慢乙肝的药物治疗简介.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,单击此处编辑母版标题样式,HBV,血清病毒学标志物简介,HBsAg,与,HBsAb,HBeAg,与,HBeAb,HBcAg,与,HBcAb,Differences,慢性乙型肝炎,隐匿性,HBV,感染,非活动性,HBsAg,携带状态,慢性,HBV,感染,HBV,感染,HBsAg,或,(,和,)HBV DNA(+),HBV,感染持续半年以上，伴或不伴活动性肝病,无明显的进行性坏死炎症；,ALT,连续监测,1,年以上正常,血清,HBsAg(-),HBV DNA(+),慢乙肝诊断标准,2009 AASLD,慢乙肝诊治指南,HBsAg,阳性,6,个月,血清,HBV DNA,20000IU/mL(105 copies/mL),较 低 值,2000-20000IU/mL(104-105copies/mL),常见于,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎。,ALT/AST,水平持续或间歇升高,肝活检示慢性肝炎中度或重度炎症及坏死程度,治疗目的与终点,治疗目的,最大限度地长期限制或消除,HBV,，减轻肝细胞炎症、坏死及肝纤维化，延缓或阻止疾病进展，改善生活质量,延长生存时间。,治疗终点,HBsAg,；,HBeAg,；,HBV DNA,抗病毒药物简介,IFN-,Peg-IFN,分类,核苷类似物：,L-,核苷类；,脱氧鸟苷类似物；,无环核苷磷酸盐类似物,拉米夫定,替比夫定,恩曲他滨,恩替卡韦,阿德福韦酯,替诺福韦酯,Peg-IFN,和,NUCs,治疗慢乙肝的优缺点,优 点,缺 点,Peg-IFN,有限疗程,抗病毒疗效一般,无耐药发生,患者耐受性差,HBsAg,或,HBeAg,血清转换率高,皮下注射,NUCs,抗病毒作用强,未达满意的治疗终点者疗程不固定,耐受性好,耐药变异率高,口服给药,HBsAg,或,HBeAg,血清转换率低,Company Logo,干扰素,派罗欣,(,聚乙二醇干扰素,-2,a,注射液,),、,安福隆,(,重组人干扰素,2b,注射液,),-IFN,、,Peg-IFN2a,(40KD),、,Peg-IFN2b,(12KD),干扰素,不良反应：,流感样症状,早期最常见,不同程度的骨髓抑制,精神神经系统表现,(,衰弱,易怒,冷漠,认知改变,),免疫调节活性,甲减或甲亢,心脏影响，肾毒性，血清转氨酶轻度升高，胃肠道反应,少数罕见,干扰素,禁忌症：,乙肝相关失代偿期肝硬化患者；,自身免疫性疾病；,未控制的严重抑郁或精神病患者,核苷类似物,贺普丁,(,拉米夫定片,LAM),脱氧胞苷类似物,在细胞内磷酸化为,拉米夫定三磷酸盐,贺维力,(,阿德福韦酯片,ADV),单磷酸腺苷的无环磷酸化核苷酸类似物,磷酸化为,阿德福韦二磷酸盐,博路定,(,恩替卡韦片,ETV),鸟嘌呤核苷类似物,磷酸化为,三磷酸盐,素比伏,(,替比夫定片,LdT),L,型胸腺嘧啶核苷类似物,磷酸化为,三磷酸盐。,核苷类似物,不良反应：,1),肾毒性,NUCs,经肾代谢,阿德福韦酯,50mg/d,致肾损害的报道,2),肌肉损害,CK,升高，横纹肌溶解,替比夫定发生肌病的报道,替比夫定联合,Peg-IFN,可发生周围神经病变,应避免两者联用,HIV,阳性患者,-,替诺福韦酯,(TDF)-,骨矿物质下降,恩替卡韦致癌作用正在作长期研究,differences,Peg-IFN-2a,拉米夫定,替比夫定,阿德福韦酯,恩替卡韦,常规用量,180ug/qw,0.1g/qd,0.6g/qd(,16,岁,),10mg/qd(12-65,岁,),0.5mg/qd(,16,岁,),疗 程,一般,48,周,HBeAg,血清学转换后,6-12mo,HBeAg+,未转换,/HBeAg-/,肝硬化,治疗监测,HBeAg,HBeAb,ALT,DNA,同前,同前,同前,同前,安全监测,PLT,WBC,N%,耐受性良好,肌酸激酶,血清肌酐,与拉米夫定相似，致癌性？,价 格,(,元,),600/180ug,28,800/1yr,215/14,5,605/1yr,163/7,8,499/1yr,272/14,7,091/1yr,260/7,13,557/1yr,2009 EASL,慢乙肝诊治指南,HBeAg,阳性患者,(T=1,年,),2009 EASL,慢乙肝诊治指南,HBeAg,阴性患者,(T=1,年,),Problems,安全性,耐药,联合治疗,经济,特殊患者,抗病毒治疗,药物选择,拉米夫定,1-5,年依次,24%,38%,49%,67%,70%,阿德福韦酯,0%,3%,11%,18%,29%,恩替卡韦,0.2%,0.5%,1.2%,1.2%,1.2%,替比夫定,1-2,年为,4%,22%,初始单用，单药耐药时考虑联合用药,耐药发生阶段,ALT,1ULN(,5ULN,肝炎突发,;,10ULN,恶化,),HBV DNA,20000IU/ml,或高于治疗前水平,HBV DNA,上升值,10,倍,耐药相关基因变异,生化学突破,病毒反弹,病毒学突破,基因变异,t,耐药发生阶段,ALT,2ULN,儿童患者,免疫抑制,细胞毒药物,老年患者,慢乙肝特殊患者的抗病毒治疗要点,合并自免性甲状腺疾病,合并肾脏疾病,慢性乙肝,HBV,相关肝衰竭,HBV,相关肝移植,原发性肝癌,合并,HCV/HIV,失代偿期肝硬化,妊娠患者,HBV,相关失代偿期肝硬化患者,HBV DNA,载量高于检测下限,抗病毒治疗,IFN,可导致部分患者肝炎加重或病情加重，不建议此类患者使用,IFN,LAM,早期应用有益，使用,6-12,个月后可出现耐药变异,ADV,用于,YMDD,变异的患者可获益，,28%,患者治疗,48,周出现血清肌酐升高,LdT,与,LAM,相比耐受性良好,明显改善预后,ETVMELD,评分,20,者慎用,终生治疗,LAM,，,ADV,关于耐药率，多重耐药，不良反应需扩大样本量进一步研究,有研究示,16,例患者中,5,例出现乳酸酸中毒且,MELD,评分,20,HBV,相关肝衰竭患者,急性，亚急性，慢加急性，慢性肝衰竭,HBsAg(+),或,HBV DNA(+),患者考虑抗病毒治疗,HBV DNA,载量高，则预后较差,可考虑应用,LAM,ETV,LdT,抗病毒作用迅速,急性，亚急性肝衰竭，若,HBsAb(+),，可考虑不必抗病毒治疗,晚期慢加急性，慢性肝衰竭患者往往还需肝移植,HBV,相关肝移植患者,等待肝移植患者应选用,抑制,HBV,强,耐药低的,NUCs,或者,NUCs,联合治疗,LAM,和,(,或,)ADV+,乙肝免疫球蛋白,(HBIG),可将移植肝再感染率降至,10%,以下,终生抗病毒预防,HBsAg(-),接受,HBcAb(+),供体肝时，长期应用,LAM,或,HBIG,预防治疗,获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染,原发性肝癌患者,综合患者,ALT,HBV DNA,肝硬化代偿情况,肾功能等多因素考虑,HBV,合并,HCC,外科切除,or,射频消融,HBV,复制活跃,首选,IFN-,治疗,抗病毒与抗肿瘤双重作用,肝功能稳定，接受肝动脉灌注化疗的患者化疗前应预防使用,NUCs,晚期肝癌,/,门静脉主要分支栓塞,/,无,IFN-,禁忌症,IFN-+,动脉灌注化疗可获益,，延长患者生存期,如存在,IFN,禁忌症，可综合其他因素考虑,NUCs,老年患者,60,岁的慢乙肝患者,综合评估患者的,治疗意愿,治疗风险,治疗获益,注意监测患者血糖，肾脏功能，肝细胞癌的发生,儿童患者,多处于免疫耐受期，可定期随访观察,FDA,批准：,普通,IFN-(2-17,岁,),LAM(2-17,岁,),ADV(12-17,岁,),IFN-,推荐剂量,:6-10MIU/m,2,体表面积,/tiw,LAM,推荐剂量：,3mg/Kg/qd,1-3,年耐药率,19%,49%,64%,ADV,推荐剂量：,12-17,岁与成人相同,严格治疗适应征,疗效与成人相当,妊娠患者,尽可能在,孕前,6,个月,完成抗病毒治疗,抗病毒期间意外妊娠,:,IFN-,存在妊娠毒性,需终止妊娠,LAM,充分沟通后可继续治疗,LdT,ADV,ETV,可考虑换为,LAM,妊娠期间肝炎发作：,ALT,轻度升高可密切观察,or,保肝,较重者沟通后可考虑使用,LAM,妊娠患者,HBV,感染的母婴传播阻断：,基于现有证据,可于妊娠,28-34,周使用,LAM/LdT,进行母婴传播阻断,妊娠后停药方案同使用免疫抑制剂或化疗患者,男性抗病毒治疗的生育问题：,IFN-,停药后,6,个月方可考虑妊娠,尚无证据提示,NUCs,对精子和胎儿有不良影响，充分沟通后考虑生育,合并,HCV/HIV,患者,合并,HCV,患者,：,(,约,10-20%HBV,合并,HCV),两种病毒存在相互作用，,多表现为,HCV,感染对,HBV,的抑制,仅抗,HCV,，有效抑制,HCV,后，可表现为,HBV,感染的活化或加重，应监测此类患者的,HBV DNA,和,HBV,病毒学标志水平,HBV/HCV,共感染者抗病毒治疗参考方案,合并,HCV/HIV,患者,合并,HIV,患者：（约,6-13%HIV,合并,HBV,）,HIV,可增加,HBV,DNA,载量，降低,HBeAg,自发血清学转换率，加重肝脏病变,结合高效抗逆转录病毒疗法,(HAART),：,需同时抗,HIV,HBV:TDF+LAM/,恩曲他滨,(FTC),暂不需,HAART,：,ADV/LdT/IFN-,若只含,LAM,一种抗,HBV,药，密切监测耐药情况,LAM,TDF,ETV,单药治疗有诱导,HIV,耐药的风险,合并肾脏疾病患者,HBV,相关肾脏损害,:,(HBV,相关肾小球肾炎,),LAM,抑制,HBV DNA,，,HBeAg,清除，,HBV-AG,明显缓解,ADV,可出现血清肌酐升高，慎用,其他尚缺乏相关证据,合并肾功不全：,根据肌酐清除率，是否血液透析，腹膜透析情况来调整用药,合并自身免疫性甲状腺疾病患者,最常合并的自身免疫异常,IFN-,免疫调节活性和直接甲状腺毒性,少数正常患者甲状腺功能不全,合并甲状腺疾病患者病情恶化,治疗结束后，多数可逆转,未控制甲状腺疾病患者,禁用,IFN-,治疗前甲状腺自身抗体滴度高，既往病史患者,使用,IFN-,密切监测甲功，出现异常，立即停药,接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者,如糖皮质激素，抗,-CD20,，抗,-TNF,抗体等药物,治疗期间或后，约,20-50%HBV DNA,载量升高,接受上述药,治疗前,2-4,周,均应用,NUCs,预防治疗,基线,HBV DNA,105copies/ml,，治疗后,6,个月停止预防治疗,选,LAM,LdT,ETV,作用迅速,，预防疗程,1,年，宜选耐药率低的药物,IFN-,骨髓抑制，不建议使用,HBsAg(-),HBcAb(+),，尚不预防用药，密切监测,ALT,2ULN,患者,高,HBV DNA,载量且,ALT(1-2)ULN,：,抗病毒治疗疗效欠佳,免疫耐受期,:,高,DNA,HBeAg(+),肝活检示无炎症及无纤维化,暂不治疗,定期随访,肝活检示症状轻微的慢乙肝,ETV/TDF/,无交叉耐药的联合治疗,ALT,2ULN,患者,ALT,正常且年龄,40,岁的患者：,积极肝活检,(,尤其,HBV DNA,105copies/ml),中度以上炎症坏死,纤维化,抗病毒治疗,轻微,暂不抗病毒治疗，但肝硬化,/,肝癌风险每,3-6mo,复查肝功,AFP,彩超等,IFN-,或,NUCs,小 结,慢乙肝诊治标准及治疗终点,抗病毒药物简介,特殊患者抗病毒治疗概述,个体化 抗,HBV,治疗,Thank You!,