医学药剂学药物溶解和溶出和释放专题课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,药剂学药物溶解和溶出和释放,药物溶液的形成理论,本章,内容提要,1,2,3,药用溶剂的种类及性质,药物的溶解度与溶出速度,药物溶液的性质与测定方法,内容提要,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，,对,药用溶剂的选择有一定的要求。,尤其是注射用非水溶剂,，其种类、用量均受限制。药物的溶解性是决定能否形成溶液剂的首要条件。,因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，,渗透压、,pH、pK,a,、,表面张力、粘度等是液体制剂的重要质量指标,。,第一节 药用溶剂的种类和性质,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，,以溶液状态使用的制剂,有,：,1.,注射剂,；,2.,内服,的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；,3.,外用,的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；,4.,高分子溶液,。,一、药用溶剂的种类,（一）水,水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。,（二）非水溶剂,醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。,1.醇类：,如乙醇、,丙二醇,、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。这类溶剂多数能与水混合。,2.二氧戊环类：,如甲醛缩甘油、4-羟甲基-1，3二氧戊环、5-羟基-1，3二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。,3.醚类：,如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油。,4.酰胺类：,如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟乙基)乳酰胺、,N,N-,二乙基乳酰胺、,N,N-,二乙基吡啶酰胺等，,能与水混合，易溶于乙醇中,。,5.酯类：,如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。,6.植物油类：,如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等，,作为油性制剂与乳剂的油相,。,7.亚砜类：,如二甲基亚砜，,能与水、乙醇混溶。,二、药用溶剂的性质,溶剂的极性直接影响药物的溶解度。,溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。,（一）介电常数,(dielectric constant),溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，,它反映溶剂分子的极性大小。,介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值,C,求得：,=C/C0,介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小,。,C0,电容器在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，,通常测空气的介电常数接近于,1,。,一些溶剂的介电常数（20）,溶剂,介电常数,溶剂,介电常数,H,2,SO,4,110,C,4,H,9,OH,17.8,HCONH,2,109,C,5,H,5,N,12.5,H,2,O,80.4,ClCH,2,CH,2,Cl,10.65,HCOOH,57.9,CH,3,COOH,6.15,H,2,NNH,2,53.0,C,6,H,5,Cl,5.71,HCON(CH,3,),2,37.6,CHCl,3,5.00,CH,3,OH,33.6,C,6,H,6,2.28,C,2,H,5,OH,25.1,CCl,4,2.24,CH,3,COCH,3,21.2,n-C,6,H,14,1.89,(,CH,3,CO),2,O,20.0,物质的溶解性与溶剂介电常数,溶剂的介电常数（近似值）,溶剂,溶质,极,80,水,无机盐,有机盐,水,性,50,二醇类,糖,鞣质肥,溶,递,30,甲醇,乙醇,蓖麻油,蜡,性,减,20,醛,酮,氧化物,树脂,挥发油,递,5,己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油醚,脂肪,石蜡,烃类,汽油,减,0,矿物油,植物油,二、药用溶剂的性质,溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。,（二）溶解度参数,(solubility parameter),E,i,是分子间的内聚能；,V,i,是物质在液态时的摩尔体积；,是溶解度参数。,H,v,是摩尔气化热；,R,是摩尔气体常数；,T,是热力学温度。,两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。,i,=(,E,i,/V,i,),1/2,；,E,i,=,H,v,-RT,；,i,=(,H,v,-RT)/V,i,1/2,由于整个生物膜的,i,平均值,(21.07,0.82,与正辛醇的,i,值,(21.07),接近，因而,正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。,第二节 药物溶解度与溶出速度,溶解度,(solubility),系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中,达饱和时溶解的最大药量,，是反映药物溶解性的重要指标。,有两种表示方法：,1.,溶解度常用一定温度下,100g,溶剂中（或,100g,溶液或,100ml,溶液）溶解溶质的最大克数来表示；,2.,溶解度也可用物质的摩尔浓度,mol/L,表示。,一、药物的溶解度,药物溶解度有七种提法,：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。,（一）药物溶解度的表示方法,例如：,咖啡因在20水溶液中溶解度为1.46%，即表示在100,g,水中溶解1.46,g,咖啡因时溶液达到饱和。,各国药典中常以近似溶解度的术语（如，1,g,药物所需溶剂量,ml）,表示：,极易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1:30)；略溶(1:100)；微溶(1:1000)；极微溶(1:10000)；不溶(1:10000)。,药物的溶解度数据可查阅,各国药典、默克索引,(,The Merk Index)、,专门性的溶解度手册,等。对一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。,（二）溶解度的测定方法,1.,药物的特性溶解度及测定方法,药物的特性溶解度,（,intrinsic solubility,）,是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生,解离或缔合,，也不发生,相互作用,时所形成,饱和溶液的浓度,，是药物的重要物理参数之一。,对新化合物而言更有意义。,1.,药物的特性溶解度及测定方法,特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。具体方法,为,：,在测定数份不同程度,过饱和溶液,的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量,-,溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。,直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表明存在盐析或离子效应。,特性溶解度测定曲线,2.,药物的平衡溶解度及测定方法,药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：,取数份药物，配制,从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液,，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度,S,并对配制溶液浓度,C,作图，图中曲线的转折点,A,，即为该药物的平衡溶解度。,平衡溶解度的测定曲线,C,0,0,S,0,S,A,注意事项：,无论测定哪种溶解度都需在,低温,（,45,）和,体温,（,37,）两种条件下进行；,如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统；,应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间；,取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。,1.,药物溶解度与分子结构,-,相似相溶,氢键对药物的溶解度影响较大,药物分子与溶剂（极性）分子的氢键,有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。,难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,溶解度,药物分子形成分子内氢键,极性溶剂中的溶解度,非极性溶剂中的溶解度,2.,溶剂化作用和水合作用,药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合,4,个水分子。,水合作用于离子大小、表面积也有关,药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。,晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。,无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。,3.,多晶型的影响,4.,溶剂化物,在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物,无水物,0,，还是放热,H,s,0,时，溶解度随温度升高而升高；如果,H,s,阳离子型,阴离子型,影响增溶的因素：,药物的性质：,增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。不饱和,S,饱和,S,。解离度、多组分药物影响,加入顺序：,一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。,增溶剂的量：,若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。,增溶：利用表面活性剂形成胶束进行增溶。,助溶：通过溶剂中加入第三种物质与难溶性药物形成可溶性的络合物、复盐、缔合物等。,潜溶：使用两种或多种混合溶剂，达一定比例，可得药物溶解度的最大值。,增加溶解度的方法,-,增溶作用与增溶剂,盐型：将难溶性物质制成可溶性的盐类。,分子中引入相关基团,晶型：无定型,无水物,水合物。,增加溶解度的方法,-,盐型和晶型,增加溶解度的方法,-,固体分散体,增加溶解度的方法,-,固体分散体,增加溶解度的方法,-,固体分散体,增加溶解度的方法,-,固体分散体,增加溶解度的方法,-,固体分散体,增加溶解度的方法,-,固体分散体,增加溶解度的方法,-,固体分散体,增加溶解度的方法,-,包合物,增加溶解度的方法,-,包合物,增加溶解度的方法,-,包合物,增加溶解度的方法,-,包合物,增加溶解度的方法,-,包合物,增加溶解度的方法,-,包合物,增加溶解度的方法,-,包合物,增加溶解度的方法,-,包合物,增加溶解度的方法,-,包合物,增加溶解度的方法,-,包合物,增加溶解度的方法,-,包合物,增加溶解度的方法,-,纳米化,原理：减少粒径,方法：粉碎法（球磨机、气流粉碎）,纳米结晶法,沉淀法,二、药物的溶出速度,药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。,溶出过程包括,溶解和扩散,两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。,溶出速度可用,Noyes-Whitney,方程表示：,dC/dt,=,KS(C,s,-C),dC/dt=D/VhS(C,s,-C),（一）药物溶出速度的表示方法,当,C,s,C,时,(C0.1C,s,),dC/dt=KSC,s,S,不变,dC/dt=,此时的溶出条件称为漏槽条件（,sink condition),，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。,为特性速度常数，是指单位时间单位面积药物溶解进入溶液主体的量。固体药物的,小于,1,时，应考虑溶出对药物吸收的影响。,根据,Noyes-Whitney,方程分析：,1.固体的表面积：,同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大；对于颗粒状或粉末状的固体药物，如在溶出介质中结块，可加入,润湿剂以改善固体粒子的分散度,，增加溶出界面，这些都有利于提高溶出速度。,2.温度：,温度升高，药物溶解度,Cs,增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快。,二、药物的溶出速度,（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法,3.溶出介质的性质：,常用溶出介质：新鲜蒸馏水、不同浓度的盐酸、不同,PH,的缓冲液或加入少量表面活性剂。,4,.溶出介质的体积：,溶出介质的体积小，溶液中药物浓度(,C),高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。,5,.扩散系数：,药物在溶出介质中的,扩散系数越大，溶出速度越快。,在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。,6.,扩散层的厚度：,扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢。,扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。,第三节 药物溶液的性质与测定方法,半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压,(osmotic pressure),，此时两侧的浓度相等。,渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。,一、药物溶液的渗透压,（一）渗透压,渗透压的单位以渗量,Osm,表示，即渗透摩尔浓度。,1Osm,是,6.0221023,个粒子在,1L,水中存在的浓度。通常用毫渗摩尔为单位。,用,冰点降低法,可间接求得渗透压（,P42,）。,渗透压比率：供试品与,0.9%NaCl(g/ml),溶液渗透压比率。,渗透压比,=OT/OS,式中：,OT,测得药物溶液的渗透摩尔浓度；,OS,测得标准液,0.9%NaCl,溶液的渗摩尔浓度。,渗透压比等于,1,为等渗溶液，,大于,1,时为高渗溶液，小于,1,时低渗溶液。,（二）渗透压的测定方法,（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定,毫渗透压摩尔浓度比,=QT/QS,QT-,测得药物溶液的渗透压摩尔浓度；,QS-,测得标准溶液,0.9%NaCl,溶液的渗透压摩尔浓度。,渗透压等于,1,时为等渗溶液,渗透压大于,1,时为高渗溶液,渗透压小于,1,时为低渗溶液,测定装置：渗透压计或精密的贝克曼温度计测定。,测定法：用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点，然后先用标准溶液校正仪器，再测定供试品溶液的渗透压浓度。,（四）等张溶液,是指溶液的张力与红细胞张力相等，也就是药物溶液与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常，红细胞在该溶液中不发生溶血。,1.,生物体内的不同部位的,pH,值,血清和泪液的,pH,值约为,7.4,，胰液的,pH,值约为,7.58.0,，胃液的,pH,值约为,0.91.2,，胆汁的,pH,值约为,5.46.9,，血浆的,pH,为,7.4,；,一般血液的,pH,值低于,7.0,或超过,7.8,会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高,pH,值的液体输入体内。,二、药物溶液,pH,与,pKa,值测定,（一）药物溶液的,pH,值,人体各种组织液及排泄物的,pH,值,组织液,pH,组织液,pH,血清,7.357.45,泪液,7.40,髓液,7.357.45,唾液,6.356.85,眼玻璃液,7.40,胃液,0.91.2,胰液,7.58.0,尿,4.87.5,肠液,7.08.0,大便,7.07.5,胆囊胆汁,5.46.9,乳汁,6.66.9,2.,药物溶液的,pH,值,药物溶液的,pH,值偏离有关体液正常,pH,值太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的,pH,值。,注射液的,pH,值应在,49,范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的,pH,值应为,68,。,采用的,pH,值应考虑,pH,值对药物稳定性与药物溶解性的影响。,（一）药物溶液的,pH,值,3.,药物溶液,pH,值的测定,一般采用,pH,计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。,（一）药物溶液的,pH,值,1.,解离常数,pKa,值是表示药物酸碱性的重要指示，,pKa,值越大，碱性越强；,（二）药物的解离常数,药物的酸碱度按,pKa,值可分为四级,：,药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。,解离常数的测定常采用电导法、电位法、分光光度法、溶解法等。,常见药物的解离常数（25）,药物,pK,a,药物,pK,a,药物,pK,a,氨基比林,5.10,磺胺嘧啶,6.50,利多卡因,7.90,维生素,C,4.04,氯霉素,5.50,戊巴比妥,8.00,阿司匹林,3.50,苯巴比妥,7.40,丁卡因,8.50,苯甲酸,4.20,吲哚美辛,4.50,茶碱,8.70,安替比林,1.50,可卡因,8.40,麻黄碱,9.60,保泰松,4.40,可待因,8.20,苯海拉明,9.00,利血平,6.60,普鲁卡因,9.00,新思的明,12.00,药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。,测定方法：,最大气泡法,吊片法,滴重法,三、药物溶液的表面张力,滴体积法（或滴重法）,测定装置如图。滴体积管是用一支刻度吸量管吹制成，管端磨平，用读数显微镜测准管端外直径，并垂直地安装在装试液的套管内，再放入玻璃夹层管中，其中加水，将夹层管与恒温槽相连，保持一定温度，以注射器控制液体自管中滴出，可以从液体的体积和滴数求得每滴液体的体积,V（,或称量滴出液体的重量）。,滴体积（滴重）法也适用于液液界面张力的测定。为此，要将滴液管管端伸入另一种密度小的液体中。让滴液管中的液体自由滴落。同样地测定液滴滴数和滴落液体体积（或称重），就可由上式计算出液液界面张力,。,药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备及临床应用密切相关，,对药物制剂的流动性、在给药部位的滞留时间和稳定性有影响,。,粘度有动力粘度、运动粘度和特性粘度等。,用粘度计（毛细管式和旋转式）测定粘度。,四、药物溶液的粘度,释放度：药物在规定条件下从缓控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等缓、控、迟释制剂中释放的速度与程度。,缓释制剂释放曲线评价至少,3,个取样点。,控释至少,5,个点,第三节 药物的释放,缓控释制剂类型：骨架、贮库、渗透压等。,影响释放因素：,盐类、药物粒径大小影响溶出,聚合物分子量、黏度、致孔剂影响扩散进而影响释放,膜的渗透性能、聚合物吸水膨胀性能影响渗透压,第三节 药物的释放,释放模型（,P44,）：,零级,一级,Higuchi,方程（骨架型）,Peppas(,溶蚀,+,扩散,),第三节 药物的释放,习题,1.,名词解释,溶解度,特性溶解度、平衡溶解度,增溶,助溶,潜溶,等渗溶液,等张溶液,溶出速度,单选,1.,在苯甲酸钠的作用下，咖啡因溶解度由,1:50,增大到,1:1.2,，苯甲酸钠的作用是（）,A.,增溶剂,B.,助溶剂,C.,潜溶剂,D.,组成复方,2.,下列除哪种方法外，均可增加药物溶解度（）,A.,加助溶剂,B.,加助悬剂,C.,改变溶剂,D.,成盐,3.,以下各项中，对药物的溶解度不产生影响的因素是（）,A.,药物的极性,B.,药物的晶型,C.,溶剂的量,D.,溶剂的极性,4.,配制溶液时，进行搅拌的目的是（）,A.,增加药物的溶解度,B.,增加药物的润湿性,C.,增加药物的稳定性,D.,增加药物的溶解速率,5.,中国药典,规定的注射用水应是（）,A.,纯水,B.,蒸馏水,C.,无热原的重蒸馏水,D.,去离子水,6.,下列哪种溶剂不能作为注射剂的溶剂（）,A.,注射用水,B.,注射用油,C.,乙醇,D.,二甲基亚砜,填空,1.,药物溶出的漏槽条件是指（）。,2.,渗透压对（）、（）、（）等剂型具有重要意义，,0.9%,的（）溶液或,5%,的（）溶液渗透压摩尔浓度与人体血液相当。,