第五章--药用合成高分子材料.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第五章 药用合成高分子材料,随着控释、缓释和靶向给药系统等新型药物制剂的研究和生产的不断发展，药用合成高分子材料也取得了相应的进步。,但药用合成高分子材料和天然药用高分子材料相比较有很大的不同，必须严格控制材料中混杂的未反应单体、残余引发剂和副产物等，以避免可能由此产生的药物不良反应。,一、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠,（一）化学结构和制备,聚丙烯酸（PAA）是由丙烯酸单体加成聚合生成的高分子。用N,aOH,中和后，即得到聚丙烯酸钠（PAA-N,a,），二者都是水溶液的聚电解质。,丙烯酸单体能在光、热或过氧化物等条件下迅速聚合生成聚丙烯酸并放出大量的热。,反应温度一般控制在50,-100,左右较有利于产物的生成。反应一般是在水溶液中进行的。引发剂通常选用过硫酸钾、过硫酸铵等。,在水中聚合得到的聚丙烯酸水溶液经蒸干后，即得固态块状聚丙烯酸。,PAA-N,a,常用N,aOH,中和聚丙烯酸水溶液制取，也可以用丙烯酸钠直接在水中聚合制得。,(二）性质,聚丙烯酸是硬而脆的透明片状固体或白色粉末，遇水易溶胀和软化，在空气中易潮解。本品玻璃化温度为102,，随着分子中羧基被中和，玻璃化温度逐渐升高，聚丙烯酸钠的玻璃化温度可达251,。,1.溶解性,聚丙烯酸易溶于水、乙醇、甲醇和乙二醇等极性溶剂，在饱和烷烃及芳香烃等非极性溶剂中不溶。,聚丙烯酸钠仅溶于水，不溶于有机溶剂。,2.粘度和流变性,能影响聚合物溶解度因素同时也能影响聚合物溶液的粘度。溶解度越高，粘度也越大。在低PH值和盐溶液中，聚合物的粘性均减少，升高溶液温度亦有类似影响。,3.化学反应性,聚丙烯酸可以被N,aOH,中和，也可以被其他弱碱中和（如氨水、三乙醇胺、三乙胺）。,在较高温度下，聚丙烯酸可以与乙二醇、甘油、环氧烷烃等发生酯键结合并形成交联水不溶性聚合物。,在150,以上的高温能发生分子内脱水，形成交联异丁酐类聚合物。,（三）应用,聚丙烯酸和聚丙烯酸钠主要在软膏、乳膏、搽剂等外用药剂及化妆品中用作基质、增稠剂、分散剂、增粘剂。,在许多食品中用作保鲜剂、粘合剂等。因为PAA和PAA-N,a,对人体无毒，亦可作为皮肤贴敷剂的辅料。,二、交联聚丙烯酸钠,（一）化学结构和制备,交联聚丙烯酸钠是以丙烯酸钠为单体，在水溶性氧化-还原体系和交联剂存在经沉淀聚合形成的水不溶性聚合物。,常用的聚合引发剂为过硫酸盐，交联剂为二乙烯基类化合物。聚合产物是呈胶冻状或透明的弹性体。用甲醇萃取出未反应单体和低聚物，干燥后粉碎得到白色或微黄色的颗粒状粉末。,三、卡波沫 Carbomer,（一）化学结构和制备,卡波沫 Carbomer是中国药典二部新增的品种，也是德、日、美、英等国家药典收载的高分子辅料之一。有很多类型和品种，如Carbomer940，Carbomer900，Carbomer910等。,美国Goodrich化学公司最早生产卡波沫，其商品名为卡波普，国内已有药用级和化妆品级的类似品种。,（二）性质,1.性状,卡波沫是一种白色、疏松、酸性，引湿性强，微有特异臭的粉末，通常含水量高可达2%。,2.溶解、溶胀及其凝胶特性,本品与聚丙烯酸有非常相似的物理和化学性质，,卡波沫在水中迅速溶胀，但不溶解，卡波沫有一定的酸性易与无机碱或有机碱反应。,3.乳化及其稳定作用,卡波沫在乳剂系统中具有乳化和稳定双重作用。,4.稳定性,固态卡波沫较稳定，104,加热2小时不影响其性能，但260,加热30分钟完全分解。但在实际生产中，通常使用中和后的聚合物凝胶。它在正常情况下性质是很稳定的，不水解或氧化，反复冻熔也不会被破坏。,（三）应用,1.粘合剂与包衣材料,用作颗粒剂和片剂的粘合剂，常用量为0.2%-10.0%用作包衣材料具有衣层坚固、细腻和润滑感好的特点。,2.局部外用制剂基质,用作软膏、洗剂、乳膏剂、栓剂或亲水性凝胶的基质。,3.乳化剂、增稠剂和助悬剂,卡波沫具有交联的网状结构，特别适合用做助悬剂，0.4%的卡波沫的助悬效果和2.3%CMC或黄原胶相当，同时卡波沫还是一种新型的高分子乳化剂，有时也用作液体制剂的增粘剂。,4.缓释、控释制剂的材料,卡波沫的缓释、控释作用在于其溶胶与形成凝胶的性质。,四、丙烯酸树酯,1.化学结构,通常，把甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物等在药剂领域中常用的薄膜包衣材料统称为丙烯酸树脂。这类材料实际上是甲基丙烯酸酯，丙烯酸酯，甲基丙烯酸等单体按不同比例共聚而成的一大类聚合物。,2.制备,甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯等单体在光、热、辐射线或引发剂条件下均容易共聚。,分别采用乳液聚合、溶液聚合和本体聚合。,（二）性质,1.玻璃化转变温度（T,g,）：,各种型号丙烯酸树酯共聚物的T,g,温度相差很大，这与它们本身的结构和聚合成的单体时的配比有很大的关系。,2.最低成膜温度（MFT）,最低成膜温度（MFT）是指树脂胶乳液在剃度加热干燥条件下形成连续性均匀而无裂纹薄膜的最低温度限。,在MFT以下，聚合物粒子不能发生熔合变形成膜，在含有丙烯酸酯的树酯中，丙烯酸酯的比例越高，MFT越低。,MFT太高的树脂不适合薄膜包衣，一般而言，使包衣树脂的MFT降低15-25,对薄膜衣形成较有利。,3.机械性质,丙烯酸树酯类中，除胃崩型树酯和肠溶型I号树脂外，其他树脂很少能制备成具有一定拉伸强度及柔性的独立薄膜。可以说丙烯酸树脂中大部分材料机械性不强。一般来说，分子中酯基碳链越长，分子聚合度越大，薄膜衣对药片的粘附性就越强，薄膜具有更大的拉伸强度和断裂伸长，机械性越强。,4.溶解性,丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、丙酮和氯仿等有机溶剂，但在水中的溶解性质则取决于树脂结构中的侧链基团和水溶液PH值。,5.渗透性,虽然含季铵基团的渗透型树脂在水中不溶，但季铵盐具有很强的亲水性，使具有一定的水渗透溶胀性质。季铵基团比例越高，渗透性越大，故渗透树脂为高渗透型和低渗透型两类。二者混合使用，可以调节渗透。,（三）应用,丙烯酸树脂主要用作片剂、微丸、缓释、颗粒等的薄膜包衣材料。,胃溶型树脂,薄膜包衣有利于药品放潮，避光和掩味。,肠溶型树脂主要用于那些易受胃酸破坏或胃刺激较大的药物的包衣，也可以作为防水隔离层使用。,单纯渗透型树脂或其他类型树脂复合运用可控制药物释放速度。,树脂胶乳液可以直接用于,薄膜包衣，亦可用水稀释至适宜浓度使用；干燥树脂一般以75%以上乙醇或其他适宜溶剂溶解成3%-6%固含量溶液使用。,用作缓释、控释制剂的骨架材料，用量达5%-20%，用于直接压片，用量可达10%-15%。,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,一、聚乙烯醇,（一）化学结构和制备,聚乙烯醇（PVA）是一种水溶性聚合物，它并不是乙烯醇单体聚合形成的，因为乙烯醇极不稳定，不存在乙烯醇单体，聚乙烯醇的制备是由聚醋酸乙烯（PVAC）醇解而成。,（二）性质,聚乙烯醇是白色至奶油色无臭颗粒或粉末，它的物理性质和化学性质与其醇解度、聚合度以及结构中的羟基有很大关系。,1.溶解性,聚乙烯醇具有极强的亲水性，溶于冷水或热水中分子量越大，结晶性越强，水溶液越差，但水溶液的粘度相应增加。,2.水溶液性质及其混溶性,聚乙烯醇水溶液与大多数聚合物溶液一样为非牛顿流体，粘度随聚乙烯醇浓度增加而急剧上升，温度升高则粘度下降。,3.粘度,聚乙烯醇的低浓度水溶液具有一定粘度，粘度随聚乙烯醇浓度增加而上升，温度升高则粘度下降。,4.化学性质,聚乙烯醇在化学结构上可以看成是在交替相隔碳原子上带有羟基的多元醇，因此可以发生羟基的化学反应，如醚化、酯化和缩醛化等。,（三）应用,本品是一种安全外用辅料，可以作为口服片剂、局部用制剂、经皮给药制剂等的辅料。,本品是一种良好的成膜和凝胶材料，广泛用于凝胶剂、透皮制剂、涂膜剂、膜剂中。,本品是较理想的助悬剂及增稠、增粘剂。,本品还可以作为水溶性包囊材料，缓释骨架材料等。,二、聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮）,（一）化学结构和制备：,是由VP单体聚合而成的水溶性聚合物。,高纯度VP单体，在空气中可自行发生自由基聚合反应。目前采用较多的是以过氧化物为引发剂的自由基聚合。,聚合方法常采用：溶液聚合和悬液聚合。,（二）性质,1.物理性状,聚维酮为白色至乳白色粉末，无臭或几乎无味，可压性良好，因具有一定吸湿性而流动性一般，5%的水溶液PH为5-7。,2.溶解性,聚维酮易溶于水，在许多有机溶剂中极易溶解，如甲醇、乙醇、丙二醇、甘油等，但不溶醚、烷烃、矿物油。,3.溶液粘性：,聚维酮分子量大小和溶液浓度影响其溶液粘度。,4.化学反应性：,聚维酮化学性质稳定，基本上呈惰性，能与大多数无机盐以及许多天然或合成聚合物、化合物在溶液中混溶。它也能与多种物质形成不溶性复合物或分子加成物。,（三）应用,聚维酮是美国药典正式收载的药用辅料之一。由于,聚维酮具有许多优良的特性，加之规格多样，使用灵活，所以是应用非常广泛的药用辅料。,1.用作固体制剂的粘合剂,2.用包衣材料,3.用作固体分散体载体,4.用于缓释控释制剂,5.其他,三、交联聚维酮（交联乙烯吡咯烷酮）,（一）化学结构和制备：,交联聚维酮系乙烯吡咯烷酮的高分子量交联物生成的大分子是一种高度物理交联而非化学交联的网状结构分子。,（二）性质,白色易流动粉末，因高分子量和交联结构，不溶于水、乙醇、乙醚但有极强引湿性，吸水量超过本身50%仍不溶化。,（三）应用,交联聚维酮是一种良好的崩解剂，通常用作片剂、丸剂、颗粒剂、硬胶囊剂的崩解剂和填充剂（遇水能迅速将水引入，膨胀崩解，吸水后不形成溶胶，不影响继续崩解，故比淀粉、海藻酸类好），澄清剂、吸附剂、胶体的稳定剂。,四、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物（EVA）,1.EVA是以乙烯和醋酸乙烯酯两种在过氧化物或偶氮异丁腈引发下共聚而成的水不溶性高分子。,2.EVA共聚物的生产方：本体聚合，溶液聚合，乳液聚合。,（二）性质,乙烯/醋酸乙烯共聚物性能与其分子量及醋酸乙烯含量有很大关系。随着分子量增加，共聚物的玻璃化温度和机械强度均升高。,EVA的通透性与醋酸乙烯比例和结构中的乙酰基有关。,乙烯/醋酸乙烯共聚物的化学性质稳定，耐强酸和强碱，但强氧化剂可使之变性，长期高热可使之变色。,（三）应用,EVA是良好的医用半透膜材料。,EVA可以用来制备长效眼用膜悸剂,因为EVA与机体和组织有良好相容性，适合制备在皮肤、腔道、眼内及植入给药的控释系统。,第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物,（一）化学结构和制备,聚乙二醇（PEG）是用环氧乙烷与水或用乙二醇逐步加成聚合得到的分子量较低的一类水溶性聚醚。,环氧乙烷的聚合属于离子型聚合，可采用液相或气相聚合。,1.溶解性,各种药用型号的聚乙二醇易溶于水和多数极性溶剂，在脂肪烃、苯以及矿物油等非极性溶剂中不溶。随着分子量升高，其在极性溶剂中的溶解度逐渐减少。,分子量较小的聚乙二醇为无色透明液体，随着分子量增大聚乙二醇变成有颜色的固体。,聚乙二醇水溶液含有一定温度值下含发生混浊或沉淀。,2.吸湿性,较低分子量的聚乙二醇具有很强的吸湿性，随着分子量增大，吸湿性迅速下降。,3.表面活性与粘度,聚乙二醇具有微弱的表面活性。随着聚乙二醇水溶液浓度增加，其表面张力逐渐减少。当聚乙二醇分子的端基羟基为酯基等其他疏水基团取代后，表面活性有很大提高。,但盐、电解质及温度对聚乙二醇溶液粘度影响不大，仅在高温和大量盐存在时，粘度才会表现出较明显的下降。,4.化学反应性：,聚乙二醇分子链上两端的羟基具有反应活性，能发生所有脂肪族羟基的化学反应，如酯化反应，氰乙基反应以及被多官能团化合物交联等。,（三）应用,聚乙二醇是中国药典及其英、美等许多国家药典收载的药用辅料。,注射用的复合溶剂,栓剂基质,软膏及化妆品基质,液体药剂的助悬，增粘与增溶,固态分散体的载体,其他,三、泊洛沙姆（普流罗尼）,（一）化学结构和制备：,泊洛沙姆是聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物，商品名普流罗尼(pluronic).由于其良好的性能和广泛的用途以被中国药典收载。,泊洛沙姆有多种型号；如 poloxamer 188,Poloxamer 388,poloxamer237.,以poloxamer 188为例，编号的前两位数是18，表示聚氧丙烯链的分子量为18,x100=1800,，后一位数是8，表示聚氧乙烯链分子量占总数的80%，由此推算该共聚物的分子量为9000。,（二）性质,泊洛沙姆为白色，蜡状的固体或无色液体，其物理和化学性质与规格型号有关。,1.溶解性：,泊洛沙姆是由不同比例聚氧乙烯链段和聚氧丙烯段构成的嵌段共聚物，由于聚氧乙烯的相对亲水性和聚氧丙烯的相对亲油性使这类共聚物具有极不相同的表面活性。,随着共聚物中聚氧乙烯部分的增加，泊洛沙姆的水溶性逐渐增大。,2.昙点,泊洛沙姆水溶液加热时，由于大分子的水合结构被破坏以及形成疏水链构象，发生起浊或起昙现象。昙点的不同是由于大分子中亲水性链段和疏水链段二者比例变化造成的。,3.表面活性,作为非离子型高分子表面活性剂，其表面活性亦与结构有关。泊洛沙姆的亲水亲油平衡值（HLB）从极端疏水性的poloxamer 401(HLB=0.5)到极端亲水性的poloxamer108(HLB=30.5)。氧乙烯链段比例越大，HLB值越高；在氧乙烯链段比例相同的情况下，则共聚物分子量越小，HLB值越高。,4.凝胶作用,除了一些分子量较低的泊洛沙姆品种外，多数泊洛沙姆在较高浓度时即形成水凝胶。分子量越大，凝胶越易形成。,（三）应用,用作乳剂的乳化剂（O/W型）,在液体制剂中作增粘剂，稳定剂，分散剂，助悬剂，吸收促进剂。,在化妆品中用作润湿剂和香精的增溶剂。,作水溶性栓剂，亲水性软膏，凝胶，滴丸剂等的基质材料。,制备固体分散体、缓释和控释材料等。,第四节 其他合成药用高分子材料及其制品,一、二甲基硅油,（一）化学结构和制备：,二甲基硅油（硅油）是一系列不同粘度的低分子量聚二甲基硅氧烷的总称。,合成硅油的起始原料是二甲基二氯硅烷。,二甲基氯硅烷在25,水解成不稳定的二元硅醇在酸性条件下再缩合成低粘度硅油。,（二）性质,硅油是一种无色或淡黄色的透明状液体，无臭、无味，粘度范围在0.65-3,X10 mm/s,。其最大特点是在应用温度范围内（-40150,）粘度变化极小，且具有很高的耐热性。,硅油具有优良的耐氧化性，可以耐受150,/h,灭菌。,本品对大多数化合物稳定，但在强酸、强碱中降解。在非极性溶剂中（如苯、氯仿）硅油易溶，随粘度增大，溶解度逐渐下降。,6,（三）应用,本品是有效的胃肠气体消除剂。,乳膏以及一些化妆品的添加剂。,压片润滑剂，药粉，微丸生产中的抗静电剂。,还用作消泡剂，脱模剂和糖衣片打光时的增光剂。,二、硅橡胶,（一）化学结构和制备：,硅橡胶是以高分子量的线型聚有机硅氧烷为基础，添加某些特定组分，再按照一定工艺要求加工后，制成具有一定强度和伸长率的橡胶态弹性体。,（二）性质,硅橡胶具有聚有机硅高聚物的一般特点：耐温性、耐氧化性、疏水性、柔软性和透过性等，这些性能均与以硅氧键为主链重复链节的分子量结构，构型，构象以及有机侧链的数量和种类有密切联系，也与其分子量大小及分子量分布有关。,（三）应用,由于它的生理惰性和生物相容性，适量于各种人造器官。,由于其与药物的良好配伍性和具有缓释、控释性以及经皮给药制剂的载体材料。,可用作缓释制剂的材料。,三、聚乳酸、乳酸/羟基乙酸共聚物,（一）化学结构和制备：,聚乳酸（PLA）可以利用乳酸直接缩聚而成，得到的聚合物分子量较低。,乳酸/羟基乙酸共聚物（PLA/PGA）通常用丙交酯和乙交酯，在羟基铝等催化剂下进行开环缩合制备，其化学结构式如下：,调节丙交酯和乙交酯的比例即可以得到不同结晶度的共聚物。聚乳酸与聚羟基乙酸都是高结晶性聚合物。,（二）性质,乳酸是光学活性物质，因此聚乳酸有聚D-乳酸，聚L-乳酸和聚D，L-乳酸之分。,聚D-乳酸和聚L-乳酸属高结晶性聚合物，结晶度在37%左右，熔点约180,，玻璃化转变温度为67,。,聚乳酸降解属于水解反应，降解速度与其分子量和结晶度有关。分子量越高，降解越慢。,（三）应用,聚乳酸是目前研究最多的可生物降解材料之一。它经美国FDA批准用作医用手术缝合线以及注射用微囊、微球、埋植剂等制剂的材料。药物的释放速度可以通过选择不同分子量，不同光学活性的乳酸或不同种聚乳酸混合以及添加适当相混溶成分予以调节。,五、压敏胶粘合剂,（一）丙烯酸酯压敏胶（PSA）是以丙烯酸高级酯为主成分，配合其他丙烯酸类单体共聚得。,丙烯酸酯压敏胶的合成为溶液聚合和乳液聚合。,（二）性质,丙烯酸酯压敏胶在常温下具有优良的压敏性和粘合性，不需加入增粘剂，抗氧化剂等，很少引起过敏，刺激，同时有具有优良的耐老化性，耐光性，耐水性，长期存放压敏性没有明显下降。,（二）硅橡胶压敏胶,硅橡胶压敏胶是由低粘度聚二甲基硅氧烷与硅树脂在溶液中经缩聚反应形成的高分子量体形聚合物。,性质：,耐热氧化性、耐低温、疏水性和较低的内聚强度等。这样一些性质使该种压敏胶在粘贴应用时具有良好的柔性。,硅橡胶压敏胶的粘着性质取决于硅树脂与硅橡胶比例等多种因素。,（三）聚异丁烯类压敏胶,在聚异丁烯较长的碳氢主链上，仅端基含不饱和键，反应部位相对较少，所以比较稳定，不受气候、老化和热的影响，对动植物油脂耐受性很强，一般不发生化学反应。,聚异丁烯系线型无定形聚合物，在烃类溶剂中溶解，粘性取决于分子量、分子卷曲程度及交联度等。一般情况下可满足粘贴需要，但由于它的非极性性质，对极性基材的粘贴较弱，可加入树脂或其他增粘剂予以克服。,（四）压敏胶的基本性能要求,压敏胶的粘着性是保证制剂与皮肤紧密接触重要前提。,1.初粘性,2.剥离强度,3.剪切强度,六、离子交换树脂,（一）离子交换树脂结构特性及其制备：,离子交换树脂具有与主链已共价键结合的酸性或碱性基团，根据其可解离的反离子的电性分为阳离子交换树脂和阴离子交换树脂。,决定树脂物理性质、生物相容性、交换容量等的主要因素是聚合物链结构。,（二）离子交换树脂的重要特征参数,1.交换容量：,是指离子交换树脂具有的交换的反离子的能力，它包括了聚合物链结构中所荷电基团或可能荷电基团的总交换能力。其表示方法有重量交换、容量交换和体积交换。,2.酸碱强度,聚合物酸、碱强度显著影响树脂载药速度以及药物从胃液或肠液中释放的速度。,3.交联度、粒径、孔隙率和溶胀度,离子交换树脂的水化速度、溶胀度是影响树脂的交换容量、交换速度的重要因素。,（三）应用,离子交换树脂可通过交换反应吸附药物而用于掩盖药物的不良嗅味，改善药物稳定性，增加难溶性药物溶出，也应用口服缓释制剂。,有的离子交换树脂主要用作片剂及胶囊剂的崩解剂，其特点是相容性好，适用于多种药物，流动性良好，片剂有光泽，崩解性能优良。,七、高分子水散体,（一）概述：,水分散体：是指以水为分散剂，聚合物以直径约为50nm-1.2um的胶状颗粒悬浮的具有良好物理稳定性的非均相系统，其外观呈不透明的乳白色，故也称为胶乳。,（二）水分散体的制备,制备高分子水分散体的方法：乳液聚合、相转变聚合和溶剂变换聚合等。,（三）水分散体的性质,1.粘度特性：,聚合物水分散体的粘度不依赖于分子量，且具有高固体含量条件下的低粘度性质是水分散体用作包衣液的一个优点。,2.水分散体包衣的成膜机理：,（四）水分散体包衣液的处方,水分散体包衣液的处方与一般薄膜包衣液的处方类似，各种添加剂均可能对薄膜衣形成及其性质产生影响。,