临床医学舒普深在不动杆菌治疗中的地位美.pptx

Internal Use OnlyMDR-PDR-XDRMDRMDRMulti Drug ResistantPDRPDRPan Drug ResistantXDRXDRExtensive Drug ResistantExtreme Drug ResistantInternal Use OnlyXDRPDRMDRresistance to 3 classes of antimicrobial agentsresistance to all but 1 or 2resistance to allamong those drugsavailable at the time in most parts of the world potentially effectiveMatthew E.Falagas,et al.CID 2008:46(1):1121-1122Internal Use Only1.Antipseudomonal penicillins2.Cephalosporins3.Carbapenems4.Monobactams5.Quinolones6.Aminoglycosides 7.PolymyxinsPDRP.aeruginosa A.baumannii 1.Antipseudomonal penicillins2.Cephalosporins3.Carbapenems4.Monobactams5.Quinolones6.Aminoglycosides 7.Polymyxins8.Sulbactam9.Tetracycline10.TigecyclineMatthew E.Falagas,et al.JMM,2006,55,16191629Internal Use OnlyCHINET耐药监测耐药监测 2009结果结果Internal Use OnlyCHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细菌细菌株数株数 细菌细菌株数株数 细菌细菌株数株数大肠埃希菌大肠埃希菌799225.78 其他假单胞菌其他假单胞菌3361.08 罗尔斯顿菌属罗尔斯顿菌属760.25 克雷伯菌属克雷伯菌属495916.00 其他嗜血杆菌其他嗜血杆菌3111.00 志贺菌属志贺菌属740.24 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌491215.84 伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属3040.98 普罗威登菌属普罗威登菌属370.12 不动杆菌属不动杆菌属479615.47 莫拉菌属莫拉菌属2360.76 博特菌属博特菌属360.12 肠杆菌属肠杆菌属16845.43 金杆菌属金杆菌属2080.67 多源菌属多源菌属320.10 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌16565.34 摩根菌属摩根菌属1460.47 丛毛单胞菌丛毛单胞菌240.08 变形杆菌属变形杆菌属9072.93 产碱杆菌产碱杆菌1130.36 奈瑟菌属奈瑟菌属130.04 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌8942.88 气单胞菌属气单胞菌属1130.36 黄杆菌属黄杆菌属120.04 沙雷菌属沙雷菌属3891.25 沙门菌属沙门菌属990.32 其他其他2980.96 柠檬酸杆菌属柠檬酸杆菌属3451.11 合计合计31002100.0Internal Use Only2009年年14家医院家医院16750株肠杆菌科株肠杆菌科细菌耐药率细菌耐药率(%)抗菌药物抗菌药物耐药耐药敏感敏感亚胺培南亚胺培南1.398.4美罗培南美罗培南1.398.5厄他培南厄他培南2.496.7头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦7.577.1哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦9.280.0阿米卡星阿米卡星10.586.5头孢他啶头孢他啶22.770.8头孢吡肟头孢吡肟20.270.8庆大霉素庆大霉素42.056.0Internal Use Only2009年年14家医院家医院4912株铜绿假单胞株铜绿假单胞菌耐药率菌耐药率(%)耐药率耐药率(%)抗菌药物抗菌药物Internal Use Only2009年年14家医院家医院4796株不动杆菌属株不动杆菌属(鲍曼不动鲍曼不动86.8%)细菌的耐药率细菌的耐药率(%)头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦的耐药率略上升舒巴坦的耐药率略上升(14.6%vs 24%)，对其他药物耐药率高，对其他药物耐药率高(50%)两种碳青霉烯类的耐药率均两种碳青霉烯类的耐药率均50%或以上或以上耐药率耐药率(%)抗菌药物抗菌药物Internal Use Only2009年年14家医院家医院12823株非发酵菌耐药率株非发酵菌耐药率(%)抗菌药物抗菌药物耐药耐药敏感敏感头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦20.558.3阿米卡星阿米卡星36.359.8头孢他啶头孢他啶36.457.6头孢吡肟头孢吡肟37.654.5哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦39.055.9美罗培南美罗培南41.356.0亚胺培南亚胺培南44.452.9厄他培南厄他培南54.924.7环丙沙星环丙沙星40.053.0Internal Use OnlyCHINET各医院各医院不动杆菌属不动杆菌属对亚胺培南和美罗培南的耐药率对亚胺培南和美罗培南的耐药率医院医院株数株数亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南耐药耐药(%)敏感敏感(%)耐药耐药(%)敏感敏感(%)上海儿童医院上海儿童医院13635.661.528.969.6广州医大一附院广州医大一附院23129.467.530.467.0重庆医大一附院重庆医大一附院28947.451.647.652.1上海儿科医院上海儿科医院13720.772.633.364.4卫生部北京医院卫生部北京医院12641.353.250.848.4上海华山医院上海华山医院64055.043.856.342.9北京协和医院北京协和医院52665.432.568.730.3甘肃省人民医院甘肃省人民医院12320.379.720.379.7上海瑞金医院上海瑞金医院44845.554.045.853.5湖北同济医院湖北同济医院68652.546.253.446.1浙医一附院浙医一附院80266.532.768.531.3新疆医大一附院新疆医大一附院13032.562.742.754.8安徽医大一附院安徽医大一附院30438.056.047.351.6昆明医大一附院昆明医大一附院18143.555.732.765.5各院耐药率均有不同程度上升各院耐药率均有不同程度上升 浙医位居首位，耐药率保持不变浙医位居首位，耐药率保持不变Internal Use Only2005-2009年年 CHINET监测监测不动杆菌占革兰阴性菌比例不动杆菌占革兰阴性菌比例不动杆菌比例不动杆菌比例(%)Internal Use Only不动杆菌耐药性不动杆菌耐药性(CHINET数据数据)耐药率耐药率(%)Internal Use Only2009年各医院泛耐药株数年各医院泛耐药株数医院医院铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌总株数总株数()总株数总株数()华山医院华山医院91.111819.6瑞金医院瑞金医院133.96014.0协和医院协和医院40.821342.2同济医院同济医院71.4235.4浙医一附院浙医一附院122.020027.0广州一附院广州一附院00.0189.5重医一附院重医一附院63.662.3北京医院北京医院143.02727.3儿科医院儿科医院00.000.0儿童医院儿童医院11.01611.8甘肃人民医院甘肃人民医院00.054.1新疆医大一附院新疆医大一附院00.000.0安徽医大一附院安徽医大一附院123.9239.7昆明医大一附院昆明医大一附院72.000.0合计合计85/48671.7709/416317.02008年年85/41302.1340/312010.9Internal Use Only美国美国Detroit鲍曼不动杆菌监测结果鲍曼不动杆菌监测结果耐药性增加伴耐药性增加伴随着感染数上随着感染数上升！升！AAC,2010：22352238Internal Use Only在欧洲在欧洲ICU进行的一项队列研究进行的一项队列研究119 699 例患者例患者2天入住天入住ICU10个国家个国家537 个个ICU Jan 1,2005Dec 31,2008金葡菌、大肠、鲍曼、铜绿金葡菌、大肠、鲍曼、铜绿Lancet Infect Dis 2011;11:3038.Internal Use Only不动杆菌与众不同不动杆菌与众不同Internal Use Only不动杆菌与众不同不动杆菌与众不同Internal Use Only鲍曼不动杆菌感染死亡率高鲍曼不动杆菌感染死亡率高鲍曼不动杆菌血流感染鲍曼不动杆菌血流感染ICU 患者患者死亡率死亡率35%颅脑术后鲍曼不动杆菌脑膜炎颅脑术后鲍曼不动杆菌脑膜炎死亡率可达死亡率可达70%湿热地区酗酒患者不动杆菌引起湿热地区酗酒患者不动杆菌引起CAP死亡率约死亡率约50%1.CID 2005;41:848-54.2.JAC 2007;60:197-9.3.Chest 2006;129:102-9.4.CID 2007;45:409-15.5.Braz J Infect Dis 2010;14:437-440合适的起始治疗能合适的起始治疗能够降低死亡率！够降低死亡率！Internal Use Only鲍曼不动杆菌感染死亡率高鲍曼不动杆菌感染死亡率高Respirology(2007)12,787791.VAP病死率病死率(%)P0.05不动杆菌或假单胞不动杆菌或假单胞菌所致菌所致VAP其他病原体所致其他病原体所致VAPInternal Use Only合适的起始抗生素使用降低死亡率合适的起始抗生素使用降低死亡率Braz J Infect Dis 2010;14:437-440所有存活患者均获得所有存活患者均获得合适治疗，而死亡患合适治疗，而死亡患者中获得合适治疗比者中获得合适治疗比率为率为69.2Internal Use Only历史历史克拉维酸克拉维酸小棒链霉菌小棒链霉菌舒巴坦舒巴坦制药工业制药工业他唑巴坦他唑巴坦制药工业制药工业其他其他研制开发研制开发1970年年1978年年1980年年2010年年三种三种-内酰胺酶抑制剂均与青霉素结构类似内酰胺酶抑制剂均与青霉素结构类似(右图：青霉素右图：青霉素G钠钠)Internal Use Only被被抑抑制制不不动动杆杆菌菌累累计计%舒巴坦的浓度舒巴坦的浓度g/mlFASS RJ,et al.AAC 1990;34(11):2256-2259舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性按照舒巴坦计算按照舒巴坦计算MIC分布分布Internal Use Only头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦与其他舒巴坦与其他-内酰胺类抗菌活性比较内酰胺类抗菌活性比较J.Clin.Microbiol.25(9):1725-1729头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦对厌氧菌抗菌活性卓越舒巴坦对厌氧菌抗菌活性卓越Internal Use Only舒巴坦联合制剂临床队列研究舒巴坦联合制剂临床队列研究Lancet Infect Dis 2008;8:75162氨苄西林氨苄西林/舒巴坦与联合治疗对舒巴坦与联合治疗对MDR所致术后脑膜炎疗效相当所致术后脑膜炎疗效相当头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦较亚胺培南治疗舒巴坦较亚胺培南治疗MDR所致菌血症死亡率更低所致菌血症死亡率更低Internal Use Only舒巴坦联合制剂临床队列研究舒巴坦联合制剂临床队列研究Lancet Infect Dis 2008;8:75162Internal Use Only头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦联合协同作用研究舒巴坦联合协同作用研究JCM 25(9):1725-1729头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用，特别对舒巴坦有明显协同作用，特别对于鲍曼不动杆菌于鲍曼不动杆菌Internal Use OnlyIJAA 23(2004)590595舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究对于亚胺培南耐药鲍曼不动杆对于亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌，头孢哌酮与舒巴坦的协同菌，头孢哌酮与舒巴坦的协同作用更强，抗菌活性高于亚胺作用更强，抗菌活性高于亚胺培南培南/舒巴坦舒巴坦Internal Use Only多重耐药鲍曼不动杆菌多重耐药鲍曼不动杆菌(MDRAB)中枢感染中枢感染碳青霉烯类氨基糖苷类碳青霉烯类氨基糖苷类(静脉或鞘内静脉或鞘内)与氨苄西林与氨苄西林舒巴坦单药治疗疗效相当舒巴坦单药治疗疗效相当JAC(2008)61,908913Internal Use Only氨苄西林氨苄西林/舒巴坦与多粘菌素治疗耐碳青霉舒巴坦与多粘菌素治疗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌烯鲍曼不动杆菌(CRAB)疗效比较疗效比较JAC(2008)61,13691375.Internal Use Only氨苄西林氨苄西林/舒巴坦与亚胺培南治疗鲍曼不动舒巴坦与亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌杆菌VAP疗效比较疗效比较相似的有效率相似的有效率失败率更低失败率更低死亡率更低死亡率更低CID 2002;34:142530Internal Use Only鲍曼不动杆菌亚胺培南和舒巴坦鲍曼不动杆菌亚胺培南和舒巴坦联合作用结果及联合作用结果及FIC值值outcomeimipenem susceptible isolatesimipenem resistant isolatesn%n%协同协同1229.3512.2部分协同部分协同2356.12356.1相加相加512.2512.2无关无关12.4819.5拮抗拮抗00.000.0总总41100.041100.0FICmin0.380.25FICmax1.251.5Internal Use Only美罗培南敏感菌株美罗培南敏感菌株美罗培南耐药菌株美罗培南耐药菌株菌株数菌株数百分比百分比(%)菌株数菌株数百分比百分比(%)协同协同1024.41127.5部分协同部分协同2868.31640相加相加37.31025无关无关00.037.5拮抗拮抗00.000合计合计41100.040100FIC min0.310.27FIC max11.0681株鲍曼不动杆菌美罗培南和舒巴坦株鲍曼不动杆菌美罗培南和舒巴坦联合作用结果及联合作用结果及FIC值值 Internal Use Only附加损害定义附加损害定义指由抗菌药物治疗引起的指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学细菌生态学损害及不损害及不良反应，包括：良反应，包括：筛选出耐药菌株筛选出耐药菌株筛选出筛选出MDR菌株菌株筛选出致病性增加的菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力促进定植以及增加感染菌株致病能力Internal Use Only碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰阴性菌感染碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌极少肠杆菌科细菌极少(除非为耐药株除非为耐药株)碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌(尤其是不尤其是不动杆菌动杆菌)明显增加明显增加Internal Use Only碳青霉烯类抗生素暴露后碳青霉烯类抗生素暴露后Carbapenem-Resistant EnterobacteriaceaeCarbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumanniiStenotrophomonas maltophiliaClostridium difficileMRSA VREFungiInternal Use Onlyl碳青霉烯类的使用是碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现的出现的唯一独立的高危因子唯一独立的高危因子l应策略性地选用碳青霉烯类应策略性地选用碳青霉烯类Ye JJ,et al.PLoS One.2010 Apr 1;5(4):e9947Internal Use Only碳青霉烯类抗生素暴露后碳青霉烯类抗生素暴露后 碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌Emergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,Nov.2000,p.40864095Internal Use Only碳青霉烯类与碳青霉烯类与MDR不动杆菌相关性不动杆菌相关性巴西的一项病例巴西的一项病例-对照研究，分析对照研究，分析MDR不动杆菌的危险不动杆菌的危险因素因素,结果发现结果发现:发生发生MDR不动杆菌感染的患者不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类，与非使用过碳青霉烯类，与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异不动杆菌感染患者具有显著性差异(P0.001)另一项病例另一项病例-对照研究发现对照研究发现:结论结论:碳青霉烯类药物是导致碳青霉烯类药物是导致MDR不动杆菌产生的危险不动杆菌产生的危险因素因素Braz J Infect Dis.2005 Aug;9(4):301-9.Clin Microbiol Infect.2005 Jul;11(7):540-6.使用过的抗菌使用过的抗菌药物药物病例病例组组(n=30)对照组对照组(n=31)ORP值值碳青霉烯类碳青霉烯类19316.120.001Internal Use Only亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌的危险因素亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌的危险因素Lee S,et al.Antimicrobial Agents and Chemother,2004,48:224-228 变量变量OR95%CI年龄年龄1.031.01-1.05Time at risk1.021.002-1.03入住入住ICU21.5410.73-43.23亚胺培南使用亚胺培南使用9.18 3.99-21.13三代头孢的使用三代头孢的使用 2.11 1.13-3.95Internal Use Only碳青霉烯类抗生素暴露后碳青霉烯类抗生素暴露后 碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌(CR-PA)Internal Use OnlyRISK OF CR-PA CARRIAGE IN ICU PATIENTS.PENA ET AL.AAC,June 2007,p.19671971碳青霉烯类抗生素暴露后碳青霉烯类抗生素暴露后 碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌(CR-PA)Internal Use Only不动杆菌天然携带的不动杆菌天然携带的-内酰胺酶内酰胺酶AmpC酶酶：基础的低水平表达对广谱头孢菌素的活性影：基础的低水平表达对广谱头孢菌素的活性影响很小响很小OXA-51型型酶酶：处于基础低水平表达的菌株对所有：处于基础低水平表达的菌株对所有-内内酰胺类药物仍然敏感酰胺类药物仍然敏感IS(ISAba1，IS1135 等等)：增加染色体介导：增加染色体介导-内酰胺酶基内酰胺酶基因表达，因表达，介导介导AmpC酶对头孢他啶、酶对头孢他啶、OXA-51为对碳青为对碳青霉烯类抗生素耐药霉烯类抗生素耐药Internal Use Only鲍曼不动杆菌具备碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌具备碳青霉烯类抗生素诱导耐药的条件诱导耐药的条件l天然携带天然携带ISAba1、OXA-51基因基因lISAba1提供强启动子介导提供强启动子介导OXA-51高表达高表达lCHDLs位于细菌胞浆时活性最高位于细菌胞浆时活性最高lCHDLs复合体细菌胞内发挥较强分解作用复合体细菌胞内发挥较强分解作用Walther-Rasmussen et al.JAC 2006;57:373-83 Brown S et al.JAC 2006;57:1-3存在碳青霉烯类抗生素压力下的诱导耐存在碳青霉烯类抗生素压力下的诱导耐药可能性药可能性Internal Use Only鲍曼不动杆菌普遍富含外排泵鲍曼不动杆菌普遍富含外排泵So rich for multidrug transporters!Internal Use Only亚胺培南亚胺培南+舒巴坦临床应用于治疗碳青霉烯舒巴坦临床应用于治疗碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌的疗效尚缺乏很类抗生素耐药鲍曼不动杆菌的疗效尚缺乏很好临床研究的证实。好临床研究的证实。Lancet Infect Dis 2008;8:75162Internal Use Only临床实践临床实践Clinical Studies:Against ABIn vivoHuman studiesSulbactam(alone or combination)Imipenem Ectiveness similarMouse pneumoniaRat thigh abscessMurine intraperitoneal infectionVentilator-associated pneumonia(MRAB)bacteraemia研研究究表表明明使使用用头头孢孢哌哌酮酮/舒舒巴巴坦坦治治疗疗多多重重耐耐药药鲍鲍曼曼不不动动杆杆菌菌，包包括括碳碳青青霉霉烯烯类类抗抗生生素素耐耐药鲍曼不动杆菌能够取得较好的疗效，是限制碳青霉烯类抗生素过度使用的有效途径药鲍曼不动杆菌能够取得较好的疗效，是限制碳青霉烯类抗生素过度使用的有效途径 CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS,July 2008,p.538582Internal Use Only头孢哌酮舒巴坦的优势头孢哌酮舒巴坦的优势舒巴坦对鲍曼不动杆菌的高亲和力舒巴坦对鲍曼不动杆菌的高亲和力对对ESBLs、VRE的抗生素选择性压力小的抗生素选择性压力小舒巴坦对染色体天然携带舒巴坦对染色体天然携带AmpC酶没有诱导性酶没有诱导性CMI 2008 Jan;14 Suppl 1:185-8.Internal Use Only头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦符合舒巴坦符合PK/PD原理原理CMI 2008 Jan;14 Suppl 1:185-8.Internal Use Only混合感染混合感染中枢感染中枢感染西班牙两家医院术后鲍曼不动杆菌脑膜炎西班牙两家医院术后鲍曼不动杆菌脑膜炎51例例同时合并感染同时合并感染17例例(33.3%)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌5例例表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌5例例金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌5例例粪肠球菌粪肠球菌2例例阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌2例例JAC(2008)61,908913Internal Use Only混合感染混合感染术后感染术后感染BMC Infectious Diseases 2010,10:196Internal Use Only不动杆菌感染高危因素不动杆菌感染高危因素Respirology(2007)12,787791.其他耐药菌感染高危因素雷同，故常需要覆盖其他其他耐药菌感染高危因素雷同，故常需要覆盖其他常见院内感染菌常见院内感染菌Internal Use Only策略性选择抗菌药物的条件策略性选择抗菌药物的条件 广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌对主要对主要(被干预被干预)耐药细菌有效：如产耐药细菌有效：如产ESBL菌、菌、VRE等等不应诱导出其他耐药菌不应诱导出其他耐药菌(结构、抗菌机制、耐药诱结构、抗菌机制、耐药诱导性等差异导性等差异)已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性临床干预有效的依据临床干预有效的依据符合药物经济学原则符合药物经济学原则Internal Use OnlyTake HomeMDRAB临床分离率高临床分离率高MDRAB感染患者总体死亡率高，对早期覆盖鲍曼不感染患者总体死亡率高，对早期覆盖鲍曼不动感染的治疗提出更高要求动感染的治疗提出更高要求MDRAB分离患者预示病情危重，常为混合感染，常分离患者预示病情危重，常为混合感染，常见合并菌为铜绿、肺克、大肠等，治疗时需要覆盖见合并菌为铜绿、肺克、大肠等，治疗时需要覆盖含舒巴坦制剂抗生素附加损害小为临床广泛证实的含舒巴坦制剂抗生素附加损害小为临床广泛证实的MDRAB感染治疗药物感染治疗药物