第三章-单基因病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章 单基因病,(monogenic disease),单基因病是由单个致病主基因引起的疾病，根据致病基因所在位置，以及致病基因的显、隐性质的不同，分为几种基本的遗传方式，,其遗传方式符合孟德尔定律，所以也称孟德尔式遗传病。,单基因遗传的基本概念和研究方法,单基因遗传病的基本遗传方式,影响单基因遗传病发病的几个因素,两种单基因性状的伴随遗传,单基因病的复发风险估计,第一节,单基因遗传的基本概念,和研究方法,一、基本概念,1、,基因座（locus）:指一条染色体上的特定位置。每个遗传基因座上存在有特定的基因。,2、等位基因（allele）:位于一对同源染色体的相同基因座上的基因叫等位基因。,同源染色体是指形态大小一样的一对染色体，其中一条来自父亲，另外一条来自母亲。,3、复等位基因（multiple alleles）:是指在一个群体中，一个特定的基因位点上，一个基因有很多等位形式，如 a,1,、a,2,、a,3,a,n,，但对于每个人来说，最多只能具有其中的两个。,复等位基因是由一个基因发生多种突变产生的。,6、纯合子（homozygote）：一个基因座上的两个等位基因如果是相同的，该基因座即为纯合的，这样的个体叫纯合子。如：AA 或 aa,7、杂合子（heterozygote）：一个基因座上的两个等位基因如果是不同的，该基因座即为杂合的，这样的个体叫杂合子。如：Aa,8、显性（dominant）：在杂合子中能发挥作用的基因叫显性基因，用大写英文字母表示。,9、隐性（recessive）：在杂合子中不能发挥作用的基因叫隐性基因，用小写英文字母表示。隐性基因只能在隐性纯合时才能表现出所控制的性状。,10、先证者（proband）：在一个家庭中首先被医生发现的病例，又称索引病例（index case）。,到目前为止，已编目的并已知按孟德尔式遗传的人类表型超过5000种.,其中一半以上是常染色体显性性状，36%是常染色体隐性性状，X连锁遗传不足10%。,在5000种性状中，大约4000种与人类疾病有关，其中600种已鉴定有一种或几种致病突变。,二、研究方法,家系调查,系谱分析（pedigree analysis）,系谱（pedigree）是表明某种遗传病患者家系各成员中发病情况的一个图解。,要进行正确的系谱分析，首先必须获得较详细的家系调查资料，然后再对系谱作回顾性分析。,在家系调查时，以先证者为线索，追踪家系中各个成员的发病情况，绘制成系谱图。,家系调查时应注意,：,应包括尽可能多的近亲；,正常者和受累者同等重要；,详细记录先证者同胞和父母的年龄及健康状况；,母亲历次的怀孕史（包括流产、新生儿死亡或婴儿期死亡）；,母亲的同胞及其孩子的年龄和健康情况；,先证者父亲也需作同样的调查；,必须了解是否为近亲结婚。,总之，通过系谱分析可以判断：,疾病是否由遗传决定；,是否有主基因存在；,遗传方式是显性还是隐性；,并且可以估计复发风险。,第二节 单基因遗传病的基本遗传方式,一、常染色体显性遗传病,二、常染色体隐性遗传病,三、X连锁显性遗传病,四、X连锁隐性遗传,五、Y连锁遗传病,一、常染色体显性遗传病,位于常染色体上的显性致病基因引起的疾病称为常染色体显性遗传（autosomal dominance，AD）病。,常染色体显性遗传病包括许多严重的和较常见的成年遗传病，如家族性高胆固醇血症、遗传性结肠癌、多囊肾病、Huntington病和神经纤维瘤等等。,完全显性（,complete dominance）,不完全显性（,incomplete dominance）,不规则显性（,irregular dominance）,共显性（,codominance,）,延迟显性（,delayed dominance）,1、完全显性,杂合子患者可以表现出与显性纯合子患者相同的表型。,系谱特点,（1）连续几代中，每代都出现患者，即有连续遗传的现象；（一种垂直传递的方式，没有越代现象）,（2）患者双亲中往往有一个是患者，双亲都正常时，子女也正常；,（3）患者同胞中，约有1/2发病，男女发病机会均等。,注意,在常染色体显性遗传病中，几乎所有的患者都是杂合子。因为：,致病基因最初都是由正常基因突变来的，而且突变频率很低，大约只有0.001,0.01之间，所以一般很少见到纯合子患者；,另外杂合子之间几乎不发生婚配（只有AaAa才可能生出纯合子AA患者），所以很少见到纯合基因型的患者。,除非这一致病基因并非稀少，或者是受累个体自愿结婚，才能生出纯合子患者。,注意,常染色体显性遗传病最常见的婚配类型是杂合子患者和正常人婚配。,Aa a a,A a a,Aa a,因此后代中大约有1/2子女发病。,2、不完全显性,杂合子的表现型介于显性纯合子（AA）和正常隐性纯合子之间（aa），即杂合子的病情比显性纯合子轻。,如，地中海贫血。不同基因型的个体，由于链合成所受障碍程度不同，因而在临床上导致不同程度的病情。,基因型为,0,0,纯合子病情严重；（,0,致病基因）,基因型为,0,A,杂合子病情较轻；（,A,正常基因）,基因型为,A,A,纯合子为正常人。,3、不规则显性,带有显性致病基因的杂合体不表现出相应的症状，致使显性遗传规律出现不规则现象，系谱中可以出现隔代遗传的现象。,不规则显性最常见的原因之一是外显率问题。,显性基因的作用在杂合状态下是否全部表现出来，常用外显率表示。,外显率（,penetrance,）,是指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的百分率。,如果群体中带有某一致病基因的个体100%发生了遗传病，称完全外显;,如果有一部分人表现出相应的表型，而另一部分人没有表现出相应的表型，即外显率低于100%时，为不完全外显或外显不全。,表现度（,expressivity,）,是指在环境因素和遗传背景的影响下，基因的表达程度，可以有轻度、中度和重度的不同。,表现度轻的患者，所生子女并非就是轻型的。,外显率和表现度可能是因为受修饰基因等因素的影响而出现的，修饰基因（modifying gene）是指本身没有表型效应，可是能对主基因发生影响，使主基因的表型形成完全或能削弱主基因的作用，从而出现各种表现度和不完全的外显率。,外显率和表现度多变，两者可同时存在于一个遗传病系谱中，例如多指症，既可呈现不规则显性又有不同的表现度。,4、共显性,是指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两种基因所控制的性状都同时得以表现。,如ABO血型，是由一组复等位基因决定的。,ABO血型的基因定位于 9q34，在这个位点上，由I,A,、,I,B,、i三种基因组成复等位基因。,基因I,A,、I,B,对i为显性，i为隐性，I,A,和I,B,间即为共显性，因此ABO血型具有六种基因型，四种表型：,基因型 表现型,I,A,I,A ;,I,A,i 决定 RBC膜上A抗原的产生 A型血,I,B,I,B,;I,B,i 决定 RBC膜上B抗原的产生 B型血,i i 决定H物质的产生 O 型血,I,A,I,B,决定 RBC膜上A抗原和B抗原的产生 AB型血,5、延迟显性,携带有显性致病基因的杂合体，有时在生命早期，致病基因并不表达，达到一定年龄后，致病基因作用才表现出来。,如Huntington舞蹈病（Huntington chorea）又称遗传性舞蹈病，是一种缓慢起病的神经系统疾病，大脑基底神经节变性，可引起广泛的脑萎缩。临床表现为慢性进行性加重的舞蹈样不自主运动和智力障碍。多数在35-40岁发病。,注意：如果杂合子个体在发病前生育子女，此时由于本人尚健康，不能判断其是否携带有致病基因，因此估计其子女的复发风险比较复杂。,二、常染色体隐性遗传病,(autosomal recessive，AR),位于常染色体上的隐性致病基因引起的疾病叫常染色体隐性遗传病。,只有在致病基因纯合的情况下才发病，所以患者的基因型都是隐性纯合子。,在杂合状态时，由于正常显性基因的存在，隐性基因的作用表现不出来，虽然本人不发病，却可以把致病基因遗传给后代，是致病基因携带者，因此常染色体隐性遗传病患者的父母都应该是致病基因的携带者（carrier）。,如，糖原累积病型（glycogen storage disease，GSDI），患者由于肝脏内缺乏G-6DE，因此肝糖原不能分解为葡萄糖-6-磷酸，结果造成糖原沉积。本病患儿是致病基因纯合子（gg），父母都是致病基因携带者（Gg）。,父,Gg,Gg,母,生殖细胞,G g G g,子代基因型,GG Gg Gg g g,表型,正常人,携带者,患者,1,：,2,：,1,AR病家系中最常见的婚配类型是两个杂合子（AaAa）婚配。,父 Aa Aa母,生殖细胞 A a A a,子代基因型 A A Aa Aa aa,表型 正常人 携带者 患者,1 ：2 ：1,但是实际上，人群中最多的婚配类型应该是杂合子与正常人婚配（AaAA），子代表型全部正常，但其中将有一半是携带者。,系谱特点,(1)患者双亲表型都正常,但是都是致病基因的肯定携带者。,(2)同胞中约1/4个体发病,男女发病机会均等。,(3)系谱中看不到连续遗传的现象,一般在 小家系中,病例呈散发性，较大家系中可见到同时患病的同胞。,（4）近亲婚配时后代发病风险显著增高。,为什么临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的1/4高,不完全确认（incomplete ascertainment）造成的。在调查AR病时，因为父母均为携带者，表型正常，因此只有在子女中有1个以上患者出现后，这个家庭才能被确认，而没有患病子女的家庭则被漏检，这种情况称为不完全确认。,常用的校正方法是,Weinberg,先证者法。,校正公式,C（r1）/（s1）,表示先证者人数，,r,是先证者同胞中（包括先证者）受累的人数，,s,是同胞的人数，,C,是校正后患者同胞的实际发病概率。,Weinberg,先证者法的基本原理是把先证者除去，仅仅计算先证者同胞间的发病概率。先证者只起到指认两个携带者婚姻的作用。,1 1 1 0 0,1 1 1 0 0,1 1 1 0 0,1 1 1 0 0,2 1 1 0 1,2 1 1 0 1,2 2 1 1 1,3 1 1 0 2,3 1 1 0 2,3 2 1 1 2,4 2 1 1 3,23 14 11 3 12,苯丙酮尿症患者同胞中发病比例的校正（Weinberg）先证者法,s r a a(r-1)a(s-1),在11个家庭中，总计23个同胞中有14人发病，发病比例是14/230.609，远高于预期的1/4患病率。使用校正公式计算，则C 3/121/4，符合AR病的复发风险比例。,为什么近亲婚配时后代发病风险明显增高,近亲婚配（consanguineous marriage）是指两个配偶在三代之内曾有共同祖先。,他们之间由于存在共同祖先，可能会从共同祖先分别传递来相同的基因，因此基因相同的可能性比无关个体之间要高得多，他们的后代因两个相同隐性基因相遇而产生患儿的可能性就明显增大。,隐性致病基因在人群中是稀有的，在随机婚配情况下，杂合子携带者相互婚配的概率是很低的。,比如半乳糖血症,估计群体中杂合子携带者的概率是1/150，两个杂合子的婚配概率是1/1501/1501/22500，他们生出患儿的概率是1/225001/4 1/90000。,但如果是表兄妹结婚，他们同为携带者的可能性是1/1501/8，生出患儿的概率是1/1501/81/41/4800，是随机婚配的19倍。,一种,AR,病越是少见，近亲婚配的相对风险越高。因此，近亲婚配的明显后果之一，就是导致常染色体隐性遗传病的发病风险大大提高。,三、X连锁显性遗传病,（X-linked dominant inheritance，XD）,致病基因位于X染色体上，遗传方式是显性的，即杂合时发病，称为X连锁显性遗传病。,如抗维生素D性佝偻病（Vitamin D resistant rickets），发病原因是肾小管对磷的重吸收能力和小肠对磷、钙的吸收能力均不健全，造成尿磷增加，血磷降低，使患者的骨质钙化不全而引起佝偻病。,治疗时采用普通剂量的维生素D和晒太阳均难有疗效，必须联合使用大剂量维生素D和磷酸盐才能起到治疗效果，所以通常称之为抗维生素D性佝偻病。,女性患者与正常男性婚配的后代中，子女各有1/2的可能性发病。,X,H,X,h,X,h,Y,X,H,X,h,X,h,Y,X,H,X,h,X,H,Y X,h,X,h,X,h,Y,正常女性和男性患者婚配，女儿都将是本病患者，儿子都正常。,X,h,X,h,X,H,Y,X,h,X,H,Y,X,H,X,h,X,h,Y,系谱特点,（1）女性患者多于男性，但女性患者病情较轻；,（2）患者双亲必有一方是患者；,（3）男性患者的后代中，女儿都将发病，儿子都正常；,（4）女性患者的后代中，子女各有1/2的可能性发病；,（5）系谱中可以看到连续遗传的现象。,四、X连锁隐性遗传,（X-linked recessive inheritance，XR）,位于X染色体上的隐性致病基因引起的疾病称X连锁隐性遗传病。,如，甲型血友病，患者由于血浆中缺少抗血友病球蛋白（第因子），凝血障碍，可反复出血。,女性有两条X染色体，因为致病基因是隐性基因，因此必须两条X染色体上都携带有致病基因，才会患血友病，如果只有一条X染色体带有致病基因，则为携带者。,男性只有一条X染色体，Y染色体上没有相应的等位基因，称为半合子（hemizygote）。,所以尽管致病基因是隐性的，但只要男性的这条X染色体上带有甲型血友病基因，就会患甲型血友病。因此致病基因频率即男性血友病发病率，女性的发病率为致病基因的乘方。,如果甲型血友病的基因频率为0.01，男性发病率即为1/100，女性发病率为1/1001/1001/10000（万）；如果致病基因频率为0.001，男性发病率即为1/1000，女性发病率为1/10001/10001/1000000。,男女发病率有明显的差异，且致病基因频率愈低，女性患者在群体中愈少见。,因此对于X连锁隐性遗传病，如甲型血友病，患者几乎都是男性。,男性患者与正常女性婚配，后代中儿子都正常，女儿都是携带者。,亲代 X,h,Y X,H,X,H,X,h,Y X,H,子代 X,H,X,h,X,H,Y,女性携带者 正常男性,女性携带者与正常男性婚配，后代中儿子约有1/2是患者，女儿都不发病，但有1/2是携带者。,亲代 X,H,X,h,X,H,Y,生殖细胞 X,H,X,h,X,H,Y,子代 X,H,X,H,X,H,Y X,H,X,h,X,h,Y,正常女性 正常男性 女性携带者 男性患者,女性携带者如果与男性患者结婚，后代中，儿子将有1/2发病，女儿约有1/2是携带者、1/2发病。,亲代,X,H,X,h,X,h,Y,生殖细胞 X,H,X,h,X,h,Y,子代 X,H,X,h,X,H,Y X,h,X,h,X,h,Y,女性携带者 正常男性 女性患者 男性患者,所以从理论上来讲，本病女性患者的父亲一定也是患者，,在XR病中，男性的致病基因只能从母亲传来，将来只能传给女儿，不存在从男性向男性传递。即父传女，母传子，称为交叉遗传（crisscross inheritance）。,系谱特点,（1）系谱中常常只有男性患者；,（2）父母都无病时，女儿则不会发病，儿子可能发病，说明母亲是致病基因携带者；,（3）由于交叉遗传，患者的同胞、舅舅、姨表兄弟、外甥常常为本病患者。（偶见外祖父发病，在这种情况下，男性患者的舅舅一般正常）；,（4）由于男性患者的子女都正常，故可见隔代遗传；,（5）女性患者的父亲一定是患者。,值得注意的是，在这个系谱中，先证者的姐妹,2,、,3,和表妹,8,虽未发病，却各有1/2的可能性为携带者，她们将来结婚后，有可能生出甲型血友病的男性患儿。,常见的XR病,Duchenne型肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是假肥大型肌营养不良的一种主要类型,主要是男孩发病，女性是致病基因携带者。,临床表现以肌肉的进行性萎缩无力并伴有腓肠肌假性肥大为特征，多在3、5岁发病，病程进展快，大多数在20岁左右死于心肺衰竭。,患儿由卧到站立有特殊的过程（,Gower,征），走路为鸭型步态。,DMD,是分子病的一种。相关的基因是编码抗肌萎缩蛋白基因，定位于,Xp21.2-21.3，,基因全长约2300,Kb，,是人类认识的最大的基因，含有79个外显子。（,dystrophin,），,抗肌萎缩蛋白基因的遗传性缺失是造成,DMD,的主要原因。,脆性,X,染色体（,fragile X chromosome，,fra,X）,综合征,是染色体水平可见的,X,连锁隐性遗传病，男性发病率高，约占男性群体的1/500。脆性,X,染色体是指在,Xq21-q28,之间变细，呈随体样结构，这一部分容易发生断裂、丢失，因而被称为脆性部位（脆性基因座）。,主要临床特点:,中度到重度智力低下；,大睾丸；,特殊面容(长脸，头大，下颌大，前额突出，嘴大唇厚，耳朵大)；,语言障碍（有典型的口吃，受到惊吓尤为明显）；,行为异常。,迄今，国际上已发现21个染色体的脆性部位，其中X脆性基因座是唯一与某种疾病有特殊性关联的，其它均属正常变异，没有表型效应。,人类染色体脆性基因座是一类新的遗传变异，用缺乏叶酸和胸苷的培养基可显示其存在。,五、Y连锁遗传病,如果致病基因位于Y染色体上，并伴随Y染色体而传递，由父亲传给儿子，儿子传给孙子，女性中不会出现相应的遗传性状或遗传病，这种遗传方式称为Y连锁遗传（Y-linked inheritance）或全男性遗传（holandric inheritance）。,XY型性腺发育不全（XY type female gonadal dysgenesis）：,患者出生时似乎是女性，但核型是46，,XY。,青春期无第二性征发育，性腺呈条索状，但身材正常，没有其他类似于,Turner,综合征的表现。,相关的基因为睾丸决定因子（,TDF）,或称,Y,染色体上的性别决定基因（,SRY），,定位于,Yp11.23，,编码的基因产物有促使中性性腺分化为睾丸的作用，如果基因突变或缺失就可导致,XY,型性腺发育异常。,医学遗传学课后讨论题,1.,X连锁显性遗传和常染色体显性性状在家系中均为垂直遗传。你能找到哪4个特征帮助你在一组均显示相同垂直遗传性状的家系中区别X连锁显性和常染色体显性遗传？,2.一个血液病学者收集了25个无亲缘关系的患有镰状细胞贫血的儿童以及他们同胞的资料，在这25个家庭的总共165个孩子当中，共有60个患镰状细胞贫血。由于镰状细胞贫血是一种常染色体隐性遗传病，因此该学者预计25%或165个儿童中有41人患病，使她迷惑的是在这些家庭中好像有更多的儿童受累，你能帮助她解释吗？,第三节 影响单基因遗传病发病的几个因素,一、外显率和表现度,二、基因多效性,三、遗传异质性,四、从性遗传和限性遗传,五、早现,一、外显率、表现度,二、基因多效性（pleiotropy）：一个或一对突变基因产生的多种继发效应，称为基因的多效性。,仅指症状而言。,其原理涉及基因的初始效应和次级效应。,初始效应是指基因通过转录和翻译指导一条多肽链的合成；,次级效应是由多肽链所构成的蛋白质、酶所参与或控制的各种生理过程。,基因的初级效应是单一的，而次级效应可以是多方面的。,半乳糖血症，是一种AR病。,原发缺陷（即初始效应）是半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶遗传性酶缺乏，患者血和尿中半乳糖含量升高。,继发症状（次级效应）为智力发育障碍、肝硬化、白内障。,三、遗传异质性,（genetic heterogeneity）,临床上相同或相似的疾病，可以有不同的遗传基础。这种表现型相同但基因型不同的现象叫做遗传异质性。,由于遗传基础的不同，它们的遗传方式、发病年龄、病情进展、严重程度、预后以及复发风险等都可能不同。,遗传异质性可以分为两类：,等位基因异质性（,allelic heterogeneity）：,是指同一基因座上发生的不同突变，使同一种疾病在不同的家系具有不同类型的突变。,基因座异质性（,locus heterogeneity）：,是指发生,在不同基因座上的突变所造成的表型效应相同或相似。,成骨不全是一种分子病，属于胶原蛋白病。症状是骨脆弱，出生前偶然会发生骨折，或者在生活中受到轻微的外伤后发生骨折。,位于7号染色体上编码1型胶原1链的基因或位于17号染色体上编码2链基因的突变都可以改变胶原的结构而引起成骨不全。（基因座异质性）,编码1链的基因的不同突变常常能引起严重程度不同的成骨不全。（等位基因异质性）,先天性聋哑,有三种不同的遗传方式，,AR（87%）、AD（12%）,和,XR（1%），,其中主要是,AR。,在,AR,中，分为型和型。型至少有35个基因座，型有6个基因座，每个基因座上隐性基因的纯合都会造成聋哑。,AD,有6个基因座，,XR,有4个基因座。,一般人群中10%或更多的人是一种或几种先天性聋哑的杂合携带者。,四、从性遗传和限性遗传,从性遗传（,sex-conditioned inheritance）,是以常染色体方式遗传的，可以在两种性别中表达，但是表达的频率（即男女性别发病率）和表现的程度（男女病情的轻重程度）相差很大。,遗传性早秃是,AD,病，男性显著多于女性。这是因为男性在杂合子时即表现早秃，女性只有在纯合子时才出现早秃。,限性遗传（,sex-limited inheritance）,是以常染色体方式遗传的，但只在一种性别中表达，然而无论哪一种性别，这些基因都可以向后代传递，这种遗传方式称为限性遗传。主要是解剖学结构上的性别差异造成的，也可能受性激素分泌方面的差异限制。,了解了从性遗传和限性遗传的特点，就应认识到，并不是所有表现出性别差异的遗传病都是性连锁疾病，在常染色体遗传病中有时也可见到性别差异，因此要加以区别。,五、早现（anticipation）,是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情逐代加重的情况。,如Huntington舞蹈病，致病基因定位在4q16.3，编码区内有一个CAG三核苷酸的串联重复顺序，正常人重复9,34次，病人重复37,100次。,这种CAG重复次数增多的基因即致病基因。它在世代的传递过程中不稳定，由父亲向后代传递时有CAG重复次数不断增多的倾向，因此本病的致病基因如果是从父亲传来，患者的发病年龄低，可在20岁前发病而且病情严重。,这就是动态突变。可以用PCR方法检测病人的CAG三核苷酸的重复次数，进行产前诊断和携带者（发病前的杂合子）的检出。,第四节 两种单基因性状的伴随遗传,当一个家系中同时存在两种单基因遗传病时，要想了解它们伴随传递的规律，了解两种遗传病是否会同时出现于一个后代以及出现的概率，关键的问题是要考虑，控制它们的基因是否位于同一条染色体上，因此可以分为两种情况。,如果控制两种性状或疾病的基因不在同一对染色体上时，它们按照孟德尔自由组合律独立传递。,如果控制两种性状的基因位于同一条染色体上，则子代中两种性状的组合符合连锁互换律。,一、控制两种性状或疾病的基因不在同一对染色体上,例如，一个并指症女性和一个甲型血友病男性患者结婚，生育了一个男孩，并指症状与母亲相同，试问他们以后的子女这两种遗传病发病情况如何？,首先，确定父母的基因型。,并指症是AD病，母亲是并指症患者，可能的基因型是杂合的基因型（Bb），而父亲是正常的纯合子（bb）。,甲型血友病是XR病，父亲是患者，基因型是X,h,Y，母亲是正常的基因型即X,H,X,H,。,亲代 甲型血友病男性 并指症女性,基因型 X,h,Ybb X,H,X,H,Bb,b B b,生殖细胞 X,h,X,h,b X,H,X,H,B X,H,b,Y Y b,X,H,B X,H,b,子代 X,h,b X,H,X,h,Bb X,H,X,h,bb,Y b X,H,YBb X,H,Ybb,女孩中，50%可能患有并指症，并且是甲型血友病的携带者，50%可能是甲型血友病携带者；男孩中，50%可能是并指症，50%可能正常。,例如在一个家系中，父亲是一个短指症患者，母亲正常，婚后生过一个白化病患儿，试问以后再生子女时发病情况如何？,亲代 短指父亲 正常母亲,基因型 AaBb Aabb,配子 AB aB Ab ab,子代 AABb AaBb Aabb Aabb Ab,短指 短指 正常 正常,ab,AaBb aaBb Aabb aabb,短指 短指白化 正常 正常指白化,子代：,同时患短指和白化病的患儿的可能性是1/21/4=1/8；,只有短指症患儿可能性是1/2（1/2+1/4）=3/8；,只有白化病的患儿可能性是1/21/4=1/8；,无短指症也无白化病的正常儿可能性是1/2（1/2+1/4）=3/8。,二、控制两种性状的基因位于同一条染色体上（书p47),有一个家系，父亲是红绿色盲，母亲正常，婚后生了一个女儿是红绿色盲，一个儿子是红绿色盲，另一个儿子患甲型血友病，试问他们以后再生孩子，这两种遗传病发病风险如何？,从一个女儿是红绿色盲来看，母亲必然是红绿色盲致病基因（b）携带者，从另一个儿子是血友病患者来看，母亲也必然是血友病致病基因（h）的携带者。,从一个儿子是红绿色盲而无血友病，另一个儿子是血友病而无红绿色盲可知，这两种遗传病的致病基因并未连锁于同一条X染色体上，母亲的两条X染色体上的基因应该分别是hB和Hb(而不大可能是hb和 HB)；,父亲因为有红绿色盲无血友病，所以他的X染色体上带有的基因应该是b和H。,由于母亲在形成配子时，一对X染色体发生了交换，从而形成了四种不同比例的配子：,亲组合总计90%，分别为,X,B,X,h,和,X,b,X,H,各,占45%；,重组合总计10%，分别为,X,b,X,h,和,X,B,X,H,各5%。,后代：,女儿50%是红绿色盲，50%正常（但都是致病基因携带者）；,儿子45%是红绿色盲，45%是血友病，5%是正常男性，5%是血友病和红绿色盲患者。,第五节 单基因病复发风险估计,（一）亲代基因型已确定时后代复发风险的估计,（二）亲代的基因型可以做概率估计时后代的复发风险的估计,（三）Bayes法计算复发风险,（一）亲代基因型已确定时后代复发风险的估计,如果双亲的基因型通过本人或家庭中其他成员的患病情况可准确估计，则可根据遗传病不同的遗传方式推算后代的复发风险。,1、常染色体显性遗传：,由于患者几乎都是杂合子，所以一般认为，当夫妇中任何一方为患者时，后代的发病风险是1/2。,2、常染色体隐性遗传：,如果已知双亲均为携带者，其后代中将有1/4的机会为患者，3/4的机会为表型正常的人，而表型正常的后代中将有2/3的机会为携带者。,如果一个患者与一个完全正常的人婚配，后代将全部为携带者。,如果一个患者与一个携带者婚配，后代为患者和携带者的机会均为1/2。,3、X连锁显性遗传：,由于临床上绝大多数的女性患者均为杂合子，所以在推算后代发病风险时只考虑母亲是杂合的情况。,如果父亲是患者、母亲正常时，他们的儿子都是正常人，女儿都是患者。,如果母亲是患者，而父亲是正常人，他们的儿女各有1/2是患者。,4、X连锁隐性遗传：,如果男性患者与一个完全正常的女性婚配，儿子全部正常，女儿全部是携带者。,如果一个女性患者与一个正常的男性婚配，儿子都是患者，女儿都是携带者。,如果一个女性携带者与一个男性患者婚配，儿子一半正常，一半患病；女儿一半是患者，一半是携带者。,如果女性携带者与正常男性婚配，后代中儿子约有1/2是患者，女儿都不发病，但有1/2是携带者。,（二）亲代的基因型可以做概率估计时后代的复发风险的估计,如果亲代的基因型不能够确定，但可以根据家庭成员的发病情况，运用遗传定律来推算具有某种基因型的概率，可运用概率的乘法原则做复发风险的概率估算。,例如，一个女性的父母表型正常，但是有一个患Duchenne型肌营养不良（XR）的兄弟，咨询她孩子的情况。,在这种情况下，只能估计出这个女性是这一致病基因携带者的概率为1/2。?如果她确实是携带者，婚后如果生育儿子，复发风险为1/2。但她是携带者的概率只是1/2，所以她儿子的复发风险应为1/21/2=1/4。,对于近亲婚配的后代，,AR,病复发风险的估计是一个特殊的问题。首先需要分别估计配偶双方各自是携带者的概率，然后再估计他们同是携带者的概率，最后再乘以携带者婚配后代的发病概率（1/4），即为近亲婚配后代的复发风险。,（三）Bayes法计算复发风险,如果某人的基因型没有确定，但同时家系中又有其他信息，比如已出生的正常子女数、个体的年龄、外显率等，则可运用Bayes逆概率定理计算复发风险。,原理：根据事情已发生的结果反过来推算形成这种结果的各种前提的概率。,计算时要推算四种概率：,1、前概率,2、条件概率,3、联合概率,4、后概率,1、前概率（prior probability）,根据孟德尔分离定律推算某成员具有某基因型的概率，如AD病患者子女为杂合子的概率为1/2，这个1/2即为前概率。,2、条件概率（conditional probability）,在某种假设条件下出现实际情况的概率。,比如，假设夫妇双方均为某种AR 病的携带者，如果他们生出一个正常孩子,出现这种情况的概率为3/4；如果他们生出三个正常孩子，出现这种情况的概率为3/4 3/4 3/4 27/64，这些就是条件概率。,3、联合概率（joint posterior）,将某一情况的前概率和条件概率相乘，乘积即为联合概率。,4、后概率（probability probability）,是某一假设下的联合概率除以所有假设条件下的联合概率的和，即是考虑了实际情况的条件概率后计算出的最终概率。,Huntington舞蹈病是AD病，已知杂合子患者在20岁时有8%显现症状。一位患者有一个20岁表型正常的儿子，请用Bayes法计算这个儿子今后患病的可能性。,因为他的父亲是患者，所以这个儿子有两种基因型的可能，Aa和aa，概率都是1/2，即前概率都是1/2。,如果他的基因型确实是Aa，他20岁未发病的条件概率是18%92%；如果他的基因型是aa，则他肯定不发病，因此他20岁未发病的条件概率是1。,Aa aa,前概率 1/2 1/2,条件概率 10.080.92 1,联合概 0.50.920.46 0.5,0.46 0.5,后概率 0.48 0.52,（0.460.5）（0.460.5）,所以这个儿子将来患病的可能性是0.48。,一位女性白化病患者与其表兄结婚，生育2个正常子女，请问他们再生子女患白化病的风险（Bayes法计算）？,白化病是AR病，这一女性的双亲一定都是携带者。,她的表兄无论是姨表亲还是舅表亲，都有1/4的可能性为携带者。,他们婚后已生育2个表型正常的子女，可以根据这个情况用逆概率定理进一步推算其表兄是携带者的概率。,他是携带者（Aa）的前概率是1/4，不是携带者（AA）的前概率是3/4。,如果他是Aa，则每一子女都有1/2的可能发病，1/2的可能不发病。现在他们有两个正常子女，条件概率是1/21/21/4。如果他是AA，则生育2个正常子女的条件概率是1。,Aa AA,前概率 1/4 3/4,条件概率 1/4 1,联合概率 1/160.0625 3/40.75,0.0625 0.75,后概率 =0.077 =0.923,（0.0625+0.75）（0.0625+0.75）,他们再生子女患白化病的风险是0.077。,