照组和观察组，各 60 例。对照组男、女分别 35、25 例；年龄 20耀65 岁，平均年龄（42.36依4.22）岁；病程 11耀52 个月，平均病程（26.63依2.52）个月。观察组男、女分别 33、27 例；年龄 21耀67 岁，平均年龄（42.51依4.14）岁；病程10耀53个月，平均病程（26.82依2.71）个月。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P跃0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审批；患者及家属均签署知情同意书。纳入标准：淤符合 慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）3中慢性乙肝的诊断标准；于年龄逸18岁；盂血清乙型肝炎病毒 DNA逸105IU/mL；榆甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）臆7 ng/mL；虞认知正常，意识清醒。排除标准：淤合并自身免疫性疾病；于合并其他肝脏疾病；盂合并严重器质性疾病；榆过敏体质；虞处于妊娠期、哺乳期；愚合并精神疾病；舆中途退出本研究。1.2 方法对照组采用恩替卡韦分散片治疗。口服恩替卡韦分散片（厂家：正大天晴药业集团股份有限公司；批准文号：国药准字 H20100019；规格：0.5 mg），0.5 mg/次，1 次/d，早餐前 2 h 服用。观察组采用富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗。口服富马酸替诺福韦二吡呋酯片（厂家：成都倍特药业股份有限公司；批准文号：国药准字 H20163436；规格：300 mg），300 mg/次，1 次/d，早餐后服用。两组均连续治疗 48 周。1.3 观察指标及疗效评价标准（1）临床疗效。疗效评价标准：肝功能指标恢复正常，临床症状消失为显效；肝功能指标明显改善，临床症状好转为有效；肝功能指标及临床症状未改善为无效4。治疗总有效率=（显效例数垣有效例数）/总例数伊100%。（2）耐药及应答不佳发生情况。耐药：药物不能有效抑制乙肝病毒复制，耐药率=耐药例数/总例数伊100%。应答不佳：服药规范的情况下，半年后，病毒载量下降跃2 个 log，但仍然可以检测到，应答不佳率=应答不佳例数/总例数伊100%。（3）IL-35 水平。治疗前、后抽取两组患者的静脉血，离心处理后，采用酶联免疫吸附法测定血清IL-35 水平，试剂盒由北京首医临床医学科技有限公司生产。（4）肝肾功能及 HBV DNA 水平。治疗前、后抽取两组患者的静脉血，离心处理后，采用济南格利特科技有限公司生产的 GRT-3002 生化分析仪测定血清谷草转氨酶（aspartate transaminase,AST）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、肌酐（creatinine,CREA）、总胆红素（total bilirubin,TB陨L）水平，试剂盒由北京首医临床医学科技有限公司生产。HBV DNA 检测方法：采用罗氏 480 荧光定量聚合酶链式反应（polymerase chain reaction,PCR）仪及其配套试剂，以 PCR-荧光探针法测定 HBV DNA 水平，试剂盒购自上海基洛生物科技有限公司，线性范围：1.0伊102耀5.0伊109IU/mL，检测下限为 30 IU/mL。HBV DNA 水平 100 IU/mL 为阴性。1.4 统计学方法采用 SPSS24.0 统计学软件分析数据，计数资料用 n/%表示，用 字2检验，计量资料用x 軃依泽 表示，用 t 检验，以 P约0.05 为差异具有统计学意义。2 结果2.1 两组患者的临床疗效比较两组的治疗总有效率比较，差异无统计学意义（P跃0.05，表 1）。2.2 两组患者的耐药及应答不佳发生情况比较两组的耐药、应答不佳发生率比较，差异无统计学意义（P跃0.05，表 2）。2.3 两组患者治疗前、后的 IL-35 水平比较治疗前，两组的 IL-35 水平比较，差异无统计学表 1两组患者的临床疗效比较（n/%）组别例数显效有效观察组6031/51.6727/45.00对照组6030/50.0027/45.00字2P无效2/3.333/5.00总有效率96.6795.000.0120.96443-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 28 期组别例数耐药应答不佳观察组600/0.000/0.00对照组601/1.671/1.67字22.0272.027P0.2640.264表 2两组患者的耐药及应答不佳发生情况比较（n/%）表 3两组患者治疗前、后的 IL-35 水平比较（x軃依泽，pg/mL）注：与同组治疗前比较，*P约0.05。组别例数治疗前治疗后观察组60275.62依25.3733.58依3.22*对照组60275.41依25.8145.68依4.17*t0.03814.994P0.9700.000表 4两组患者治疗前、后的肝肾功能及 HBV NDA 水平比较（x軃依泽）注：与对照组治疗后比较，*P约0.05。组别例数时间AST（U/L）观察组60治疗前66.42依10.62治疗后32.97依5.76*P0.000t21.446P0.000对照组60治疗前66.90依10.39治疗后49.36依7.85t10.433ALT（U/L）63.79依8.6535.21依4.32*0.00022.8960.00063.63依8.1145.48依5.2614.544CREA（滋mol/L）82.08依2.1445.27依7.63*35.9810.00083.15依2.2758.62依8.8120.8850.000TBIL（滋mol/L）26.44依3.1918.04依2.52*16.0050.00026.27依3.2822.75依2.816.3130.000HBV DNA（logIU/mL）8.25依1.351.16依0.23*40.0350.0008.02依1.311.25依0.2126.9310.000意义（P跃0.05）；治疗后，两组的 IL-35 水平均降低，差异具有统计学意义（P约0.05）；治疗后，观察组的IL-35水平低于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。见表 3。2.4 两组患者治疗前、后的肝肾功能及 HBV NDA 水平比较治疗前，两组患者的 AST、ALT、CREA、TBIL 及HBV NDA 水平比较，差异无统计学意义（P跃0.05）；治疗后，两组的 AST、ALT、CREA、TBIL 及 HBV NDA 水平均降低，差异具有统计学意义（P约0.05）；治疗后，观察组的 AST、ALT、CREA、TBIL 及 HBV NDA 水平低于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05）。见表 4。3 讨论乙肝病毒感染后可以引起急性肝炎，也可以引起慢性肝炎或隐匿性感染。当前全球乙肝病毒感染患者已超过 3.5 亿，乙肝以“沉默”为主要表现，患者的临床表现与疾病程度并不完全一致，稳定期患者也有可能复发加重，极有可能诱发肝硬化、肝细胞癌等疾病，威胁患者的生命健康5。慢性乙肝病程较长、治疗花费较高，给家庭造成极大负担。目前，慢性乙肝以药物治疗抑制病毒复制、降低并发症发生率为主，尚无完全清除乙肝病毒的方法6-8。很多慢性乙肝患者使用了多种药物治疗，但效果均不明显，病情总反复。乙肝之所以成为顽症，与乙肝病毒的结构、感染方式、免疫特性等有着密切的关系。人感染乙肝病毒后，血液中的乙肝病毒有坚硬的蛋白质外壳，治疗乙肝的药物很难直接对病毒产生作用，必须依赖人体的免疫功能。乙肝病毒的复制是在肝细胞内进行的，而治疗药物必须是小分子物质才能进入肝细胞内发挥抗病毒作用。乙肝病毒在人体肝脏以外的组织中潜伏期较长，因此抗病毒药物要发挥作用，必须要有足够的疗程、系统的治疗。乙肝病毒在某些药物作用下会发生病毒基因变异，产生耐药性或免疫逃避，因此在选择治疗药物时应慎重。乙肝病毒感染肝细胞后，随着病程的延长，病毒可能与肝细胞的基因产生整合，一旦发生这种现象，治疗难度就会明显加大，因此，乙肝治疗必须及时。此外，乙肝垂直传播容易形成免疫耐受。感染乙肝病毒的母亲通过胎盘感染胎儿，其出生后由于免疫系统发育不完善、免疫功能不健全，不能有效识别乙肝病毒，从而造成乙肝病毒感染。乙肝病毒的复制模式不同于一般病毒，会有病毒复制的原始模板形成，并稳定地贮存在肝细胞核内，一般抗病毒药物对模板无效，因而乙肝患者在停药后往往出现病情反复9。恩替卡韦分散片、富马酸替诺福韦二吡呋酯片属于乙肝治疗的一线药物，抗病毒效果与药物耐受性较好，能够在临床长期使用10-11。恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，其通过抑制乙肝病毒多聚酶的产生，在机体内形成活性较高的三磷酸盐，与乙肝病毒的天然底物形成竞争关系，逆转乙肝病毒多聚酶，最终实现改善肝功能的目的12-13。富马酸替诺福韦二吡呋酯片进入人体后通过水解成为替诺福韦，可有效降44-临床医学研究与实践2023 年 10 月第 8 卷第 28 期低病毒反转录酶活性，从而抑制病毒复制14-15。替诺福韦酯是 5 种核苷（酸）类药物中最后一个上市的，其化学结构与阿德福韦酯相似16-17，但抗病毒作用最强，对拉米夫定耐药或其他抗病毒药物治疗效果欠佳的患者均有效，因此也被称为“高效、低耐药”的抗病毒药物。本研究结果显示，两组的治疗总有效率比较，差异无统计学意义（P跃0.05），说明在疾病治疗中，富马酸替诺福韦二吡呋酯片效果与恩替卡韦分散片相差不大。乙肝病毒感染的相关肝病致病过程是免疫介导的，包括肝损伤和病毒控制，在慢性乙肝患者中，IL-35 水平升高。本研究结果显示，治疗前，两组的 IL-35 水平比较，差异无统计学意义（P跃0.05）；治疗后，两组的 IL-35 水平均降低，且观察组低于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05），说明富马酸替诺福韦二吡呋酯片能够调节免疫反应，有效减轻机体炎症反应，在患者治疗中有着较好的效果。AST、ALT 主要分布在肝细胞内，一小部分存在于肌肉细胞内18-20。如果肝脏受损，肝细胞中的转氨酶便进入血液，血液中 AST、ALT 水平升高，提示肝脏疾病信号，TBIL 水平则会因干细胞大量坏死而逐步增高，导致胆酶分离。乙肝病毒感染致自身免疫性肾损伤会引起 CREA 水平升高。本研究结果显示，治疗前，两组的 AST、ALT、CREA、TBIL 水平比较，差异无统计学意义（P跃0.05）；治疗后，观察组的 AST、ALT、CREA、TBIL水平低于对照组，差异具有统计学意义（P约0.05），表明富马酸替诺福韦二吡呋酯片可有效改善患者的肝功能指标。分析原因在于，富马酸替诺福韦二吡呋酯经二酯的水解转化为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过与天然底物 5-三磷酸脱氧腺苷竞争，并且在与 DNA 整合后终止 DNA 链，从而抑制病毒复制，减轻患者肝脏炎性反应，改善各项肝肾功能指标。综上所述，富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗慢性乙肝的效果较好，可降低 IL-35 水平，改善肝肾功能指标，值得临床推广和应用。参考文献：1 刘红,徐瑞芳.富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗慢性乙肝对患者肝功能及外周血 IL-35 表达的影响J.海南医学,2020,31(8):980-982.2 刘柱,田圣威,史守兴.慢性乙型肝炎病毒感染患者血清 IL-35、YKL-40、PCPE-1 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