第七章-脂质代谢3.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,目录,目录,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第七章,脂质代谢,脂质的构成、功能及分析,第一节,脂肪和类脂总称为脂质,。,甘油三酯,(triglyceride,TG),，,也称为,三脂酰甘油。,胆固醇、胆固醇酯、磷脂、糖脂、鞘脂,定义,:,分类,:,一、脂质是种类繁多、结构复杂的一类大分子物质,类脂,脂肪,甘油三酯,是非极性、不溶于水的甘油脂酸三酯，基本结构为甘油的三个羟基分别被相同或不同的脂酸酯化。其脂酰链组成复杂，长度和饱和度多种多样。,体内还存在少量甘油一酯和甘油二酯,（一）甘油三酯是甘油的脂酸酯,编码体系,从脂酸的,羧基碳,起计算碳原子的顺序。,或,n,编码体系,从脂酸的,甲基碳,起计算其碳原子顺序。,系统命名法,（一）脂肪酸是脂肪烃的羧酸,标示脂酸的碳原子数即碳链长度和双键的位置。,脂肪酸（,fatty acids,FA,）的结构通式为,:,CH,3,（,CH,2,）,n,COOH,。高等动植物脂肪酸碳链长度一般在,14,20,之间，为,偶数碳,。,脂酸根据其碳链是否存在双键分为饱和脂酸和不饱和脂酸,饱和脂酸的碳链不含双键,饱和脂酸以乙酸,(CH,3,-COOH),为基本结构，不同的饱和脂酸的差别在于这两基团间亚甲基,(-CH,2,-),的数目不同。,2.,不饱和脂酸的碳链含有一个或一个以上双键,单不饱和脂酸,多不饱和脂酸,不饱和脂肪酸,簇,母体不饱和脂肪酸,结构,-7,软油酸,9-16:1,-9,油酸,9-18:1,-6,亚油酸,9,12-18:2,-3,亚麻酸,9,12,15-18:3,同簇的不饱和脂酸可由其母体代谢产生，如,花生四烯酸,可由,-6,簇母体亚油酸,产生。但,-3,、,-6,和,-9,簇多不饱和脂酸在体内彼此不能相互转化。动物只能合成,-,9,及,-,7,系的多不饱和脂酸，不能合成,-,6,及,-,3,系多不饱和脂酸。,磷脂,由甘油或鞘氨醇、脂肪酸、磷酸和含氮化合物组成。,甘油磷脂,：,由甘油构成的磷脂（体内含量最多）,鞘磷脂：,由鞘氨醇构成的磷脂,X,指与磷酸羟基相连的取代基，包括胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,FA,FA,Pi,X,甘油,FA,Pi,X,鞘氨醇,（三）磷脂可分为甘油磷脂和鞘磷脂两类,分类：,由甘油构成的磷脂称为甘油磷脂,组成：,甘油、脂酸、磷脂、含氮化合物,结构：,功能：,含一个极性头、两条疏水尾，构成生物膜的磷脂双分子层。,X,=,胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,机体内几类重要的甘油磷脂,胆固醇,(cholesterol),结构：,固醇共同结构：,环戊烷多氢菲,（四）胆固醇以环戊烷多氢菲为基本结构,动物胆固醇,(27,碳,),植物,(29,碳,),酵母,(28,碳,),二、脂质具有多种复杂的生物学功能,（一）甘油三酯是机体重要的能源物质,1g TG=38KJ,1g,蛋白质,=17KJ,1g,葡萄糖,=17KJ,首先，甘油三酯氧化分解,产能多,。,第二，甘油三酯疏水，储存时不带水分子，占,体积小,。,第三，机体有,专门的储存组织,脂肪组织。,甘油三酯是,脂肪酸的重要储存库,。,甘油二酯还是重要的,细胞信号分子,。,（二）脂肪酸具有多种重要生理功能,1.,提供必需脂肪酸,人体,自身不能合成，必须由食物提供的脂肪酸，,称为,必需脂肪酸,(essential fatty acid),，包括,亚油酸,（,18:2,，,9,12,）,、亚麻酸,（,18:3,，,9,12,15,）,和花生四烯酸,（,20:4,，,5,8,11,14,）,。,2.,合成不饱和脂肪酸衍生物,前列腺素（,prostaglandin,PG,）、血栓烷,(,thromboxane,TX),、白三烯,(,leukotrienes,LT),是廿碳多不饱和脂肪衍生物。,前列腺素以前列腺酸（,prostanoic,acid,）为基本骨架，有一个五碳环和两条侧链（,R,1,及,R,2,）。,花生四烯酸,（,20:4,5,，,8,，,11,，,14,）,前列腺酸,有,前列腺酸样骨架,，但五碳环为含氧的,噁烷,代替。,血栓噁烷（,thromboxane,A,2,TX A,2,）,分子中不含前列腺酸骨架有四个双键，三个共轭双键。,(LTB,4,),白三烯（,leukotrienes,，,LT,）,PGE,2,诱发炎症，促局部血管扩张。,PGE,2,、,PGA,2,使动脉平滑肌舒张而降血压。,PGE,2,、,PGI,2,抑制胃酸分泌，促胃肠平滑肌蠕动。,PGF,2,使卵巢平滑肌收缩引起排卵，使子宫体收缩加强促分娩。,1.PG,PG,、,TX,和,LT,具有很强生物活性,2.TX,PGF,2,、,TXA,2,强烈促血小板聚集，并使血管收缩促血栓形成，,PGI,2,、,PGI,3,对抗它们的作用。,TXA,3,促血小板聚集，较,TXA,2,弱得多。,3.LT,LTC,4,、LTD,4,及,LTE,4,被证实是过敏反应的慢反应物质。,LTD,4,还使毛细血管通透性增加。,LTB,4,还可调节白细胞的游走及趋化等功能，促进炎症及过敏反应的发展。,（二）磷脂是重要的结构成分和信号分子,1.,磷脂是构成生物膜的重要成分,磷脂分子具有亲水端和疏水端，在水溶液中可聚集成脂质双层，是,生物膜的基础结构,。,细胞膜中能发现几乎所有的磷脂，甘油磷脂中以磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、,磷脂酰丝氨酸,含量最高，而鞘磷酯中以神经鞘磷酯为主。,各种磷脂在不同生物膜中所占比例不同。磷脂酰胆碱（也称,磷脂酰胆碱,）存在于细胞膜中，,心磷脂,是线粒体膜的主要脂质。,磷脂双分子层的形成,2.,磷脂酰肌醇是第二信使的前体,磷脂酰肌醇,4,、,5,位被磷酸化生成的磷脂酰肌醇,-4,5-,二磷酸（,phosphatidylinositol,4,5-bisphosphate,，,PIP,2,）是细胞膜磷脂的重要组成，主要存在于细胞膜的内层。在激素等刺激下可分解为甘油二酯（,DAG,）和三磷酸肌醇（,inositol,triphosphate,，,IP,3,），均能在胞内传递细胞信号。,各种磷脂在不同生物膜中所占比例不同。,（四）胆固醇是生物膜的重要成分和具有重要生物学功能固醇类物质的前体,胆固醇是,细胞膜的基本结构成分,胆固醇可转化为一些具有重要生物学功能的固醇化合物,可转变为,胆汁酸、类固醇激素及维生素,D,3,三、脂质组分的复杂性决定了脂质分析技术的复杂性,（一）用有机溶剂提取脂质,（二）用层析分离脂质,（三）根据分析目的和脂质性质选择分析方法,（四）复杂的脂质分析还需特殊的处理,脂质的消化与吸收,第二节,条件,乳化剂（胆汁酸盐、甘油一酯、甘油二酯等,）,的乳化作用；,酶的催化作用,部位,主要在小肠上段,一、胆汁酸盐协助脂质消化酶消化脂质,胆盐在脂肪消化中的作用,乳化,消化酶,甘油三酯,食物中的脂类,2-,甘油一酯,+2 FFA,磷脂,溶血磷脂,+FFA,磷脂酶,A,2,胆固醇酯,胆固醇酯酶,胆固醇,+FFA,胰脂酶,辅脂酶,微团,(micelles),消化脂类的酶,辅脂酶在胰腺泡以酶原形式存在，分泌入十二指肠腔后被胰蛋白酶从,N,端水解，移去五肽而激活。,辅脂酶本身不具脂酶活性，但可通过疏水键与甘油三酯结合、通过氢键与胰脂酶结合，将胰脂酶锚定在乳化微团的脂,-,水界面，使胰脂酶与脂肪充分接触，发挥水解脂肪的功能。,辅脂酶还可防止胰脂酶在脂,-,水界面上变性、失活。,辅脂酶是胰脂酶发挥脂肪消化作用必不可少的辅助因子。,辅脂酶,脂肪与类脂的消化产物，包括甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等以及中链脂酸,(6C,10C),及短链脂酸,(2C,4C),构成的的甘油三酯与胆汁酸盐，形成,混合微团,(mixed micelles),，被肠粘膜细胞吸收。,消化的产物,十二指肠下段及空肠上段。,中链及短链脂酸构成的,TG,乳化,吸收,脂肪酶,甘油,+,FFA,门静脉,血循环,肠粘膜,细胞,二、吸收的脂质经再合成进入血循环,吸收部位,吸收方式,长链脂酸及,2-,甘油一酯,肠粘膜细胞,（酯化成,TG,）,胆固醇,淋巴管,血循环,乳糜微粒,(,chylomicron,CM),+,载脂蛋白,(apo)B48,、,C,、,A,、,A,溶血磷脂,甘油三酯的消化与吸收,三、脂质消化吸收在维持机体脂质平衡中具有重要作用,体内脂质过多，尤其是,饱和脂肪酸、胆固醇过多,，在肥胖、高脂血症、动脉粥样硬化、,2,型糖尿病、高血压和癌症等发生中具有重要作用。,小肠被认为是介于机体内、外脂质间的,选择性屏障,。脂质通过该屏障过多会导致其在体内堆积，促进上述疾病发生。,小肠的脂质消化、吸收能力具有很大,可塑性,。脂质本身可刺激小肠、增强脂质消化吸收能力。这不仅能促进摄入增多时脂质的消化吸收，保障体内能量、必需脂肪酸、脂溶性维生素供应，也能增强机体对食物缺乏环境的适应能力。,小肠脂质消化吸收能力,调节的分子机制,可能涉及小肠特殊的分泌物质或特异的基因表达产物，可能是预防体脂过多、治疗相关疾病、开发新药物、采用膳食干预措施的新靶标。,甘油三酯的代谢,第三节,甘油三酯的合成代谢,脂肪酸的合成代谢,甘油三酯的分解代谢,脂肪动员,甘油进入糖代谢,脂酸的,氧化,脂酸的其他氧化方式,酮体的生成和利用,本节主要内容,脂肪组织：,主要以,葡萄糖,为原料合成脂肪，也利用,CM,或,VLDL,中的,FA,合成脂肪。,一、不同来源脂肪酸在不同器官以不完全相同的途径合成甘油三酯,肝脏：,肝内质网合成的,TG,，组成,VLDL(,含有,Apo B100,),入血。,小肠粘膜：,利用脂肪消化产物再合成脂肪。,（一）合成主要场所,甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢,CM,中的,FFA,（来自食物脂肪）,甘油一酯途径（小肠粘膜细胞）,甘油二酯途径（肝、脂肪细胞）,（二）合成原料,（三）合成基本过程,CoA+,RCOOH,RCO,CoA,脂酰,CoA,合成酶,ATP,AMP PPi,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,R,3,CO,CoA CoA,酯酰,CoA,转移酶,甘油一酯途径,甘油二酯途径,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,1,CO,CoA,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,磷脂酸,磷酸酶,Pi,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,3,CO,CoA,3-,磷酸甘油,主要来自,糖代谢,。,肝、肾,等组织含有,甘油激酶,，可利用游离甘油。,甘油激酶（肝、肾）,ATP,ADP,二、内源性脂肪酸的合成需先合成软脂酸再加工延长,组 织：,肝（主要）,、肾、脑、肺、乳腺及,脂肪等组织,亚细胞：,胞液：,主要合成,16,碳的软脂酸,1.,合成部位,（一）软脂酸的合成,NADPH,的来源,:,磷酸戊糖途径（主要来源）,胞液中,异柠檬酸脱氢酶,及,苹果酸酶,催化的反应,乙酰,CoA,、,ATP,、,HCO,3,-,、,NADPH,、,Mn,2+,2.,合成原料,乙酰,CoA,的主要来源,:,乙酰,CoA,全部在线粒体内产生，通过,柠檬酸,-,丙酮酸循环,出线粒体。,乙酰,CoA,氨基酸,G,（主要）,线,粒,体,膜,胞液,线粒体基质,丙酮酸,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,乙酰,CoA,NADPH+H,+,NADP,+,苹果酸酶,CoA,乙酰,CoA,ATP,AMP PPi,ATP,柠檬酸裂解酶,CoA,草酰乙酸,H,2,O,柠檬酸合酶,苹果酸,CO,2,CO,2,（,1,）丙二酸单酰,CoA,的合成,酶,-,生物素,-,CO,2,+,乙酰,CoA,酶,-,生物素,+,丙二酰,CoA,总反应式,:,丙二酰,CoA,+,ADP+Pi,ATP,+,HCO,3,-,+,乙酰,CoA,3.,脂肪酸合酶及反应过程,酶,-,生物素,+,HCO,3,酶,-,生物素,-,CO,2,ADP+Pi,ATP,乙酰,CoA,羧化酶,乙酰,CoA,羧化酶,是脂肪酸合成的,关键酶,，其辅基是,生物素,，,Mn,2+,是其激活剂。其活性受别构调节和磷酸化、去磷酸化修饰调节。,该酶有两种存在形式。,无活性单体,分子质量约,4,万；,有活性多聚体,通常由,1020,个单体线状排列构成，分子质量,60,万,80,万，活性为单体的,1020,倍。,柠檬酸、异柠檬酸可使此酶发生,别构激活,由单体聚合成多聚体；软脂酰,CoA,及其他长链脂酰,CoA,可使多聚体解聚成单体，,别构抑制,该酶活性。乙酰,CoA,羧化酶还可在一种,AMP,激活的蛋白激酶（,AMPK,）催化下发生酶蛋白（,79,、,1200,及,1215,位丝氨酸残基）,磷酸化而失活,。,胰高血糖素,能激活,AMPK,，抑制乙酰,CoA,羧化酶活性；,胰岛素,能通过蛋白磷酸酶的去磷酸化作用，使磷酸化的乙酰,CoA,羧化酶脱磷酸恢复活性。,高糖膳食,可促进乙酰,CoA,羧化酶蛋白合成，增加酶活性。,（,2,）脂酸合成,从乙酰,CoA,及丙二酸单酰,CoA,合成长链脂肪酸，是一个重复加成过程，每次延长,2,个碳原子。,各种生物合成脂肪酸的过程基本相似。,有,7,种酶蛋白,（酰基载体蛋白、乙酰基转移酶、,-,酮脂酰合酶、丙二酸单酰转移酶、,-,酮脂酰还原酶、脱水酶和烯脂酰还原酶）,，聚合在一起构成,多酶体系,。,大肠杆菌,脂肪酸合酶复合体,其辅基是,4,-,磷酸泛酰氨基乙硫醇,是脂酰基载体。,酰基载体蛋白,(ACP),三个结构域：,7,种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因编码；有活性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体。,哺乳类动物,脂肪酸合酶,底物进入缩合单位,还原单位,软脂酰释放单位,软脂酸的合成总图,软脂酸合成的总反应,:,CH,3,CO,SCoA,+,7,HOOC,CH,2,CO,SCoA,+,14NADPH+H,+,CH,3,(CH,2,),14,COOH,+,7,CO,2,+,6H,2,O,+,8HSCoA,+,14NADP,+,以,丙二酸单酰,CoA,为二碳单位供体，由,NADPH+H,+,供氢经缩合、加氢、脱水、再加氢等一轮反应增加,2,个碳原子，合成过程,类似软脂酸合成,，但脂酰基连在,CoASH,上进行反应，可延长至,24,碳，以,18,碳硬脂酸为最多。,1.,脂肪酸碳链在,内质网,中的延长,（二）软脂酸延长在内质网和线粒体内进行,以,乙酰,CoA,为二碳单位供体，由,NADPH+H,+,供氢，过程与,-,氧化的逆反应,基本相似，需,-,烯酰还原酶，一轮反应增加,2,个碳原子，可延长至,24,碳或,26,碳，以硬脂酸最多。,2.,脂肪酸碳链在,线粒体,中的延长,动物：,有,4,、,5,、,8,、,9,去饱和酶，镶嵌在内质网上，脱氢过程有线粒体外电子传递系统参与。,植物：,有,9,、,12,、,15,去饱和酶,（三）不饱和脂酸的合成需多种去饱和酶催化,1.,代谢物改变原料供应量和乙酰,CoA,羧化酶活性调节脂肪酸合成,乙酰,CoA,羧化酶的别构调节物,抑制剂：软脂酰,CoA,及其他长链脂酰,CoA,激活剂：柠檬酸、异柠檬酸,进食糖类而糖代谢加强，,NADPH,及乙酰,CoA,供应增多，异柠檬酸及柠檬酸堆积，有利于脂酸的合成。,大量进食糖类也能增强各种合成脂肪有关的酶活性从而使脂肪合成增加。,（四）脂肪酸合成受代谢物和激素调节,2.,胰岛素是调节脂肪酸合成的主要激素,胰高血糖素,肾上腺素,生长素,脂肪酸合成,TG,合成,胰高血糖素：,激活,AMPK,，使之,磷酸化而失活,胰岛素：,通过磷蛋白磷酸酶，使之,去磷酸化而复活,+,脂肪酸合成,胰岛素,乙酰,CoA,羧化酶、脂肪酸合酶、,ATP-,柠檬酸裂解酶、脂蛋白脂酶,+,TG,合成,乙酰,CoA,羧化酶的共价调节：,3.,脂肪酸合酶可作为药物治疗的靶点,脂肪酸合酶（复合体组分）在很多肿瘤高表达。动物研究证明，脂肪酸合酶抑制剂可明显减缓肿瘤生长，减轻体重，是极有潜力的抗肿瘤和抗肥胖的候选药物。,定义,脂肪动员,(fat mobilization),是指,储存在脂肪细胞中的脂肪，在肪脂酶作用下逐步水解释放,FFA,及,甘油,供其他组织氧化利用的过程。,三、甘油三酯氧化分解产生大量,ATP,供机体需要,（一）甘油三酯分解代谢从脂肪动员开始,脂解激素,对抗脂解激素因子,关键酶,激素敏感性甘油三酯脂肪酶,(HSL),能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、,ACTH,、,TSH,等。,抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素,E2,、烟酸等。,脂肪动员过程：,脂解激素,-,受体,G,蛋白,AC,ATP,cAMP,PKA,+,+,+,HSLa(,无活性,),HSL,b,(,有活性,),TG,甘油二酯,（,DG,）,FFA,甘油一酯,FFA,甘油二酯脂肪酶,甘油,FFA,甘油一酯脂肪酶,HSL-,激素敏感性甘油三酯脂肪酶,（二）甘油转变为,3-,磷酸甘油后被利用,肝、肾、肠等组织,1904,年，努珀（,F.Knoop,）采用不能被机体分解的苯基标记脂肪酸,-,甲基，喂养犬，检测尿液中的代谢产物。发现不论碳链长短，如果标记脂肪酸碳原子是偶数，尿中排出苯乙酸；如果标记脂肪酸碳原子是奇数，尿中排出苯甲酸。据此，努珀提出脂肪酸在体内氧化分解从羧基端,-,碳原子开始，每次断裂,2,个碳原子，即“,-,氧化学说”。,（三）,-,氧化是脂肪酸分解的核心过程,组 织：,除脑组织外,大多数组织均可进 行，其中,肝、心肌、肌肉,最活跃。,亚细胞：,胞液、线粒体,部位,（三）,-,氧化是脂肪酸分解的核心过程,1.,脂肪酸的活化形式为,脂酰,CoA,（,胞液,）,脂酰,CoA,合成酶,ATP AMP PPi,脂酰,CoA,合成酶,存在于内质网及线粒体外膜上。,+,CoA-SH,主要过程,2.,脂酰,CoA,经肉碱,转运进入线粒体,肉碱脂酰转移酶,是脂酸,-,氧化的关键酶。,3.,脂酰,CoA,分解产生,乙酰,CoA,、,FADH,2,、,NADH,脱氢,加水,再脱氢,硫解,脂酰,CoA,L(+)-,羟脂酰,CoA,酮脂酰,CoA,脂酰,CoA+,乙酰,CoA,脂酰,CoA,脱氢酶,反,2,-,烯酰,CoA,L(+)-,羟脂酰,CoA,脱氢酶,NAD,+,NADH+H,+,2,-,烯脂酰,CoA,水化酶,H,2,O,FAD,FADH,2,酮脂酰,CoA,硫解酶,CoA-SH,5,NADH+H,+,FADH,2,H,2,O,呼吸链,1.5ATP,H,2,O,呼吸链,2.5ATP,乙酰,CoA,彻底氧化,三羧酸循环,生成酮体,肝外组织氧化利用,脂酰,CoA,脱氢酶,L(+)-,羟脂酰,CoA,脱氢酶,NAD,+,NADH+H,+,-,烯酰,CoA,水化酶,2,H,2,O,FAD,FADH,2,酮脂酰,CoA,硫解酶,CoA-SH,脂酰,CoA,合成酶,肉碱转运载体,ATP,CoASH,AMP,PPi,H,2,O,呼吸链,1.5ATP,H,2,O,呼吸链,2.5ATP,线粒体膜,TAC,活化：,消耗,2,个高能磷酸键,-,氧化：,每轮循环,四个重复步骤：,脱氢、水化、再脱氢、硫解,产物：,1,分子,乙酰,CoA,1,分子少两个碳原子的脂酰,CoA,1,分子,NADH+H,+,1,分子,FADH,2,4.,脂肪酸氧化是机体,ATP,的重要来源,以,16,碳软脂肪酸的氧化为例,7,轮循环产物：,8,分子,乙酰,CoA,7,分子,NADH+H,+,7,分子,FADH,2,能量计算：,生成,ATP,810+72.5+71.5=,108,净生成,ATP,108 2=,106,1.,不饱和脂酸,-,氧化需转变构型,不饱和脂酸,氧化,顺,3,-,烯酰,CoA,顺,2,-,烯酰,CoA,反,2,-,烯酰,CoA,3,顺,-,2,反烯酰,CoA,异构酶,氧化,L(+),-,羟脂酰,CoA,D(-),-,羟脂酰,CoA,D(-)-,羟脂酰,CoA,表构酶,H,2,O,（四）不同的脂肪酸还有不同的氧化方式,长链脂酸,(C,20,、,C,22,),（过氧化酶体）,脂肪酸氧化酶,（,FAD,为辅酶）,较短链,脂酸,（线粒体）,氧化,2.,超长碳链脂肪酸需先在过氧化酶体氧化成较短碳链脂肪酸,3.,丙酰,CoA,转变为琥珀酰,CoA,进行氧化,Ile Met Thr Val,奇数碳脂酸,胆固醇侧链,CH,3,CH,2,COCoA,羧化酶,（,ATP,、生物素）,CO,2,D-,甲基丙二酰,CoA,L-,甲基丙二酰,CoA,消旋酶,变位酶,5,-,脱氧腺苷钴胺素,琥珀酰,CoA,TAC,4.,脂肪酸氧化还可从远侧甲基端进行,与内质网紧密结合的脂肪酸,-,氧化酶系由羧化酶、脱氢酶、,NADP,、,NAD+,及细胞色素,P-450,（,cytochrome P,450,Cyt P,450,）等组成。,脂肪酸,-,甲基碳原子在脂肪酸,-,氧化酶系作用下，经,-,羟基脂肪酸、,-,醛基脂肪酸等中间产物，形成,-,二羧酸。这样，脂肪酸就能从任一端活化并进行,-,氧化。,-,氧化（,-oxidation,）,乙酰乙酸、,-,羟丁酸、丙酮三者总称为,酮体,(ketone bodies),。,血浆水平：,0.030.5mmol/L(0.35mg/dl),代谢定位：,生成：,肝细胞线粒体,利用：,肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌等）线粒体,（五）脂肪酸在肝分解可产生酮体,CO,2,CoASH,CoASH,NAD,+,NADH+H,+,-,羟丁酸,脱氢酶,HMGCoA,合酶,乙酰乙酰,CoA,硫解酶,HMGCoA,裂解酶,1.,酮体在肝生成,NAD,+,NADH+H,+,琥珀酰,CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,2.,酮体在肝外组织氧化利用,琥珀酰,CoA,转硫酶,（心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）,乙酰乙酰,CoA,硫激酶,（肾、心和脑的线粒体）,乙酰乙酰,CoA,硫解酶,（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,2,乙酰,CoA,乙酰乙酰,CoA,乙酰,CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,D(-)-,羟丁酸,丙酮,乙酰乙酰,CoA,琥珀酰,CoA,琥珀酸,2,乙酰,CoA,酮体的生成和利用的总示意图,3.,酮体是肝向肝外组织输出能量的重要形式,酮体是,肝脏输出能源,的一种形式。并且酮体可通过血脑屏障，,是,肌肉,尤其是,脑组织,的重要能源,。,酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于,维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗,。,4.,酮体生成受多种因素调节,（,1,）餐食状态影响酮体生成（主要通过激素的作用）,抑制脂解，脂肪动员,饱 食,胰岛素,进入肝的脂酸,脂酸,氧化,酮体生成,饥 饿,脂肪动员,FFA,胰高血糖素等,脂解激素,酮体生成,脂酸,氧化,（,2,）糖代谢影响酮体生成,糖代谢,旺盛,FFA,主要生成,TG,及磷脂,乙酰,CoA,+,乙酰,CoA,羧化酶,丙二酰,CoA,反之，,糖代谢减弱,，脂酸,-,氧化及酮体生成均,加强。,丙二酰,CoA,竞争性抑制肉碱脂酰转移酶,，,抑制脂酰,CoA,进入线粒体，,脂酸,氧化减弱，酮体生产减少,。,（,3,）丙二酸单酰,CoA,抑制酮体生成,第四节 磷脂的代谢,由甘油构成的磷脂称为甘油磷脂,组成：,甘油、脂酸、磷脂、含氮化合物,结构：,功能：,含一个极性头、两条疏水尾，构成生物膜的磷脂双分子层。,X,=,胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,机体内几类重要的甘油磷脂,合成部位,合成原料及辅因子,一、磷脂酸是甘油磷脂合成的重要中间产物,（一）甘油磷脂合成的原料来自糖、脂质和氨基酸代谢,全身各组织内质网，肝、肾、肠等组织最活跃。,脂肪酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇、,ATP,、,CTP,甘油二酯途径,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,1,CO,CoA,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,磷脂酸,磷酸酶,Pi,酯酰,CoA,转移酶,CoA,R,3,CO,CoA,（二）甘油磷脂合成有两条途径,（,1,）磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺通过,甘油二酯途径,合成,（,2,）磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸及心磷脂通过,CDP-,甘油二酯途径,合成,甘油磷脂的合成在内质网膜外侧面进行。在胞质中存在一类能促进磷脂在细胞内膜之间进行交换的蛋白质，称,磷脂交换蛋白,，催化不同种类磷脂在膜之间交换，使新合成的磷脂转移至不同细胞器膜上，更新膜磷脂。,二软脂酰胆碱,R,1,、,R,2,为软脂酸,X,为胆碱,由,型肺泡上皮细胞合成，可降低肺泡表面张力。,PLA,1,PLA,2,PLC,PLD,PLB,2,PLB,1,磷脂酶,(phospholipase,PLA),二、甘油磷脂由磷脂酶催化降解,三、鞘氨醇是神经鞘磷脂合成的重要中间产物,（一）鞘氨醇的合成,合成原料,合成部位,全身各细胞内质网，脑组织最活跃。,软脂酰,CoA,、丝氨酸、磷酸吡哆醛,NADPH+H,+,及,FADH,2,合成过程,（二）神经鞘磷脂的合成,脑、肝、肾、脾等细胞溶酶体中的 神经鞘磷脂酶,(,属于,PLC,类,),磷脂胆碱,N-,脂酰鞘氨醇,神经鞘磷脂,四、神经鞘磷脂在神经鞘磷脂酶催化下降解,第五节 胆固醇代谢,含量,：,约,140,克,分布：,广泛分布于全身各组织中,大约,分布在脑、神经组织；,肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多；肌肉组织含量较低；,肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高。,存在形式：,游离胆固醇、胆固醇酯,一、体内胆固醇来自食物和内源性合成,组织定位,：,除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以,肝、小肠为主,。,细胞定位,：,胞质、光面内质网,（一）体内胆固醇合成的主要场所是肝,1,分子胆固醇,18,乙酰,CoA+,36,ATP+,16,(NADPH+H,+,),葡萄糖有氧氧化,磷酸戊糖途径,乙酰,CoA,通过,柠檬酸,-,丙酮酸循环,出线粒体,（二）乙酰,CoA,和,NADPH,是胆固醇合成基本原料,（三）胆固醇合成由以,HMG-CoA,还原酶为关键酶的一系列酶促反应完成,合成胆固醇,的关键酶,由乙酰,CoA,合成甲羟戊酸,甲羟戊酸经,15,碳化合物转变成,30,碳鲨烯,鲨烯环化为羊毛固醇后转变为胆固醇,关键酶,HMG-,CoA,还原酶,酶的活性具有昼夜节律性,(,午夜最高，中午最低）,可被磷酸化而失活，脱磷酸可恢复活性,受胆固醇的反馈抑制作用,胰岛素、甲状腺素能诱导肝,HMG-COA,还原酶的合成,（四）胆固醇合成通过,HMG-CoA,还原酶调节,饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。,摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，胆固醇的合成增加。,胆固醇可反馈抑制肝胆固醇的合成。它主要抑制,HMG-,CoA,还原酶的合成。,饥饿与饱食,胆固醇,胰岛素及甲状腺素能诱导肝,HMG-,CoA,还原酶的合成，从而增加胆固醇的合成。,胰高血糖素及皮质醇则能抑制,HMG-,CoA,还原酶的活性，因而减少胆固醇的合成。,甲状腺素还促进胆固醇在肝转变为胆汁酸。,激素,二、转化成胆汁酸是胆固醇的主要去路,胆固醇的母核,环戊烷多氢菲在体内不能被降解，但,侧链可被氧化,、,还原或降解,，实现胆固醇的转化。,（一）胆固醇可转变为胆汁酸,胆固醇在,肝细胞,中转化成,胆汁酸,(bile acid),，,随胆汁经胆管排入十二指肠，是体内代谢的主要去路。,（二）胆固醇可转化为类固醇激素,器官,合成的类固醇激素,肾上腺,皮质球状带,醛固酮,皮质束状带,皮质醇,皮质网状带,雄激素,睾丸,间质细胞,睾丸酮,卵巢,卵泡内膜细胞,雌二醇、孕酮,黄体,（三）胆固醇可转化为维生素,D,3,的前体,7-,脱氢胆固醇,第六节,血浆脂蛋白代谢,一、血脂是血浆所有脂质的统称,血浆所含脂质统称,血脂,，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂肪酸。,外源性,从食物中摄取,内源性,肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血,定义：,来源：,血脂含量受,膳食、年龄、性别、职业,及,代谢,等的影响，波动范围很大。,组成,血浆含量,空腹时主要来源,mg/mL,mmol/L,总脂,400,700(500),甘油三酯,10,150(100),0.11,1.69(1.13),肝,总胆固醇,100,250(200),2.59,6.47(5.17),肝,胆固醇酯,70,250(200),1.81,5.17(3.75),游离胆固醇,40,70(55),1.03,1.81(1.42),总磷脂,150,250(200),48.44,80.73(64.58),肝,磷脂酰胆碱,50,200(100),16.1,64.6(32.3),肝,神经磷脂,50,130(70),16.1,42.0(22.6),肝,脑磷脂,15,35(20),4.8,13.0(6.4),肝,游离脂酸,5,20(15),脂肪组织,正常成人空腹血脂的组成及含量,电泳法,血脂与血浆中的蛋白质结合，以,脂蛋白,(lipoprotein),形式而运输。,-,+,CM,前 ,二、血浆脂蛋白是血脂的运输及代谢形式,（一）血浆脂蛋白可用电泳法和超速离心法分类,超速离心法：,CM,、,VLDL,、,LDL,、,HDL,乳糜微粒,chylomicron(CM),极低密度脂蛋白,very low density lipoprotein(VLDL),低密度脂蛋白,low density lipoprotein(LDL),高密度脂蛋白,high density lipoprotein(HDL),CM,前 ,人血浆还有,中密度脂蛋白,（,intermediate,desity,lipoprotein,IDL,）和,脂蛋白,a,lipoprotein(a),Lp,(a),。,IDL,是,VLDL,在血浆中向,LDL,转化的中间产物，组成及密度介于,VLDL,及,LDL,之间。,Lp,(a),的脂质成分与,LDL,类似，蛋白质成分中，除含一分子载脂蛋白,B100,外，还含一分子载脂蛋白,a,，是一类,独立脂蛋白,，由肝产生，不转化成其他脂蛋白。,因蛋白质及脂质含量不同，,HDL,还可分成亚类，主要有,HDL2,及,HDL3,。,CM,VLDL,LDL,HDL,密度,0.95,0.951.006,1.0061.063,1.0631.210,组,成,脂类,含,TG,最多,，,8090%,含,TG,5070%,含,胆固醇及其酯最多，,4050%,含,脂类,50%,蛋白质,最少,1%,510%,2025%,最多，约,50%,载脂蛋白组成,apoB48,、,E,A,、,A A,、,C C,、,C,apoB100,、,C,、,C C,、,E,apoB100,apo A,、,A,合成部位,小肠黏膜细胞,肝细胞,血浆,肝、肠、血浆,功能,转运外源性甘油三酯及胆固醇,转运内源性甘油三酯及胆固醇,转运内源性胆固醇,逆向转运胆固醇,血浆脂蛋白的分类、性质、组成及功能,载脂蛋白,(apolipoprotein,apo),指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。,apo A:A,、,A,、,A,、,AV,apo B:B100,、,B48,apo C:C,、,C,、,C,、,C,apo D,apo E,（二）血浆脂蛋白是脂质与蛋白质的复合体,1.,血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白,种类（,20,多种）,载脂蛋白,分子量,氨基酸数,分 布,功 能,血浆含量*,(,mg/dl,),AI,28300,243,HDL,激活,LCAT,，识别,HDL,受体,123.84.7,AII,17500,772,HDL,稳定,HDL,结构，激活,HL,335,AIV,46000,371,HDL,CM,辅助激活,LPL,172,B100,512723,4536,VLDL,LDL,识别,LDL,受体,87.314.3,B48,264000,2152,CM,促进,CM,合成,？,CI,6500,57,CM,VLDL,HDL,激活,LCAT,？,7.82.4,CII,8800,79,CM,VLDL,HDL,激活,LPL,5.01.8,CIII,8900,79,CM,VLDL,HDL,抑制,LPL,，抑制肝,apoE,受体,11.83.6,D,22000,169,HDL,转运胆固醇酯,104,E,34000,299,CM,VLDL,HDL,识别,LDL,受体,3.51.2,J,70000,427,HDL,结合转运脂质，补体激活,10,(a),500000,4529,LP(a),抑制纤溶酶活性,0,120,CETP,64000,493,HDL,d,1.21,转运胆固醇酯,0.190.05,PTP,69000,？,HDL,d,1.21,转运磷脂,？,人血浆载脂蛋白的结构、功能及含量,关键酶,脂蛋白脂,肪,酶,(LPL),肝脂,肪,酶,(HL),胆固醇脂酰转移酶,(LCAT),底物,CM-TG,、,VLDL-TG,VLDL,、,LDL,及,HDL-TG,HDL-,磷脂酰胆碱、胆固醇,最适,pH,7.5,9.0,7.5,9.0,7.4,分布,肝外组织：脂肪、心肌、肺、乳腺等,肝实质细胞合成，,转运到肝窦内皮细胞,肝实质细胞合成,分泌入血,激活剂,apoC,不需,apoC,激活,apoA,作用部位,毛细血管内皮细胞表面,肝窦内皮细胞表面,血浆,性质,被,FFA,、鱼精蛋白、,1mol/L NaCl,apoC,抑制,不被,1mol/L NaCl,、鱼精蛋白及,apoC,抑制,结构,由,448,个氨基酸构成，,分子量,61kD,由,476,个氨基酸构成，,分子量,51kD,由,416,个氨基酸构成，分子量,61kD,基因,长,30kb,，含,10,个外显子，,11,个内含子,6,个外显子，,5,个内含子,mRNA,长,1550b,染色体定位,8,号染色体,15,号染色体,16q,22,功能,催化,CM,、,VLDL,内核,TG,水解，生成的,FFA,供肝外组织利用,催化,HDL,内核,TG,水解，使,HDL,2,转变为,HDL,3,;,催化,IDL,内核,TG,水解，使,IDL,转变为,LDL,促进新生,HDL,成熟,转变为,HDL,2,，,HDL,2,促进胆固醇逆向转运,脂蛋白代谢关键酶的性质、分布及功能,疏水性较强的,TG,及,胆固醇酯,位于,内核,。,具极性及非极性基团的,载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇,，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,2.,不同脂蛋白具有相似基本结构,载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性：,A,激活,LCAT(,卵磷酯胆固醇脂转移酶,),C,激活,LPL(,脂蛋白脂肪酶,),A,辅助激活,LPL,C,抑制,LPL,A,激活,HL(,肝脂肪酶,),载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别：,A,识别,HDL,受体,B100,，,E,识别,LDL,受体,结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构,功能：,来源：,小肠合成的,TG,和合成及吸收的磷脂、胆固醇,+,apo B48,、,A,、,A,、,A,三、不同来源血浆脂蛋白具有不同功能和不同代谢途径,（一）乳糜微粒要转运外源性甘油三酯及胆固醇,代谢：,新生,CM,成熟,CM,CM,残粒,LPL,肝细胞摄取,（,LDL,受体相关蛋白,）,FFA,外周组织,血液,运输外源性,TG,及胆固醇酯。,存在于组织毛细血管内皮细胞表面,使,CM,中的,TG,、磷脂,逐步水解，产生甘油、,FA,及溶血磷脂等。,LPL,（脂蛋白脂肪酶）,CM,的生理功能：,来源：,+apo B100,、,E,代谢：,VLDL,VLDL,残粒,LDL,LPL,LPL,、,HL,LPL,脂蛋白脂肪酶,HL,肝脂肪酶,FFA,外周组织,FFA,肝细胞合成的,TG,磷脂、胆固醇及其酯,以肝脏为主，小肠可合成少量。,（二）极低密度脂蛋白主要转运内源性甘油三酯,VLDL,的生理功能：,运输内源性,TG,。,内,源,性,VLDL,的,代,谢,来源：由,VLDL,转变而来。,代谢：,LDL,受体代谢途径,LDL,受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面,特异识别、结合含,apo E,或,apo B100,的脂蛋白，故又称,apo B,E,受体。,（三）低密度脂蛋白主要转运内源性胆固醇,LDL,受体