肿瘤免疫治疗及诊断案例学习.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2014/9/15,#,肿瘤,(Liu),免疫治疗,-,第四类肿瘤治疗,(Liao),手段,第一页，共二十八页。,中国每年新增癌症,312,万例,(,一天,8550,例,),，死亡,250,万例,;,平均每,6,分钟就有,(You),一人确诊癌症；每,5,个死亡病人中就有一个死于癌症,;,我国肿瘤发病率每年以,3%-5%,的速度提高，年均肿瘤医疗费用都在,1500,亿元以上。,预计到,2015,年我国肿瘤医院诊疗人次将达到,21600,万人次左右，住院人数将达到,940,万人左右。,第二页，共二十八页。,肿瘤的治疗,(Liao),手段,手,(Shou),术,放疗,化疗,肿瘤免疫治疗,第三页，共二十八页。,免疫系统和免疫细,(Xi),胞,免疫,:,机体抵抗或清除有潜在威胁的有害外源物质或非正常细胞的能力,;,包括以下功能,:,防御入侵病原,(,病毒、细菌等,),；,清除老旧细胞,(,老的红细胞等,),和残损组织,(,疾病、损伤等,),；,识别摧毁非正常细胞或突变细胞,(,抵抗肿瘤发生,),；,排斥“异源”细胞,(,比如器,(Qi),官移植,),；,病理免疫反应,:,过敏,对无害物质的过度免疫反应；,自身免疫疾病；,第四页，共二十八页。,免,(Mian),疫系统和免,(Mian),疫细胞,第五页，共二十八页。,免疫系统和免疫细,(Xi),胞,第六页，共二十八页。,免疫系统和,(He),免疫细胞,固,(Gu),有免疫（,innate immunity,）,吞噬细胞,:,单核巨噬细胞和中性粒细胞；抗原提呈细胞；,树突状细胞,(DC):,专职抗原提呈细胞，,特异性免疫应答启动者,；,自然杀伤细胞,(NK):,直接杀伤，或者特异性抗体介导；,自然杀伤,T,细胞,(NKT):,细胞毒作用和免疫调节作用；,其他固有免疫细胞,:,嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞等；,适应性免疫（,adaptive immunity,）,T,淋巴细胞,:,CD4+CD8+,；,B,淋巴细胞,:,分泌抗体、抗原提呈、免疫调节；,第七页，共二十八页。,抗原提呈和,(He),抗原提呈细胞,(APC),抗原提呈细胞,(Antigen Presenting Cells):DC,巨,(Ju),噬细胞,B,细胞等；,第八页，共二十八页。,第九页，共二十八页。,肿瘤,(Liu),发生和免疫逃避,肿瘤特异抗原,(Yuan),（,Tumor Specific Antigen,TSA,）,肿瘤相关抗原（,Tumor Associated Antigen,TAA,）,非特异免疫应答：,NK,细胞，巨噬细胞,特异性免疫应答：,通过抗原提呈，激活,CD4+,CD8+T,细胞,抗原性弱，或者抗原变调；,肿瘤生长速度超过清除速度；,肿瘤分泌抑制免疫的介质；,肿瘤细胞缺乏共刺激因子；,肿瘤细胞抗凋亡；,宿主免疫力低下；,第十页，共二十八页。,Immunotherapy,第十一页，共二十八页。,肿瘤免,(Mian),疫治疗,被动免疫,:,应用,免疫调节剂,增强机体免疫功能,激活机体的抗肿瘤免疫应答,治疗肿瘤。,干扰素，白介素,-2,，胸腺肽，胸腺肽,2,；香菇多糖，猪苓多糖，酵母多糖；,主动免疫,:,利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发，治疗肿瘤。,肿瘤疫苗,:,多肽疫苗、核酸疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、,DC,疫苗,等；,继承免疫治疗,(,过继性免疫治疗,),:,是将,活化的具有杀伤性的免疫细胞,转输给肿瘤病人,(Ren),，提高机体的抗肿瘤能力，杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。,目前可供转输的细胞有,CIK,细胞,，,LAK,细胞,，,CTL,细胞,，,TIL,细胞,等。,第十二页，共二十八页。,DC,疫,(Yi),苗,树突,(Tu),状细胞,(Dendritic Cells,DC),广泛分布脑以外的全身组织和脏器，数量较少，外周血单个核细胞,1%,，有许多分枝突起而命名；,全职的抗原提呈细胞（,APC,）；,第十三页，共二十八页。,DC,疫,(Yi),苗,NIH,Clinical,Trials,注册的,DC,Vaccine,临床试验,(Yan),有,252,项,黑色素瘤,(46),，肾癌,(22),，乳腺癌，胶质瘤，卵巢癌，前列腺癌，白血病；,结肠癌，肉瘤，肝细胞肝癌，,HIV,感染,Provenge,来自,Dendreon,公司,2010,年,4,月被美国,FDA,批准 用于治疗晚期前列腺癌病人；,自体,DC,细胞，用蛋白,PAP,附载，,GM-CSF,刺激；,一个月内注射,3,次，治疗一例的费用,9.3,万美金；,3,年后存活率对照组,23%,Provenge,组,32%,；,对照组平均存活时间,21.7,个月，,Provenge,组平均存活,25.8,个月；,2005,年,2,月批准,DC-MelVac,治疗,期黑色素瘤,第十四页，共二十八页。,DC,疫,(Yi),苗,第十五页，共二十八页。,活性杀伤的,(De),免疫细胞,淋巴因子,(Zi),激活的杀伤细胞（,lymphokine,A,ctivated,K,iller,LAK）,分离人的,PBMC,加入,IL-2,诱导,4-6,天,使用时同时加入,IL-2;,前体是,NK,细胞和少量,T,细胞,没有明确标志物（,CD56+,CD16+,）,;,由于大剂量的,IL-2,毛细血管毒性大,;,33,个,GBM,病人,平均存活时间（月）：,17.2 vs 10.2,1,年生存率,88%,vs,36%,Dillman et al.,J Immunother Volume 32,Number 9,NovemberDecember 2009,第十六页，共二十八页。,活,(Huo),性杀伤的免疫细胞,肿瘤浸润淋巴细胞,(T,umor,I,nfiltrating Lymphocyte,TIL),来源于肿瘤组织,引流淋巴结，胸腹水；,分离后用高浓度,IL-2,诱导，主要是,CD8+,的,T,细胞；,同时用免疫抑制剂能增加,TIL,效,(Xiao),果；,效果是,LAK,的,50-100,倍，副作用小，细胞存活周期长；,Nathalie Labarriere,et al.Cancer Immunol Immunother(2002)51:532538,第十七页，共二十八页。,活性,(Xing),杀伤的免疫细胞,细胞毒性,T,淋巴细胞（,cytotoxic T-lymphocyte，CTL）,分离淋巴细胞用淋巴因子或抗原刺激，回输体内；,可以直接,(Jie),杀伤，也可以通过分泌一些淋巴因子；,连续杀伤，可以是抗原特异性，具有,MHC-,局限性；,在病毒感染免疫方面研究比较多；,Barve et al.J Clin Oncol 26:4418-4425,第十八页，共二十八页。,活性杀伤的免疫,(Yi),细胞,细胞因子诱导的杀伤细胞,(Cytokine Induced Killer,CIK):,细胞因子诱导，,IL-2,，,IL-1,，,INF-,，,-CD3,单抗；,CD3+,，,CD56+,；,非,HMC,局限的，光谱杀瘤；,具有,NK,细胞不受,HMC,限制，但具有,CD8+,细胞的特异杀伤力；,正常,(Chang),人,1%-5%,，增殖迅速；博雅干细胞集团：,20%,举例：,第三军医大学,158,胃癌病人,CIK,疗法的临床试验,1,*,10,9,细胞一次，一天间隔一天，,5,次一个疗程；,六轮化疗后接受,5,轮,CIK,细胞治疗；,第十九页，共二十八页。,活性杀伤的免疫细,(Xi),胞,Liangrong Shi,et al.Cancer Immunol Immunother(2012)61:22512259,三年和五年生存率（,OS,）：,54.5%,23.4%,对照组 平均,42.1,个月,67.6%,32.4%CIK,组 平均,48.1,个月,三年和五年生存率（,DFS,),：,36.4%,10.4%,对照组 平均,34.1,个月,47.3%,28.3%CIK,组 平均,40.4,个月,第二十页，共二十八页。,ACTL,肿瘤细胞,(Bao),靶向治疗,CLS,自体细胞治,(Zhi),疗术,DC-CIK,疗法,AAV-DC-CTL,第二十一页，共二十八页。,AAV-DC-CTL,靶向性抗肿瘤,(Liu),细胞免疫技术,抗原附,(Fu),载：,AAV,病毒感染,DC,；,效应细胞：,CTL,（细胞毒性,T,淋巴细胞）,特点,：感染效率高，特异性高，得到大量效应,CTL,；,第二十二页，共二十八页。,AAV-DC-CTL,靶向性抗肿瘤细胞免,(Mian),疫技术,天津医科大学肿瘤医院,(Yuan),肿瘤研究所,I,期安全性临床试验 招募,30,人 临床分期,4,期的胃癌晚期病人,AAV,携带,CEA,基因感染附载,DC,细胞，激活,TCL,；,1,*,10,9,细胞,/,次，每个月一次，至少一次；,北京肿瘤医院,I,期安全性临床试验 招募,27,人 中国癌症病人,AAV,携带,CEA,基因感染附载,DC,细胞，激活,TCL,；,双臂：,2-8,*,10,8,细胞,/,次，,8,*,10,8,细胞,/,次；,安全性：随访,8,个月，没有急性或者慢性副作用（继续随访）,有效性：,2,例部分好转，,1,例稍微好转，,9,例稳定，其中,6,例的,CEA,指标下降；,第二十三页，共二十八页。,DC-CIK,细,(Xi),胞免疫技术,抗原附载：,多肽,肿瘤,(Liu),细胞裂解物,肿瘤细胞；,效应细胞：,CIK,（细胞因子诱导的杀伤细胞）,特点,：结合了,DC,附载的靶向性特异性和,CIK,的快速增殖,光谱杀瘤能力；,第二十四页，共二十八页。,DC-CIK,细胞免,(Mian),疫技术,NIH,clinical trials:12,项临床试验,治疗：鼻咽癌，胃癌，乳腺,(Xian),癌，胰腺,(Xian),癌，肝细胞肝癌，食道癌，肾癌；,Lili Yang,et al.Cancer Immunol Immunother(2013)62:6573,122,例非小细胞肺癌,36,例腺癌，,18,例鳞癌,第二十五页，共二十八页。,DC-CIK,细胞免,(Mian),疫技术,肾癌,137,例 分成三组：,DC-CIK,，,TNF-,，对,(Dui),照组,ZHAN Hai-lun,，,et al.Chinese Medical Journal 2012;125(21):3771-3777,调节性,T,细胞明显下降,五年生存率：,100%,，,93.3%,，,88.9%,第二十六页，共二十八页。,谢,(Xie),谢,(Xie),！,第二十七页，共二十八页。,内容,(Rong),总结,肿瘤免疫治疗。预计到2015年我国肿瘤医院诊疗人次将达到21600万人次左右，住院人数将达到940万人左右。树突状细胞(DC):专职抗原提呈细胞，特异性免疫应答启动者。自然杀伤细胞(NK):直接杀伤，或者特异性抗体介导。其他固有免疫细胞:嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞等。B淋巴细胞:分泌抗体、抗原提呈、免疫调,(Diao),节。特异性免疫应答：通过抗原提呈，激活CD4+,CD8+T细胞。肿瘤生长速度超过清除速度。继承免疫治疗(过继性免疫治疗):。可以直接杀伤，也可以通过分泌一些淋巴因子。CD3+，CD56+。特点：结合了DC附载的靶向性特异性和CIK的快速增殖,光谱杀瘤能力。36例腺癌，18例鳞癌。调,(Diao),节性T细胞明显下降,第二十八页，共二十八页。,