第12章+固有免疫.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,It,is the process by which the immune system does not mount an immune response to an antigen.It can be either self tolerance or induced tolerance.,No response,Antigen specificity,Acquired,Mechanisms,：,Central tolerance,（,Negative selection,）,Clonal ignorance,Clonal anergy,Clonal deletion,Regulatory T cells,复习,Immune tolerance,克隆清除是淋巴细胞在骨髓（,B,细胞）或胸腺（,T,细胞）发育时通过阴性选择而清除掉的针对自身抗原的克隆，该克隆凋亡。,克隆失能：是指自身反应性的成熟,T,、,B,细胞克隆未被清除，处于不活化状态，从而不能对相应的特异性抗原产生免疫正应答，发挥相应的效应。,克隆忽略：指机体有自身抗原的存在，但是自身反应性的,T,、,B,细胞克隆未能察觉，且与自身组织抗原共存，不能引起免疫应答。,与自身免疫耐受形成可能无关的机制是,(),A.,克隆清除,B.,克隆失能,C.Treg,的抑制作用,D.,抗独特型网络的作用,E.,补体系统功能不全,在哪种情况下机体容易发生免疫耐受,(),A.,注射免疫球蛋白聚合体,B.,小剂量注射细菌内毒素,C.,马血清白蛋白加佐剂注射,D.,胚胎小鼠注射淋巴细胞,E.,裸鼠注射淋巴细胞,复习,特异性免疫应答,CD28-B7,耐受,Q:,适应性免疫是如何正确区分哪些抗原需要正应答，而哪些抗原需要保持负应答呢？,Innate Immunity,Adaptive Immunity,机体免疫系统抗感染的作用时相,第,12,次课,固有免疫,Innate Immunity,授课人：杨霞 副教授,TEL:771896,oceanyx,基础部全军免疫学研究所,固有免疫（,innate immunity,）概述,固有免疫的识别机制及效应特点,（重点、难点）,固有免疫与特异性免疫的关系,教学内容,乃种系长期进化过程中逐渐形成的、机体,与生俱来的,抵御微生物或者外来异物侵袭的能力。其为机体抵御微生物侵袭的,第一道防线，反应迅速、持续时间短、无记忆,固有免疫（,innate immunity,）,又称为,天然免疫,或,非特异性免疫,重要概念,Q:,机体对付流感病毒入侵的第一道防线？,核心,基质,包膜,生理屏障,粘膜屏障（分泌粘液、纤毛运动、打喷嚏、咳嗽）,机体生理屏障,汗腺分泌物,胃酸、溶菌酶、抗菌肽、防御素等,皮肤、粘膜屏障（物理、化学、微生物屏障）,防御素可以破坏细菌胞壁或病毒包膜，导致病原体死亡；阻止病原体,DNA,和蛋白合成,。,Q:,如果生理屏障被突破，机体还有何即刻防御机制？,可溶性效应分子：,complement,甘露糖结合凝集素,Mannan-binding lectin,流感病毒血凝素糖蛋白（富含甘露糖、岩藻糖等糖结构）,吞噬病毒颗粒,固有免疫细胞：,哨兵细胞,（,neutrophil,monocyte,macrophage,DC,）,哨兵细胞（,甘露糖受体,、清道夫受体、聚糖受体、,C3bR,等）,消化病毒,启动炎症,抗原提呈,固有免疫细胞：,NK,细胞,“,机动兵细胞,”,Virus-infected cells,NK,抑制性受体,NK,激活性受体,正常的,MHC-I/P,改变的,MHC-I/P,Induction of NK Cells During a Viral Infection,virus,viral replication,Inhibition of viral replication,Signal-transduction,IFN,-,I,IFN-induced protein,stimulating,nuclear,nuclear,分泌型效应分子,：,Type IFN,Q,：为什么被流感病毒感染的粘膜上皮细胞能分泌,I,型干扰素？,病毒感应器,TLR,RIG-I,病毒核酸,IFN-/,趋化因子,促炎因子,生理屏障,效应分子：,溶菌酶、抗菌肽、补体系统等,固有免疫细胞：,吞噬细胞,B1,（,TI-Ag,：,LPS,或多糖抗原）,Q,：如果是细菌入侵，有哪些即刻防御反应呢？,生理屏障,(Anatomical barriers),1.,体表屏障：皮肤、粘膜屏障（物理、化学、微生物屏障）,2.,内部屏障：血脑屏障、血胎屏障、血睾屏障,血眼屏障、血胸腺屏障 第,132,页,效应分子（,Secretory molecules,）,补体系统、细胞因子、抗菌肽（防御素）、溶菌酶,固有免疫细胞（,Innate cellular components,）,单核巨噬细胞,中性粒细胞,树突状细胞,NK,细胞,NKT,细胞,B1,细胞、,T,细胞,肥大细胞,嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞,固有免疫的物质基础,人体免疫系统的防御机制,中性粒细胞（,Neutrophil,）,“,前线细胞,”,数量最多,短寿,趋化性：,C5a,、,IL-8,吞噬功能强大：,甘露糖受体、清道夫受体、聚糖受体、,FcR,、补体受体,杀菌作用：,含最丰富的溶酶体；分泌防御素；产生反应氧中间产物（,ROI,）及,NO,（呼吸爆发）,单核巨噬细胞,常住边防细胞,(Monocyte-marophage,，,M,）,具有吞噬功能的白细胞，存在血中为单核细胞，游走到组织为巨噬细胞,Macrophage,Different names in different tissues,Monocyte(blood),Kupffer cells(liver),Mesangial cells,肾小球系膜细胞,(kidney glomerulus),Microglia,小胶质细胞,(brain),Alveolar macrophages,肺泡巨噬细胞,(lung),Histiocyte,组织细胞,(connective tissue),osteoclasts,破骨细胞（,bone,）,图：单核细胞,图：巨噬细胞,巨噬细胞（,Macrophage,）,“,常驻边防细胞,”,吞噬：,甘露糖受体（,MR,）、清道夫受体、聚糖受体、,FcR,、,C3bR,等,杀菌、抗肿瘤：,含,多种酶：,溶酶体酶、溶菌酶，,ROI(,活性氧中间体）、,NO,等,抗原提呈功能,分泌多种细胞因子,:,IL-1,、,IL-12,、,TNF-,TGF-,、,IFN-,等,巨噬细胞的表面受体,吞噬细胞杀伤机制,动画演示,反应性氧,中间产物,（,ROI,）,Glycan(,多,),聚糖,Glucan,葡聚糖,T,细胞,胸腺内发育成熟，主要分布于粘膜、上皮组织。表面受体缺乏多样性，主要识别病原微生物或感染,/,突变细胞表达共同抗原，无,MHC,限制性。,功能：,皮肤粘膜局部抗病毒感染的重要效应细胞,抗肿瘤作用,(,直接杀伤,),分泌细胞因子参与免疫调节,其他天然免疫细胞,表面具有,NK1.1,和,TCR-CD3,复合体分子的,T,细胞，主要分布于肝、骨髓和胸腺。识别不同靶细胞,CD1,分子提呈脂类或糖脂类抗原，无,MHC,限制性。,功能：,非特异杀伤肿瘤、病毒或胞内菌感染靶细胞；,分泌,IL-4,、,IFN-,等细胞因子调节免疫。,NKT,细胞,阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感染（第一道防线）,对,IgE,抗体结合的抗原迅速发生应答，引起急性变态反应性炎症反应,抗寄生虫感染,肥大细胞,“,哨兵细胞,”,和嗜碱性粒细胞,杀伤寄生虫和微生物。,引起变态反应性炎症损伤,与肥大细胞和嗜碱粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。,嗜酸粒细胞,CD5,+,mIgM,+,细胞，来源于胚肝，主要存在于腹腔、胸腔和肠壁固有层。分泌天然,IgM,的主要免疫细胞，主要识别细菌表面共有多糖类抗原。,B1,细胞,机体免疫系统抗感染的作用时相,时相,时间,参与组分,即刻非特异性,免疫应答阶段,0-4h,生理屏障，吞噬细胞、补体,早期非特异性,免疫应答阶段,4-96h,吞噬细胞、,NK,、,细胞因子、,炎症介质,中晚期特异性免疫应答阶段,96h,APC,T,B cell,固有免疫的作用时相,动画演示,It is a,non-specific immune system,and,first line of defense,which comprises the cells and mechanisms that defend the host from infection by other organisms,in a non-specific manner,.,It does not confer long-lasting or memory protective immunity to the host.,It is thought to constitute an evolutionarily older defense strategy,and is the dominant immune system found in plants,fungi,insects,and in primitive multicellular organisms.,What is the innate immune system?,重要概念,Q:,机体固有免疫如何识别流感病毒呢？,重点、难点,固有免疫识别方式：,特异性免疫识别方式：,TCR/BCR,抗原表位,精确识别,？,固有免疫（,innate immunity,）概述,固有免疫的识别机制及效应特点,（重点、难点）,固有免疫与特异性免疫的关系,教学内容,Q,：固有免疫如何区分“自我”与“非我”？,甘露糖结合凝集素,甘露糖受体,Toll,样受体（,TLR,）,LPS,结合蛋白（,CD14,）,清道夫受体,微生物表面的甘露糖、岩藻糖残基,病毒核酸（,RNA,、,DNA,）,格兰氏阴性菌脂多糖,格兰氏阳性菌的磷壁酸,模式识别,模式识别受体,病原相关分子模式,固有免疫组分,病原微生物组分,重点、难点,固有免疫识别方式：,特异性免疫识别方式：,TCR/BCR,抗原表位,模式识别,精确识别,模式识别受体,病原相关分子模式,1,、病原相关分子模式,（,p,athogen,a,ssociated,m,olecular,p,attern,，,PAMP,）,例如：,甘露糖、岩藻糖、葡聚糖,G,+,细菌：磷壁酸、肽聚糖,G,-,细菌：脂多糖,(LPS),细菌,DNA,、病毒,RNA,图：,G+,细菌,PAMP,固有免疫的模式识别,为病原微生物及产物共有的保守组分,重点、难点,PAMP,的特征,PAMPs are highly conserved and repetitive structures that are common to a wide variety of microbes or their products but are not usually present in host cells.,为微生物生存和致病性所必需,宿主固有免疫泛特异性识别的分子基础,重点、难点,2,、模式识别受体,（,P,attern-,R,ecognition,R,eceptors,PRR,）：,重点、难点,Proteins expressed in a leukocytes plasma membrane which can recognize these PAMPs.In contrast to the genes encoding the TCRs and BCRs of lymphocytes,the genes encoding PRRs are fixed in the germline,（生殖细胞）,DNA configuration and do not undergo somatic recombination.Innate leukocytes exhibit a fairly limited repertoire of receptor specific cities.,2,、模式识别受体,（,P,attern-,R,ecognition,R,eceptors,PRR,）：,类别：,分泌型受体,（,MBL,、,C,反应蛋白等）,内吞型,PRR,（,甘露糖受体、清道夫受体、聚糖受体等,）,信号转导型,PRR,（,Toll,样受体,，,NLR,RLR,等）,重点、难点,固有免疫系统通过模式识别,PAMP,而区分“自我”和“非我”，介导模式识别的受体统称为,PRR,有限的,PRR ,广泛的病原体 （泛特异性识别,）,模式识别受体（,PRR,）,病原相关分子模式（,PAMP,）,信号转导型,PRR,TLR2,TLR6/TLR1,G+,菌肽聚糖、磷壁酸、细菌脂蛋白、脂肽、酵母多糖,TLR4,G-,菌脂多糖、热休克蛋白,TLR3(,胞内小体膜上,),病毒双链,RNA,TLR5,G-,菌的鞭毛蛋白,TLR7/8(,胞内小体膜上,),病毒或非病毒单链,RNA,TLR9(,胞内小体膜上,),细菌或病毒非甲基化,CpG DNA,内吞型,PRR,甘露糖受体（,MR,）,细菌甘露糖、岩藻糖,清道夫受体（,SR,）,细菌表面成分,分泌型,PRR,甘露糖结合凝集素,MBL,病原体表面的甘露糖、岩藻糖残基等,C-,反应蛋白（,CRP,）,细菌胞壁磷酰胆碱,脂多糖结合蛋白（,LBP,）,G-,菌脂多糖,PRR,功能,MBL,：,识别并结合微生物表面的甘露糖,重点、难点,激活补体,调理,溶解病原体,招募吞噬细胞,甘露糖受体,/,清道夫受体,/,聚糖受体,（内吞型,PRR,）：,重点、难点,识别并结合相应,PAMP,介导吞噬,清除病原体,抗原提呈,拓展,1985,年，德国科学家克里斯汀发现果蝇,Toll,，参与胚胎神经管发育；,Toll,样受体（,Toll-like receptor,TLR),研究历程：,1996,年卢森堡科学家朱尔斯,霍夫曼,(Jules Hoffmann),发现,Toll,基因产物与果蝇感受病原微生物入侵相关，其激活为有效防御所必需,;,1998,年美国人布鲁斯,博伊特勒,(Bruce Beutler),发现对细菌致病产物脂多糖,(LPS),耐受的小鼠存在一个与果蝇,Toll,基因非常类似的突变受体基因，并证实这一,Toll,样受体,(Toll-like receptor,TLR),就是识别,LPS,的受体。,主要,TLR,成员及其识别的,PAMP,了解,二酰基,。,TLR15,TLR,的泛特异性识别,动画演示,信号转导型,PRR,功能,结合相应,PAMP,，启动激活信号转导途径，并诱导某些免疫分子（包括炎性细胞因子、共刺激分子）表达,重点、难点,动画演示,LBP,：脂多糖结合蛋白,TLR,控制着固有免疫向获得性免疫转变,重点、难点,趋化因子,促炎因子,趋化因子受体,共刺激分子,2011,年诺贝尔生理学或医学奖得主,获奖理由：发现免疫系统激活的关键原理，革命性地改变我们大家对免疫系统的理解,DC,LPS-TLR,Toll,天然防御,信号转导型,胞内,PRR,：,核苷酸结合寡聚化结构域样受体（,nucleotide-binding oligomerization domain like receptor,NLR,）,：,如上皮细胞高表达,NOD1,，识别,G-,菌肽聚糖的降解产物，激活炎症反应,维甲酸诱导基因样受体,(retinotic-acid-inducible gene like receptor,RIR),：,宿主细胞内具有,RIG,样受体，,可,感知病毒,RNA,，诱导,I,型干扰素的产生,拓展,固有免疫的效应特点,效应特点,天然免疫,特异性免疫,识别对象,识别受体,识别的特异性,识别受体的多样性,识别受体是否克隆化分布,识别后效应的发挥是否需要细胞增殖、分化与克隆扩增,维持时间,免疫记忆,PAMP,抗原表位,泛特异性,高度特异性,多样性有限,高度多样性,否,是,不需要,需要,TCR,和,BCR,PRR,短,长,无,有,重点,Qu,：对于任何一个抗原而言，特异性免疫是如何决定该对其进行应答还是不应答呢？,依赖于固有免疫系统所做的判断！,1957,年，克隆选择学说,1989,年，模式识别理论,澳大利亚免疫学家,Burnet,美国学者,Janeway,关于适应性应答启动的几个理论,拓展,模式识别理论,免疫系统只能对那些引发感染的病原体起反应。固有免疫系统利用古老的模式识别受体,(PRR),识别病原体保守特征（,PAMP,）而被激活，这才是免疫应答与否的关键。,拓展,PAMPs represent molecular structures that are produced only by the microbial pathogens,but not by the host organisms.,Recognition of PAMPs by PRRs of the innate immune system allows the innate immune system to distinguish self molecules unerringly from the pathogen-associated non-self structures.,Janeway CA Jr.1989,拓展,1957,年，克隆选择学说,1989,年，模式识别理论,1994,年，危险信号理论,澳大利亚免疫学家,Burnet,美国学者,Janeway,美国女理论免疫学家,Matzinger,关于适应性应答启动的几个理论,拓展,Polly Matzinger,Ph.D.,National Institute of Allergy and Infectious Disease,，,NIAID,NIH.,危险信号理论,免疫系统不是区分,“自我,-,非我”,，而是感知危险,细胞受“难”（应激、损伤、坏死）“危险信号,(alarmin)”,应答,无危险信号 无应答,拓展,危险信号理论（,danger model),DAMP,：,D,amage-,A,ssociated,M,olecular,P,atterns,损伤相关分子模式,外源性危险信号,内源性危险信号,拓展,They are hydrophobic(,疏水）,or have important hydrophobic site,They are usually hidden,They are released from damaged tissue,necrotic cells or activated innate immune cells,Polly Matzinger,Nat.Immunol.2007,What are DAMPs?,拓展,DAMPs,来源,adapted from Bull.Assoc.Anciens Elves Inst.Pasteur 2007,49:58,拓展,Tissue repair,Acute inflammation,Chronic inflammation,Autoimmunedisease,透明质烷,乙酰肝素,DAMPs,种类,某些蛋白质或多肽,:,HMGB1,（高迁移率族蛋白,B1,），,HSP,（热休克蛋白），,S100 protein,凋亡细胞表面凝脂酰丝氨酸等,核酸,:,DNA,mRNA,ssRNA,不饱和脂肪酸、脂蛋白,嘌呤代谢产物,:,ATP,UDP,尿酸晶体、胆固醇结晶,细胞因子,:,IL-1,IL-33,拓展,High mobility group box1 (HMGB1),高迁移率族蛋白,B1,Annu.Rev.Immunol.2010.28:36788,Nature,2002,418(6894):191-5.,拓展,动脉粥样硬化（,AS,）,多发性硬化（,MS,）,类风湿性关节炎（,RA,）,HMGB1,是一种非组蛋白,DNA,结合蛋白，其功能是使双螺旋极度扭曲以利于各种转录因子与,DNA,相互作用。,系统性脂肪组织慢性低度炎症,与多种代谢性疾病密切相关,Obesity (,肥胖症,),脂肪细胞,DAMPs and human disease,Hindawi Publishing Corporation,Mediators of Inflammation,2010.,Article ID 672395,拓展,固有免疫（,innate immunity,）概述,固有免疫的识别机制,（重点、难点）,固有免疫与特异性免疫的关系,（理解）,教学内容,1.,固有免疫应答启动适应性免疫应答,理解,2.,固有免疫应答调节特异性免疫应答,IL-12,IFN-,g,Macrophage,NK cell,IL-4,Mast cell,Th1,Th2,Th0,IFN-,g,理解,影响应答类型：,Cytokines,Th1-Th2,影响应答强度：,C3d,BCR,信号,结合,CD21,，促进,B,细胞活化,FDC,B,细胞分化成熟,辅助滤泡,B,细胞识别抗原，并辅助其成为记忆细胞,在体液免疫应答中：,抗体 补体、吞噬、,ADCC,在细胞免疫中：,Th1,IFNg,招募,M,Th 17,IL17,趋化,Neutrophil,3.,固有免疫应答参与特异性免疫应答的效应,理解,机体,与生俱来,的,抵抗力,;,为机体抵御微生物侵袭的,第一道防线,；,作用范围广，无免疫记忆；,决定着特异性免疫应答的启动；,广泛参与特异性免疫应答的效应和调节。,固有免疫,innate immunity,小 结,The major functions of the innate immune system,Acting as a physical and chemical barrier to infectious agents,Recruiting immune cells to sites of infection,through the production of chemokines and cytokines.,Activation of the complement cascade,The identification and removal of foreign substances present in organs,tissues,the blood and lymph,by specialized white blood cells.,Activation of the adaptive immune system through a process known as antigen presentation.,病原相关分子模式（,PAMP,）：,一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的高度保守的分子结构,模式识别受体（,PRR,）：,是一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种,PAMP,的识别分子。分类：分泌型,PRR,；膜型,PRR,（如,TLR,），胞内型,PRR,固有免疫的识别方式：模式识别,固有免疫与特异性免疫的应答特点比较,名词解释：,innate immunity,，,PAMP,、,PRR,天然免疫应答的主要组成细胞包括哪些？有何特点和功能？,天然免疫识别的机制是什么？,简述天然免疫应答和获得性免疫应答的区别,思考题,免疫学知识结构,APC,antigen,Complement,Humoral immunity,免疫学应用,免疫学防治,超敏反应,Innate immunity,Cellular immunity,免疫病理,Adaptive immunity,Innate immnue cells,免疫学检测,Cytokine,移植免疫,PAMP/DAMP,Immune regulation,Immune response,B cell epitope,T cell epitope,Immune tolerance,PRR,TCR/BCR,Thank you,！,