ANCA相关小血管炎治疗的循证医学证据-20分钟.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,ANCA相关小血管炎,西方最常见的自身免疫性疾病之一,我国：不少见,北大医院近7年共新诊断500例,辛岗等。中华风湿病杂志,2003;7(1):30-33,Xin et al.,Clin Diagn Lab Immunol.,2004;11(3):559-62,Wang et al.,Experimental Gerontology,2004,，,In press,我国ANCA相关小血管炎的特点,显微镜下型多血管炎占70-80%,肾受累：100%,肺受累：391/478（82%）,绝大多数误漏诊,病情危重，BVAS积分高,治疗？,辛岗等。中华风湿病杂志,2003;7(1):30-33,于峰等。中华儿科杂志,2003;41(11):831-834,Xin et al.,Clin Diagn Lab Immunol.,2004;11(3):559-62,Wang et al.,Experimental Gerontology,2004,，,In press,诱导缓解治疗（初始治疗）,强化免疫抑制治疗,维持缓解治疗,复发治疗,EUVAS-,Eu,ropean,Va,sculitis,S,tudy Group,www.vasculitis.org,口服,激素联合口服,CTX,一线诱导缓解治疗方案,缓解率8590%,完全缓解：75%,时间 3-12个月，少数需要2年,CTX毒副作用大,2003,UpToDate,6/03,其他诱导缓解治疗方案,CTX静脉点滴,MTX,血浆置换,A组,B组,CTX,0.7g/m,2,iv，q3w至缓解，q4w,4m,q5w,4m,q6w至2年,2mg/kg/d，至缓解，每4m减1/4,病例数,27,23,6m时缓解率,24/27（88.9%),18/23(78.3%),结束时缓解率（60m）,18/27(66.7%),13/23(56.5%),副反应发生率,66.7%,69.6%,感染,40.7%,69.6%*,卡氏肺囊虫感染,11.1%,30.4%,死亡,9/27(33.3),10/23(43.5),复发,59.2%,13%*,Guillevin et al.,Arthritis 40(12):2187-98,CTX：静点 vs 口服RCT（1）,RCT（2）,47名小血管炎病人（WG或MPA），随机分组,激素+每日口服CTX（2mg/kg）,激素+每月静点CTX（0.75g/m,2,）,CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。,两组存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别,CTX每月静点组,WBC减少发生率低（P0.01）,严重感染发生率低（P0.05）,性腺抑制发生率低（P0.05）,累积剂量小（16.4,3.7 vs 38.4 10.4,，P 150 500),Randomisation,(80 patients per limb),daily oral CTXpulse CTX,(2mg/kg/day)(15mg/kg every 2-3 weeks),Induction phase,(continue CTX until remission+3 months,minimum 6 months,maximum 12 months),Remission maintenance phase,(start azathioprine,2mg/kg,at remission+3 months),(evaluations every 3 months),Study end,(18 months),CYCLOPS研究的流程,随访已完成，资料正在收集和整理中。,部分研究结果,捷克：,18/28人完成实验，7人静点，11人口服,口服组死亡率高（4/11 vs 1/7）,缓解率相似，静脉组1人复发,初步印象,静脉组累积量低（,17g vs 34g,）,静脉组感染率低，但复发率高,EUVAS-NORAM研究,(,No,n-,R,enal Wegeners granulomatosis treated,A,lternatively with,M,ethotrexate),RCT研究，无肾脏受累,强的松：1mg/kg/d,4w,MTX：1525mg/w，12个月,CTX：2mg/kg/d，3-6M,1.5,mg/kg/d,CTX累积至少20g,12m时停药，观察到18个月,研究终点：诱导缓解率,Lancet 2004(to be published),初步结果,6,个月的缓解率相似,MTX：83%,CTX：84%,MTX的复发率高,Lancet 2004(to be published),目前激素联合MTX诱导缓解的评价,用于非致命性的血管炎,肾功能正常或接近正常,（Scr177,mol/L,）,适用于CTX禁忌者,补充叶酸,Up To Date 2003,血浆置换-Hammersmith,RCT,48名ANCA相关小血管炎伴ARF,Scr500但不用透析,依赖透析,随机分为两组,药物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/d,药物+PE，每次4L，至少4次,Pusey et al.Kidney Int 1991;40:757-763,病例,药物,+PE,药物,Scr500但不用透析,12,5/5,7/7,依赖透析,19,10/11,3/8,Pusey：Kidney-Int 1991（40）：757-763,1个月后,肾功能改善,的情况,RCT,小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者,血浆置换 vs MP冲击?,实验组：接受7次血浆置换,对照组：MP冲击3次，15mg/kg,研究终点：病情诱导缓解,EUVAS-,MEPEX研究,ANCA-associated WG or MPA with severe GN,Entry after informed consent,Stratification according to severity of renal dysfunction,Randomisation,oliguria,/dialysis/Scr500+,oliguria,/dialysis/Scr500+,IVMP x 3 pulses days 1-3 PE x7 within 14 days,together with standard induction regimen(OCS+CTX),Progressive OCS reduction,Change CTX to Aza at 6 months(3 months if age 40),Study ends at 12 months,MEPEX研究的流程,初步结果：随访3个月,两组病人死亡率均为16%,血浆置换组肾脏存活率高（36.5%vs 14.8%）,进展：资料正在最后的分析中,卡氏肺囊虫（PCP）的预防,TMP-SMX（160+800mg，Tiw）,Arthritis&Rheum 1995,38(5):608-613,Up To Date 2003,Arthritis&Rheum 1999,42(12):2666-2673,诱导缓解治疗总结,激素和CTX为一线方案,不推荐单独使用激素,激素应及时减量,激素联合MTX可以用于轻型患者,血浆置换有助于ARF患者脱离透析,注意,卡氏肺囊虫感染,诱导缓解治疗（初始治疗）,维持缓解治疗,小剂量激素,细胞毒药物,复发治疗,依赖免疫抑制药物,CTX,AZA,MTX,MMF,莱氟米特,其它：CsA等,CTX:0.6-0.8g静点，每2-3月一次，1-2年,CTX维持缓解减少复发,鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用,免疫抑制药物的选择,CTX,AZA：目前用于维持期证据最强的药物,MTX,MMF,莱氟米特,其它：CsA等,EUVAS-CYCAZAREM研究,RCT,以AZA替代CTX维持缓解,入选病人：,在应用激素,+CTX治疗36,个月后达到诱导缓解的血管炎患者,Jayne et al.N,Engl J Med 2003;349:36-44,诱导缓解治疗（3-6m）,CTX：2mg/kg/d x 3-6m,Pred：1/mg/d-12周0.25mg/kg/d,维持治疗1（-12m）-分组,CTX：1.5mg/kg/d x 6-9m,AZA:2.0mg/kg/d x 6-9m,Pred:10mg/d,维持治疗2（-18m）,AZA:1.5mg/kg/d,Pred:7.5mg/d,随访18个月,研究终点：复发,Jayne et al.N,Engl J Med 2003;349:36-44,CTX累计9-27g,CTX再累计9-27g,研究结果：,144/155（93%）缓解，8例死亡（7例在3个月内）,维持期,AZA,CTX,No.,71,73,复发(%),11(15.5),10(13.7),p=0.65,严重副作用(%),8(11),7(10),P=0.94,结论：在维持缓解阶段，应用AZA的复发率与继续应用CTX的复发率相似,Jayne et al.N,Engl J Med 2003;349:36-44,关于MTX用于维持期的总体评价,可以应用于维持治疗,限于Scr177,mol/L,者,补充叶酸。,Up To Date 2003,EUVAS-IMPROVE,RCT研究,入选病人：激素+CTX诱导缓解的病人,实验组：激素+,MMF,对照组：激素+AZA；,观察4245个月,研究终点：复发率,研究进展：正在收集病人,Entry and randomisation,Induction regimen=OCS+CTX(daily oral or pulse),(,3-6 months,),Remission treatment as randomised,(36 months),OCS+MMFOCS+AZA,Evaluations,(every 3 months),stop MMFstop AZA,(,42-45 months,)(,42-45 months,),Study end,(48-51 months),免疫抑制药物的选择,CTX,AZA,MTX,MMF,莱氟米特,其它：CsA等,德国的临床观察,12例WG,莱氟米特维持（3050mg/d）缓解,随访15（1224）个月,11例保持缓解,活动积分进一步下降,c-ANCA滴度下降,Metzier,et al.,Clin Exp Immunol 1998;112(S1):56,维持缓解的持续时间,一般认为应维持2年，也有作者认为应延长到4年,EUVAS正在进行,REMAIN研究,是否需要将维持治疗延长到4年,REMAIN研究,RCT,研究,入选病人：处于稳定缓解状态的肾脏血管炎病人,实验组：激素+AZA,4年,对照组：激素+AZA,2年,研究终点：复发,研究进展：正在收集病人，进展缓慢,维持缓解治疗总结,维持缓解治疗可以控制复发,激素：小剂量或停用,除CTX外，证据最为充分的是AZA,2年以上,不合并使用别嘌呤醇,交替应用细胞毒药物？,重症、不能达到完全缓解者,诱导缓解治疗（初始治疗）,维持缓解治疗,复发治疗,EUVAS-,Eu,ropean,Va,sculitis,S,tudy Group,www.vasculitis.org,缺乏循证医学证据。建议：,病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量,病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。,Up To Date 2003,复发的治疗,谢谢,