肾癌靶向治疗.ppt

转移性肾癌(mRCC)的靶向治疗协和医院肿瘤中心泌尿生殖肿瘤专科姜 瑶1 1.细细胞因子免疫胞因子免疫胞因子免疫胞因子免疫治治治治疗疗IFN-IFN-，IL-2(1985)IL-2(1985)20052005年年年年1212月月月月SorafenibSorafenib（索拉非尼）（索拉非尼）（索拉非尼）（索拉非尼）现现在：在：在：在：靶向治靶向治靶向治靶向治疗时疗时代代代代20062006年年年年1 1月月月月SunitinibSunitinib（舒尼替尼）（舒尼替尼）（舒尼替尼）（舒尼替尼）20072007年年年年5 5月月月月TemsirolimusTemsirolimus（替西（替西（替西（替西罗罗莫司）莫司）莫司）莫司）20092009年年年年8 8月月月月BevacizumabBevacizumab+INF-+INF-20092009年年年年3 3月月月月EverolimusEverolimus（依（依（依（依维维莫司）莫司）莫司）莫司）晚期晚期肾细胞癌胞癌(RCC)全身治全身治疗发展里程展里程过过去：去：去：去：免疫治免疫治免疫治免疫治疗时疗时代代代代20092009年年年年1010月月月月PazopanibPazopanib（帕（帕（帕（帕唑唑帕尼）帕尼）帕尼）帕尼）化化化化疗疗无无无无地位地位地位地位20201212年年年年1 1月月月月AxitinibAxitinib(阿西替尼阿西替尼阿西替尼阿西替尼)2 2.免疫治疗大大剂剂量量IL-2IL-2（一（一线选择线选择性适用）性适用）单单用用IL-2IL-2缓缓解率解率7-27%7-27%大大剂剂量量IL-2IL-2治治疗疗的少数患者可的少数患者可持持续缓续缓解，但毒性大于解，但毒性大于IFN-IFN-晚期晚期RCCRCC免疫治免疫治疗疗主要包括：主要包括：IFN-IFN-、IL-2IL-2与与单药单药相比，相比，IFN-IFN-+IL-2+IL-2并未延并未延长长OSOS，反而增加毒性反，反而增加毒性反应应IFN-IFN-（一（一线选择线选择性适用）性适用）单单用用IFN-IFN-缓缓解率解率6-15%6-15%，OS 3-5month OS 3-5month IFN-IFN-+贝贝伐伐 IFN-IFN-推荐推荐免疫治免疫治疗疗适适应应症：透明症：透明细细胞癌胞癌 、预预后好患者后好患者3 3.包括包括肿肿瘤疫苗与瘤疫苗与靶向免疫治靶向免疫治疗疗新免疫治新免疫治疗疗肿肿瘤瘤疫苗疫苗针对肿针对肿瘤抗原瘤抗原5T4 5T4 疫苗疫苗其他疫苗其他疫苗IIIIII期期临临床床试验试验 靶向免疫治靶向免疫治疗疗 PD-L1 PD-L1：II II期期 VS everolimusVS everolimus推荐推荐新免疫治新免疫治疗疗适适应应症：症：临临床床试验试验尚无推荐尚无推荐4 4.靶向治疗靶向药物作用机制及分类危险预测模型（MSKCC及IMDC/DCM）一线治疗二线治疗三线治疗非透明细胞肾癌靶向治疗靶向治疗中的问题展望5 5.b b b bpVHLpVHLHIFHIF=VEGFVEGFangiogenesisangiogenesisTGFaTGFaPDGFPDGFperiocytesperiocytesKDRKDREGFREGFRPDGFRPDGFRdegradation of hypoxia degradation of hypoxia inducibleinducibleSuppressor geneSuppressor geneBevacizumab,Bevacizumab,VEGF TRAPVEGF TRAPRegulated by hypoxia;Regulated by hypoxia;No HIF1-No HIF1-breakdown breakdown autocrine growth factorsautocrine growth factorsmTOR inhib,HSP 90 inhibmTOR inhib,HSP 90 inhib调节调节HIFHIF转录转录Critical Cofactor in the Ubiquitin Ligase ComplexCritical Cofactor in the Ubiquitin Ligase ComplexVHL Suppressor Gene Inactivated in 75%Sporadic RCCVHL Suppressor Gene Inactivated in 75%Sporadic RCC一、靶向药物作用机制6 6.靶向药物分类 Sorafenib(Nexavar)Sorafenib(Nexavar)Sunitinib(Sutent)Sunitinib(Sutent)Pazopanib(Votrient)Pazopanib(Votrient)Axitinib(Inlyta)Axitinib(Inlyta)酪氨酸激酪氨酸激酶酶抑制抑制剂剂 Bevacizumab(Avastin)combined with Bevacizumab(Avastin)combined with IFN-IFN-Temsirolimus(Torisel)Temsirolimus(Torisel)l l Everolimus(Afinitor)Everolimus(Afinitor)VEGFVEGF单单克隆抗体克隆抗体mTORmTOR抑制抑制剂剂7 7.各靶向药物作用机制8 8.二、危险预测模型Memorial Sloan-Kettering Cancer CenterMemorial Sloan-Kettering Cancer Center(MSKCC)risk model(MSKCC)risk model（20022002）校正血校正血钙浓钙浓度度=血血钙浓钙浓度度+（44血白蛋白血白蛋白浓浓度（度（g/dlg/dl）*0.80.8注意注意9 9.International Metastatic RCC International Metastatic RCC d databaseatabase consortium consortium (IMDC/DCM (IMDC/DCM)（20092009）six risk factorssix risk factors Karnofsky performance status(PS)80%Karnofsky performance status(PS)80%Time from diagnosis to treatment of 1 year Time from diagnosis to treatment of 1 year Corrected calcium above the upper limit of normal Corrected calcium above the upper limit of normal Haemoglobin lower limit of normal Haemoglobin 30min QWTemsirolimus 25mg IV30min QW预处预处理：苯海拉明理：苯海拉明25-50mg iv 25-50mg iv 用前用前30min30min副反副反应应减量减量处处理：每次理：每次递递减减5mg5mg，但不得，但不得15mg15mg副反副反应应HbHb减少减少(94%)(94%)；高血糖；高血糖(89%)(89%)；高胆；高胆固醇固醇(87%)(87%)；高甘油三脂；高甘油三脂(83%)(83%)；ALPALP升高升高升高升高(68%)(68%)；CrCr升高升高(57%)(57%)；衰弱；衰弱 (51%)(51%)*规规格：格：25mg/ml25mg/mlCYP3A4CYP3A4诱导剂诱导剂+50mg 50mgCYP3A4CYP3A4抑制抑制剂剂-12.5mg 12.5mg2828.Temsirolimus：小结高危人群的一线治疗NCCNNCCN推荐推荐TemsirolimusTemsirolimus作作为预为预后不良后不良mRCCmRCC的的一一线线治治疗疗(1(1类证类证据和共据和共识识)l l EAU EAU 推荐推荐TemsirolimusTemsirolimus作作为为高危高危mRCCmRCC一一线线治治疗疗 (1b (1b类类推荐推荐)l l T Temsirolimusemsirolimus改善患者改善患者OSOS2929.2013EAU2013EAU：mRCCmRCC二二线线治治疗疗四、二线治疗3030.2015.V2 NCCN2015.V2 NCCN：mRCCmRCC二二线线治治疗疗3131.Sorafenib：晚期RCC二线治疗作用机制药物用法及副反应小结3232.RasRasP PP PP PP PGFGFRaf kinaseRaf kinaseMEKMEKP PERKERKP P Nucleus NucleusSorafenibSorafenibSorafenib 作用机制l l 多靶点多靶点TKITKIl l Potent inhib c-RAFPotent inhib c-RAF and and Other targets:-VEGFR-2 Other targets:-VEGFR-2/3,/3,FLT-3FLT-3,PDGFRPDGFR,c-kitc-kitInhibits survival of tumor cells Inhibits survival of tumor cells Targets proliferation+Targets proliferation+angiogenesisangiogenesis3333.Sorafenib用法及副反应用法：用法：Sorafenib 400mg po q12hrSorafenib 400mg po q12hr（空腹）（空腹）副反副反应应减量：改减量：改qdqd或或qodqod副反副反应应血小板减少（血小板减少（12-46%12-46%）；）；HbHb减少减少(44%)(44%)；腹泻；腹泻(43%)(43%)；皮疹；皮疹/脱皮脱皮(40%)(40%)；疲；疲劳劳(37%)(37%)；腹痛腹痛腹痛腹痛(31%)(31%)；体重下降；体重下降(30%)(30%)*规规格：格：0.2g0.2gCYP3A4CYP3A4抑制抑制剂剂无需改无需改变剂变剂量量临临床床试验设计试验设计：二二线线治治疗疗或不适合免疫治或不适合免疫治疗疗者者Sorafenib VS Sorafenib VS 安慰安慰剂剂（PFSPFS）3434.Sorafenib：小结晚期RCC二线治疗l lNCCNNCCN推荐推荐SorafenibSorafenib作作为为mmRCCRCC的二的二线线治治疗疗(1/1/2A2A类证类证据和共据和共识识)EAU RCCEAU RCC指南推荐指南推荐 Sorafenib Sorafenib 作作为为mRCCmRCC二二线线治治 疗疗(1b(1b类类推荐推荐)l l SorafenibSorafenib 治治疗仅疗仅改善改善PFS,PFS,未改善未改善OSOS3535.Axitinib作用机制药物用法及副反应小结3636.Axitinib作用机制多靶点多靶点TKITKI2 2代的代的VEGFR1/2/3VEGFR1/2/3抑制抑制剂剂3737.Axitinib用法及副反应 临临床床试验设计试验设计：AXIS AXIS：靶向或免疫治：靶向或免疫治疗疗失失败败者者axitinib versus sorafenibaxitinib versus sorafenib (PFSPFS)用法：用法：Axitinib 5mg po q12hAxitinib 5mg po q12h加量：如服加量：如服药药2w2w无副反无副反应应且血且血压压正常正常减量或停减量或停药药：出：出现现不可控的高血不可控的高血压压副反副反应应腹泻（腹泻（55%55%）；）；高血高血高血高血压压(40%)(40%)；疲；疲劳劳(39%)(39%)；食欲下降；食欲下降(34%)(34%)；恶恶心心(32%)(32%)；发发音困音困难难(31%)(31%)；动动静脉静脉静脉静脉血栓形成；出血血栓形成；出血血栓形成；出血血栓形成；出血5mg5mg7mg7mg10mg10mg*规规格：格：1/5mg1/5mgCYP3A4/5CYP3A4/5抑制抑制剂剂-50%50%3838.Axitinib小结：二线治疗NCCNNCCN推荐推荐AxitinibAxitinib作作为为mRCCmRCC靶向靶向/细细胞因子治胞因子治疗疗失失败败后二后二线线治治疗疗(1(1类类推荐推荐)EAUEAU推荐推荐AxitinibAxitinib作作为为mRCCmRCC靶向靶向/细细胞因子治胞因子治疗疗 失失败败后二后二线线治治疗疗(1b(1b类类推荐推荐)l l Axitinib Axitinib较较SorafenibSorafenib治治疗疗改善改善PFSPFS3939.Everolimus作用机制药物用法及副反应小结4040.Everolimus作用机制l lmTORmTOR抑制抑制剂剂4141.Everolimus用法及副反应用法：用法：Everolimus 10mg po qdEverolimus 10mg po qd副反副反应应减量：如服减量：如服药药出出现现副反副反应应需减量至需减量至5mg5mg副反副反应应口腔炎（口腔炎（44%44%）；便秘）；便秘(38%)(38%)；感染；感染(37%)(37%)；无力；无力(34%)(34%)；疲乏；疲乏(31%)(31%)；腹；腹泻泻(30%)(30%)；咳嗽；咳嗽(30%)(30%)*规规格：格：2.5/5/7.5/10mg2.5/5/7.5/10mgCYP3A4CYP3A4诱导剂诱导剂+15 20mg 15 20mgCYP3A4CYP3A4抑制抑制剂剂-5 2.5mg 5 2.5mg临临床床试验设计试验设计：RECORD-1RECORD-1：抗：抗VEGFVEGF治治疗疗失失败败者者Everolimus+BSC VS Everolimus+BSC VS 安慰安慰剂剂+BSC(PFS)+BSC(PFS)4242.Everolimus小结：二线治疗NCCNNCCN推荐推荐EverolimusEverolimus作作为为mRCCmRCC靶向治靶向治疗疗后二后二线线治治疗疗(1(1类类推荐推荐)EAU EAU推荐推荐EverolimuEverolimus s作作为为mRCCmRCC靶向治靶向治疗疗后二后二线线 治治疗疗(1b(1b类类推荐推荐)l l EverolimusEverolimus治治疗疗改善改善PFSPFS4343.五、三五、三线治治疗三三线线治治疗疗2 2种种TKITKI之后：之后：everolimuseverolimusTKITKI和和mTORmTOR之后：之后：sorafenibsorafenib2014ESMO2014ESMO：mRCCmRCC全身全身治治疗疗4444.六、非透明细胞肾癌靶向治疗总总体原体原则则：临临床床试验试验/Temsirolimus/Sunitinib/Sorafenib/Temsirolimus/Sunitinib/SorafenibI I型乳型乳头头状癌：状癌：Foretinib(a dual MET/VEGFR2 inhibitor)/Foretinib(a dual MET/VEGFR2 inhibitor)/VEGFRVEGFR抑制抑制剂剂II II型乳型乳头头状癌：状癌：VEGFRVEGFR抑制抑制剂剂嫌色嫌色细细胞癌：胞癌：mTORmTOR抑制抑制剂剂集合管癌集合管癌/髓髓样样癌：化癌：化疗疗基因基因4545.七、靶向治疗中的问题靶向靶向药药物的序物的序贯贯使用：使用：sunitinib everolimus sunitinib everolimus 优优于于 everolimus sunitinib everolimus sunitinib SWITCH-1SWITCH-1：sorafenib sunitinib VS sunitinib sorafenibsorafenib sunitinib VS sunitinib sorafenibSWITCH-2SWITCH-2：pazopanib sorafenib VS sorafenib pazopanibpazopanib sorafenib VS sorafenib pazopanib靶向靶向药药物的物的联联合使用：合使用：Temsirolimus+bevacizumab Temsirolimus+bevacizumab 毒性大，不推荐毒性大，不推荐 everolimus+bevacizumab+IFN-VS IFN-everolimus+bevacizumab+IFN-VS IFN-4646.上上调调其他的促其他的促血管生成的血管生成的细细胞因子或者信胞因子或者信号通路，如号通路，如IL-IL-8/FGF/angiop8/FGF/angiopoietinsoietins招募骨髓来源招募骨髓来源的血管祖的血管祖细细胞胞和促血管生成和促血管生成的的单单核核/巨噬巨噬细细胞来构建胞来构建肿肿瘤生瘤生长长所需的所需的新生血管新生血管增加覆盖在增加覆盖在肿肿瘤血管周瘤血管周围围的周的周细细胞胞以支持以支持肿肿瘤瘤新生血管新生血管肿肿瘤瘤细细胞侵胞侵袭袭和和转转移能移能力力 ，侵入，侵入临临近正常近正常组织组织以以获获取氧和取氧和营营养物养物质质靶向药物耐药耐耐药药sunitinibsunitinib：6-15m6-15m后耐后耐药药4747.八、展八、展 望望TKITKITivozanibTivozanib：选择选择性抑制性抑制VEGFR1-3VEGFR1-3一一线线/二二线线治治疗疗TivozanibTivozanib VS sorafinib VS sorafinib（PFS/ORRPFS/ORR）miRNAmiRNAmiR-155 miR-155 可以直接靶向作用于可以直接靶向作用于 VHL VHL 基因，从而促基因，从而促进进 HIF HIF 信号通路的活性和信号通路的活性和血管新生血管新生4848.舒尼替尼抑制舒尼替尼抑制肿肿瘤新生血管瘤新生血管 缺氧缺氧 HIF-1HIF-1 Notch1 Notch1 通路持通路持续续活化活化 肿肿瘤干瘤干细细胞富集胞富集 /侵侵袭转袭转移增移增强强/舒尼替尼治舒尼替尼治疗疗抵抗抵抗干干细细胞通路胞通路靶向抑制靶向抑制 Notch1 Notch1 信号通路可能会增信号通路可能会增强强 舒尼替尼的舒尼替尼的疗疗效或者逆效或者逆转转耐耐药药NotchNotch、HedgehogHedgehog、Wnt Wnt、骨形、骨形态发态发生蛋白生蛋白 (BMP)4(BMP)4条信号通路活化条信号通路活化维维持干持干细细胞特性胞特性靶点靶点4949.2014ESMO2014ESMO：mRCCmRCC全身全身治治疗疗小小 结5050.5151.资料可以编辑修改使用学习愉快！课件仅供参考哦，实际情况要实际分析哈！感感谢您的您的观看看