抗血小板反应多样性检测中国专家共识解读.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2016/6/6,#,抗,血小板,反应多样性,检测,中国,专家共识,解读,SACN.CLO.16.01.0229,500.16.08,主要内容,抗,血小板药物的发展与反应多样性观念的,演变,反应,多样性,及基因多态性与,临床结局,的,相关性,抗,血小板治疗反应多样性受多种因素,影响,血小板,反应多样性检测尚不,成熟,主要内容,抗,血小板药物的发展与反应多样性观念的,演变,反应多样性,和基因多态性与,临床结局,的,相关性,抗,血小板治疗反应多样性受多种因素,影响,血小板,反应多样性检测尚不,成熟,抗血小板药物发展与反应多样性观念的演变,2000,2010,1990,发现对阿司匹林应答存在个体间差异，称为,“应答者”,与,“无应答者”,阿司匹林,，,1980s,获批用于,ACS,的一、二级预防,氯吡格雷,，,自,1998,年始在全球上市，,ACS,进入双联抗血小板治疗时代,新药研发踊跃，被寄予减少或避免“抵抗”的期望，,至,2007,、,2009,年,普拉格雷,、,替格瑞洛,相继出台,随着抗血小板治疗的推广，开始探究出现不同治疗反应的相关原因及对临床结局的影响，出现,“药物抵抗”,等概念,CYP,酶基因多态性等问题引起热议，并明确了,血小板反应多样性,(VPR),的定义,血小板反应多样性,(,variability of platelet response,VPR,),，是指不同个体对抗血小板药物治疗反应存在差异。,低反应者可能,存在,较高血栓,风险，反之亦然。,抗血小板治疗的反应性差异,呈正态分布,1.,中华心血管病杂志,.2014.42(12):986-991.,2.Angiolillo,DJ,et al.J Am Coll Cardiol.2007 Apr 10;49(14):1505-16.,135,例患者接受阿司匹林,(100,mg,d),和氯吡格雷,(75 mg,d),双联,抗血小板治疗，光学比浊法测定,20,mol,L ADP,诱导的,血小板聚集率,。结果显示，接受抗血小板药物治疗,时,，,患者,对药物的反应性有很大不同，呈连续、正态,(,或接近正态,),分布,ADP,：二磷酸,腺苷,血小板反应多样性,示意图,(,ADP,诱导的血小板聚集率,检测,),1,经,治疗,后，血小板,反应性仍较高者,(,即血小板功能检测提示血小板,活性抑制,不足,),，血栓事件发生风险可能,较高,经治疗后,，,血小板反应,性较低者（血小板活性抑制过多），则,可能引发高出血,风险,2,500.16.08.05,主要内容,抗,血小板药物的发展与反应多样性观念的,演变,反应多样性,和基因多态性与,临床结局,的,相关性,抗,血小板治疗反应多样性受多种因素,影响,血小板,反应多样性检测尚不,成熟,TRILOGY-ACS,研究,未行,PCI,的,ACS,患者,HPR,与临床缺血,事件无关联,TRILOGY,ACS,研究于,52,个国家的,966,个医疗中心,进行，共纳入,9326,例仅接受药物治疗的,ACS,患者（均,服用,阿司匹林），其中,27.5%,的患者进行了血小板功能测定，分为普拉格雷（,n=1286,，,10mg,/,日，体重,60kg,以下者，普拉格雷剂量减少到,5mg/,日,）治疗组与,氯吡格雷,（,n=1278,，,75mg,/,日,）治疗组，随访时间,30,个,月，主要,研究终点为心血管死亡、心肌梗死或卒中,。,Gurbel,PA,et,al.JAMA.2012 Nov 7;308(17):1785-94.,注：血小板高反应性定义为：,P2Y12,反应单位,(PRU,)208,或,230,500.16.08.09,临床研究结果表明，,P2Y,12,受体抑制剂治疗后的,HPR,是,PCI,术后,血栓事件的危险因素,GRAVITAS,研究,氯,吡格雷反应,性或与,PCI,后缺血事件相关,研究纳入,5,429,例,患者进行血小板功能检测。,PCI,后,12,至,24,小时内用血小板功能检测进行,筛选，其中,2,214,例,(41%),为高反应性患者，将其随机分配到大,剂量或,标准剂量氯吡格雷治疗,组。,另外,586,例为随机选取的非高反应性患者，给予其标准剂量氯吡格雷治疗。主要疗效终点为,6,个月,心血管死亡,、非致死性心肌梗死,(MI),或支架内血栓的复合终点。,Price,MJ,et al.JAMA.2011 Mar 16;305(11):1097-105.,氯,吡格雷标准维持剂量,75mg/d,治疗后，与高,反应性,患者相比，低反应患者的心血管死亡,、非致死性,MI,或支架内血栓的,发生率降低,500.16.08.11,ADAPT-DES,研究：,氯,吡,格雷治疗相关,HPR,者支架,血栓风险增加,Stone,GW,et al.Lancet.2013 Aug 17;382(9892):614-23.,氯吡,格雷治疗相关,的血小板高反应性（,PRU,208,）与,支架,血栓显著正相关，,P,=0.001,ADAPT-DES,研究为一项大型、前瞻性的随机对照研究，纳入,2008-2010,年间接受药物洗脱支架,(DES),置入,术治疗,的,8575,名患者,（,48.3%,为稳定性,冠心病，,51.7%,为急性冠脉,综合征，术,后给予阿司匹林和氯吡格雷,治疗），,测定,DES,术后的总体,血小板反应性及对氯吡咯雷、阿司匹林的反应,性。主要,研究,终点为确定,的,或可能,的支架血栓；其他终点为全因死亡率、心肌梗死以及临床,相关出血。,支架血栓,%,500.16.08.12,但是，,HPR,对支架血栓仅具有中等程度的预测价值，敏感性和特异度均有限,Stone,GW,et al.Lancet.2013 Aug 17;382(9892):614-23.,敏感性,特异度,阳性,预测值,阴性,预测值,准确度,支架血栓，确定或可能,支架血栓，确定,NRI(,重新,分类,指数,),：通过分类表方式评价新的预测因子对原有分类表正确分类能力的提高能力,IDI,指数：,在特异度不变的情况下,，应用新预测因子灵敏度的平均提高状况,500.16.08.13,HPR,不应视为血栓事件的诊断标志，,应视为血栓事件的危险因素,HPR,不应,视为血栓事件的诊断标志,（例如肌钙蛋白水平是心肌梗死诊断指标之一），而,应视为血栓事件,的危险,因素,（例如糖尿病是冠心病发生的危险因素）,Aradi,D,et al.Eur Heart J.2014 Jan;35(4):209-15.,500.16.08.14,ARCTIC-GENE,研究,CYP2C19,基因型对临床事件诊断价值不高,快代谢型,n=935,（,%,）,慢代谢型,n=459,（,%,）,治疗反应良好,69.1%,40.3%,治疗反应不佳,30.9%,59.7%,基因型,检测结果,血小板功能或基因型检测结果,ROC,曲线下面积,0.497-0.523,表明使用血小板功能检测对缺血事件进行预测的效度较低（即敏感性和特异性较低,）,ARCTIC-GENE,试验,共纳入,2440,例,患者，包括,1390,例父母双亲作了基因型检测并同意参加本试验的患者,，分为基因型,检测是氯吡格雷快,代谢组（,n=935),和氯,吡格雷慢,代谢,组,（,n=459),中华心血管病杂志,.2014.42(12):986-991.,ROC,曲线下面积（,AUC,）实际的取值范围为,0.5-1,，一般认为,AUC,在,0.5-0.7,之间时诊断价值较低，在,0.7-0.9,之间诊断价值中等，在,0.9,以上时诊断价值较高。,500.16.08.15,CYP2C19,基因,多态性对临床结局的影响存在,争议,1.,Mega et al.NEJM 2009;360:,354-62.,2 Pare G,Mehta SR,et,al.2010,363(18):1704,1714.,3,.,Mega JL,Simon,T,et,al,.JAMA.2010 Oct 27;304(16):,1821-30.,支持,不,支持,TRITON-TIMI38,CHARISMA,CURE,CLARITY,ACTIVE-A,500.16.08.16,主要内容,抗,血小板药物的发展与反应多样性观念的,演变,反应多样性,和基因多态性与,临床结局,的,相关性,抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响,血小板,反应多样性检测尚不,成熟,血小板反应多样性可能受多种因素影响,Angiolillo,DJ,et al,.J,Am Coll Cardiol.,2007;49(14,):1505-16.,血小板反应多样性,临床,因素,遗传因素,细胞因素,500.16.08.18,抗血小板治疗反应多样性的发生机制和影响因素,遗传因素,CYP,基因，,GPIa,基因，,P2Y12,基因，,GPIIIa,基因多态性,细胞因素,COX-2 mRNA,过度表达，血小板更新加速，,CYP3A,代谢活性降低，,ADP,暴露增加，,P2Y12/P2Y1,旁路上调，,COX-1,抑制不充分,临床因素,依从性差，剂量不足，药物吸收不佳，药物相互作用，,ACS,、糖尿病、肥胖、肾功能不全，,遗传,因素和非遗传因素共同影响抗血小板治疗的多样性,中华心血管病杂志,.2014.42(12):986-991,500.16.08.19,阿司匹林和氯,吡格雷,存在反应多样性,德国,前瞻性队列研究，,480,例冠状动脉病患者接受,ASA,和氯吡格雷治疗，血小板功能检测发现,11%,患者对,ADP,诱导的血小板聚集存在低反应，而,8.8%,对教员诱导的血小板聚集有低反应，,2.9%,对两者都存在低反应性。,T,Geisler,et al.Heart.,2008;94:743747.,患者,(%),ADP,胶原,胶原,/ADP,500.16.08.20,替,格瑞洛,和,普拉格雷,存在反应多样性,208PRU,(,事后分析的临界值,),230PRU,(,研究设计中的临界值,),采用,VerifyNow,分析法检测,46.2%,出现血小板低反应,为一项前瞻性、单中心、单盲研究，,55,例,STEMI,患者行,PCI,治疗，随机分为普拉格雷组（,60mg/10mg,）和替格瑞洛组,(180mg/90mg),，随访,5,天，分别在随机时以及随机后,1,2,6,24h,以及,5d,时检查血小板活性，,PRU=P2Y,12,反应单位,34.6%,出现血小板低反应,Alexopoulos D,Xanthopoulou I,Gkizas V,et al.Circ Cardiovasc Interv.2012;5(6):797-804.,采用,VerifyNow,分析法检测,替格瑞洛与,普拉格雷,在,ACS,患者中存在,起效延迟及个体间,差异,500.16.08.21,替,格瑞洛和普拉格雷,存在,反应,多样性,44%,60%,普拉格雷与替格瑞洛,LD,后,2,小时：,高残留血小板反应,（,PRU,值,240,）,的发生率,为,替格瑞瑞,60%,，普拉格雷,44%,RAPID,研究,纳入症状发作,12,小时内的,STEMI,患者，行,PPCI,前,(,急诊室或导管室,),随机给予普拉格雷,(n=25),或替格瑞洛,(n=25),负荷剂量,(LD),，在基线及,LD,后,2,、,4,、,8,、,12h,时通过,VerifyNow,方法评估残留血小板,反应,*,高残留血小板反应,(,HRPR,),定义为血小板反应单位,(PRU),240,Parodi G,Valenti R.et al.,J Am Coll Cardiol.2013;61(15):1601-6.,500.16.08.22,主要内容,抗,血小板药物的发展与反应多样性观念的,演变,反应多样性,和基因多态性与,临床结局,的,相关性,抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响,血小板反应多样性检测尚不成熟,血小板功能,检测方法,多样,，但尚无金标准,LTA,VASP,PFA-100,VerifyNOW,Multiplate,检测原理,比浊法,荧光强度,剪切诱导血小板聚集,比浊法,电阻法,检测样本,血小板血浆（,PRP,）,全血,全血,全血,全血,拮抗剂,ADP-5/10/20M,ADP-20M,ADP+,胶原（,C/ADP,）,ADP-20M,（,P2Y,12,）,ADP 6,，,4M,（,ADP test,）,测定时间,20-25min,2-3h,8min,6min,10min,自动检测？,否,否,是,是,部分,标准化？,否,是,是,是,是,P2Y,12,特异性,部分,完全,部分,部分,部分,优势,经典金标准，经济,P2Y,12,特异性高,模拟血流状态,可床旁检测，应用最广,对应用氯吡格雷后,低,HPR,率的临床预测价值一般,局限性,未标准化,HPR,切点范围大,检测需要,流式细胞仪,对支架血栓的,临床预测价值有限,对应用氯吡格雷后,高,HPR,率的临床预测价值低,不能床旁检测,Aradi,D,et al.Eur Heart J.2014 Jan;35(4):209-15.Supplementary,Data.,500.16.08.24,检测时间不同，,血小板的反应存在显著差异,2,小时,“,抵抗”,“,抵抗率”,=63%,24,12,0,患者,(%),聚集率,(,),-30,(-30,-20,(-20,-10,(-10,0,(0,10,(10,20,(20,30,(30,40,(40,50,(50,60,60,24,小时,20,10,0,“,抵抗率”,=,31%,“,抵抗”,聚集率,(,),-30,(-30,-20,(-20,-10,(-10,0,(0,10,(10,20,(20,30,(30,40,(40,50,(50,60,60,患者,(%),5,天,22,11,0,-10,(-10,0,(0,10,(10,20,(20,30,(30,40,(40,50,(50,60,60,“,抵抗”,“,抵抗率”,=31%,聚集率,(,),患者,(%),30,天,0,14,28,-30,(-30,-20,(-20,-10,(-10,0,(0,10,(10,20,(20,30,(30,40,(40,50,(50,60,60,“,抵抗率”,=15%,“,抵抗”,聚集率,(,),患者,(%),聚集率,(,)=,基线聚集率,(%),治疗后聚集率,(%),，聚集率,10,定义为“抵抗”,Gurbel PA,et,al.,Circulation.2003;107(23,):2908-13,.,500.16.08.25,POPular,研究,：,5,种,血小板,功能,检测方法临床,预测价值不高,Breet NJ,van Werkum JW,Bouman HJ,et al.,JAMA,.2010;303:754-62.,AUC=ROC,曲线下面积（,AUC,越接近于,1,说明诊断效果越好，,0.5-0.7,时有较低准确性）,LTA,、,VerifyNow P2Y12,、,Plateletworks,分析、,IMPACT-R,、,PFA-100,检测,方法总体预测价值不高，各方法的曲线下面积（,AUC,）为,0.50-0.63,，敏感和特异性均,208,85,VASP(PRI),50%,47,31,注：,LTA,：光学比浊法,；,VASP,：血管扩张刺激磷酸蛋白；,TEG,：血栓弹力图,2,.Tantry,US,et al.J Am Coll Cardiol.2013 Dec 17;62(24):2261-73.,国外共识,10,中国共识,1,对预测缺血和,出血事件,有意义的,临界值，,旨在通过血小板功能检测,结果指,导抗血小板药物治疗，使其抗血小板作用保持在,治疗窗内,考虑,到族种、体质量、饮食结构等因素，预测中国人群缺血,和出血,事件的临界值可能与欧美国家不同，也需更深入研究,，以,建立适合中国人群的抗血小板治疗剂量和治疗窗。,检测方法,缺血事件临界值,出血事件临界值,LTA,（,20mol/L ADP,）,46,208,85,VASP(PRI),50%,47,31,1,中华心血管病杂志,.2014.42(12):986-991.,500.16.08.27,指南尚不推荐,血小板功能检测为常规项目,Jneid H,et al.J Am Coll Cardiol.,2012.60(7,):645-81.,Levine GN,et al.J Am Coll,Cardiol.2011.58(24,):e44-122.,Hamm CW,et al.European Heart,Journal.2011.32,29993054.,Ferraris VA,et al.Thorac,Surg.2011.91(3,):944-82.,指南,推荐内容,证据等级,2011,ACC/AHA/SCAI PCI,使用氯吡格雷治疗的,PCI,患者不推荐进行常规血小板功能检测,C,2012,ACC/AHA UA/NSTEMI,对于使用噻吩吡啶类治疗的,UA/NSTEMI,（或,ACS,和,PCI,后）患者，当血小板功能测定结果可能影响治疗方案时，可考虑进行该检测,b B,2011,ESC NSTE-ACS,使用氯吡格雷治疗的特殊患者可考虑行血小板功能检测,b B,2011,STS/SCA,检测血小板,ADP,聚集功能有助于判断停用氯吡格雷后是否可行,CABG,手术,b C,对于血小板功能检测，,2015,年,ESC NSTE-ACS,指南已没有相关描述,500.16.08.28,基因多态性检测,基因多态性检测的意义,P2Y,12,抑制剂相关基因多态性,检测,影响药物吸收,ABCB1,（肠道）,影响药物作用靶点,P2Y,12,（血小板表面）,影响药物代谢,CYP3A4,，,CYP3A5,，,CYP2C19,（肝）,CYP2C19,基因多态性影响氯吡格雷代谢：,超快代谢型,：,CYP2C19,*,17,的纯合子或杂合子（中国人群中频率极低）,快速代谢型：,CYP2C19,*,1,的纯合子（野生型）,中间代谢型：,CYP2C19,功能缺失等位基因,(,LOF),杂合子，如,CYP2C19*1,/*2;CYP2C19*1/*3,慢代谢型,：,CYP2C19 LOF,纯合子，如,CYP2C19*2/*2,，,*,3/*3,，或突变杂合子,CYP2C19*2/*3,CYP2C19,基因,多态性可能,影响氯吡格雷反应多样性,已知的遗传和非遗传因素,仅解释了氯吡格雷反应多态性机制中的一小部分,(,11.5%,),；,CYP2C19,基因多态性,的影响,在氯吡格雷反应多样性变化中只占,5.2%,，对于治疗后高残留血小板聚集的检测敏感性仅,45.1%,，特异性,75%,。,Hochholzer W,et al.J Am Coll Cardiol.2010;55(22):2427-34.,根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素,500.16.08.31,新型,P2Y,12,受体抑制剂可能存在基因多态性,普拉格雷,中间代谢产物,活性代谢产物,R-138727,替格瑞洛,（有活性）,活性代谢产物,AR-C124910XX,CYP3A4/5,肝,/,肠,CYP34A/5,，,2B6,，,2C9,，,2C19,酯化,普拉格雷,均为前体药物，需经由肝脏,CYP,代谢,酶的活性转化后方能发挥,药效,替,格瑞洛不是前体药，,通过肝脏,CYP3A4,代谢的化合物同样起效，占母体化合物的,1/3,，,CYP3A4,是影响替格瑞洛体内代谢、疗效的潜在影响因素,中华,心血管病杂志,.2014.42(12):986-991.,Aradi,D,et,al,.Eur,Heart J.2014 Jan;35(4):209-15.,500.16.08.32,指南尚不推荐,CYP2C19,基因型检测,建议,：,基因,多态性所致血小板反应性差异对个体,临床,结果的影响尚不能,肯定，不,推荐常规进行,CYP2C19,基因型检测,抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家,建议,中华心血管病杂志,.2014.42(12):986-991.,500.16.08.33,小结,抗,血小板药物的反应多样性是临床普遍关注的问题，与多种因素,相关，,所有抗血小板药物,(,包括新型,P2Y,12,抑制剂,),都,面临反应,多样性问题,血小板多样性,检测结果与临床结局的相关性尚未明确，,且,目前临床实践中,血小板多样性,检测尚不成熟,指南尚不推荐血小板功能检测为常规项目,，亦不,推荐常规进行,CYP2C19,基因型检测,谢谢！,