进展性缺血性卒中与慢性脑供血不....ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,吉林大学第一医院神经内科,饶明俐,进展性缺血性卒中与慢性脑供血不足,进展性缺血性卒中,（一）现状,定义及病因尚未完全清楚，存在争议,常规治疗效果不明显,（二）进展时间,48,小时？,1,周？,2,周？,早期进展性卒中（,EPS,）：,3d,内；,晚期进展性卒中（,LPS,）,4d7d,（三）进展程度,欧洲进展性卒中研究组（,EPSS,）：采用,Scandinvian Stroke Scale,（,SSS,）评分认为上、下肢运动、眼球运动、意识水平下降,2,分，或语言功能下降,3,分，或死亡者即为进展性卒中。,美国以,NIHSS,评分标准：评分下降,2,分或,3,分为进展性卒中。,加拿大以,Canadian Neurological Scale,（,CNS,）评分，认为发病,48h,内，评分降低,1,分为早期进展性卒中。,斯堪的那维亚卒中量表（,SSS,）,上肢运动,眼球运动,0,分完全瘫痪；,0,分眼球分离；,2,分能移动，但无法抵抗重力；,2,分凝视麻痹；,4,分肘关节屈以抬臂；,4,分正常；,5,分能抬臂，但力量较弱；,意识水平,6,分正常；,0,分昏迷；,下肢运动,2,分昏睡（对语言刺激有反应，但不完全清醒）；,0,分完全瘫痪；,4,分嗜睡，（唤醒后意识完全清醒）；,2,分能移动，但无法抵抗重力；,6,分完全清醒；,4,分抬腿时膝部屈曲；,语言功能,5,分伸膝抬腿时肌力减弱；,0,分仅能说“是或不”或者不能言语；,6,分正常；,3,分语句缩短，不能说长句；,6,分语汇减少，语言不连贯；,10,分无失语；,（七）进展性卒中的发生机制及相关因素,血栓继续扩大、蔓延：,多见于动脉粥样硬化的较大,A,低灌注区扩大：,多见于放射冠梗死或分水岭梗死，常有大血管狭窄或闭塞，侧支循环不良,血压下降：,不适当降压，心脏病及血管调节功能障碍,脑水肿,其他：发热,（酸中毒、,EAA,释放、凝血功能）；,高血糖,（无氧酵解、乳酸堆积、酸中毒、水肿、细胞坏死）；,血粘度增高,等。,（八）治疗,常规治疗,：,包括溶栓、降纤、降颅压、抗血小板聚集，控制血糖、发热、纠正电解质紊乱等,改善微循环，增加血流量,：恩必普、扩容升压（羟乙基淀粉等）,患者女，,59,岁，因左侧肢体活动不灵,3,天入院。既往高血压 病史,10,年，糖尿病病史,5,年。,入院查体：神清，左侧中枢性面舌瘫，左上肢肌力,2,级，左下肢肌力,3,级，左侧肢体痛觉减退，左侧病理反射阳性。,入院后给予抗血小板聚集，改善循环治疗，病情仍进展。入院第,3,天病情达高峰，查体：神清，左侧中枢性面舌瘫，左上肢肌力,0,级，左下肢肌力,2,级，左侧肢体痛觉减退，左侧病理反射阳性。,加用恩必普,2,粒,4,次,/,日 口服，治疗,8,天出院。,出院查体：神清，颅神经查体未见异常，左上肢肌力,3,级，左下肢肌力,4,级，左侧病理反射阳性。,病 例,1,1,：,13,2,：,26,3,：,35,1,：,16,2,：,38,3,：,34,病情达高峰,出院复查,1,：梗死灶,2,：梗死周边区域,3,：对侧镜像区,高峰,出院,ml/100g/min,1,2,3,1,2,3,患者男，,58,岁，因右侧肢体无力伴言语不清两天入院。既往高血压病史,5,年。,入院查体：神清，构音障碍，右侧中枢性面舌瘫，右上肢肌力,4,级，右下肢肌力,5,级，病理反射未引出。,入院后给予抗血小板聚集，改善循环治疗，病情进展。入院第三天病情达高峰，查体：神清，构音障碍，右侧中枢性面舌瘫，右上肢肌力,0,级，右下肢肌力,3,级，右侧病理反射阳性。,给予恩必普,2,粒,4,次,/,日 口服，治疗,9,天出院。,出院查体：神清，言语欠清，右侧中枢性面舌瘫，右上肢肌力,4,级，右下 肢肌力,5,级，右侧病理反射阳性。,病 例,2,1,：,26,2,：,36,1,：,32,2,：,38,病情达高峰,出院复查,1,：梗死灶及周边区域,2,：对侧镜像区,高峰,出院,ml/100g/min,1,2,1,2,慢性脑供血不足,CCCI,概念的提出,CCCI=chronic cerebral circulation insufficiency,最早期是由日本医学家在,20,世纪,90,年代提出这个概念并不断完善的。,CCCI,提出的背景,CAS,：是否作为疫病单元争论较大，,WHO,（,1989,）、美国（,1990,）、我国（,1995,）相继从疾病分类中取消了这一类型。,CCCI,：客观存在，检查方法现代化。,1990,年日本厚生省委托,“,脑动脉硬化性疾病的定义及诊断标准研究班,”,进行研究，提出,CCCI,这一诊断名称。,1991,年日本第,16,次脑卒中学会正式将这类疾病命名为,“,慢性脑供血不足,”,。,永积等研究：发现既往诊断为,CAS,的,197,例中，只有,12,例符合,CCCI,的诊断标准。,慢性脑供血不足（,CCCI,）,指的是大脑整体水平的血液供应减少（低于,40-60ml/100g,脑组织,/,每分钟）的状态，而非局灶性的大脑缺血,经,TCD,、,PET,、,SPECT,证实有症状的,CCCI,患者，大脑皮质各部位,CBF,均低于同龄正常人,CCCI,的症状,主观上有头晕、头痛、头沉的表现,多为中老年（,45,岁以上）,有不同程度的眼底动脉硬化表现,无神经缺损定位体征的出现,无头颅,CT/MRI,异常的发现,TCD,可显示脑动脉狭窄或闭塞,（西安医科大学一院 屈秋民、津金泽俊和等）,研究对象：,日本医科大学患者,29,例，全部均有高血压、糖尿病或高血脂等,CAS,的危险因素。有头昏、头沉、头痛、等症状者,15,例；无自觉症状者,14,例。,rCBF,测定：,同位素,123,放射自显影法。,CAS,患者的自觉症状与,rCBF,组别,例数,男性,年龄（岁）,高血压,糖尿病,高脂血症,有症状组,15,6,62.7,9.9,8,6,7,无症状组,14,4,64.9,7.2,6,3,5,P,值,0.05,0.5,0.05,0.05,0.05,两组患者的基本情况比较,两组患者的,rCBF,ml/min,100g,脑组织,日本学者平井将年龄在,60,岁以上的,老人,分为,2,组,头晕,头重,眼底动脉,级,神经体征,CT,TCD,血流量,PET,A,组,（,CCCI,）,+,+,+,-,-,下降,80%,下降,B,组,（健康）,-,-,-,-,-,正常,正常,正常,CCCI,的发病机制,血管因素：,如脑动脉硬化、动脉炎、,动脉狭窄,血流动力学因素：,如体循环低血压,血液成分变化：,如血液粘稠度增加,（高血脂、高血糖等）,脑动脉轻度狭窄：,脑灌注压下降，脑循环自动调节，末稍血管扩张，使,CBF,保持正常范围。此时脑循环储备能力下降（行负荷试验变化不明显）。,脑动脉重度狭窄：,脑灌注压下降，代偿性血管扩张仍不能改善,CBF,的减少，但可通过提高,O,2,摄取率（正常脑组织仅利用,O,2,的,40%,，此时可达正常,2,倍以上），使脑组织的氧代谢不受影响，此时称,“,贫困灌流状态,”,，若血压或输出量减少，均可引起脑梗死，故有人称,CCCI,是梗死前状态。,研究表明，长期的慢性脑供血不足会使大脑发生：,皮质萎缩,皮质萎缩是导致老年痴呆症的基本的病理改变,海马神经元的变性,额叶、海马,M,型胆碱受体结合率下降,脑白质疏松,易出现记忆力减退，出现逆行性遗忘,胶质细胞增生,导致大脑功能下降,毛细血管床改变,CCCI,的病理生理改变,脑梗死：有症状的,CCCI,易发生,认知功能障碍痴呆,CCCI,的结局,慢性脑供血不足,的诊断标准,CCCI,诊断标准,2000,版,CCCI,诊断标准：（目录）,1,、头晕、头痛、头沉等自觉症状,2,、有支持脑动脉硬化的所见,（,1,）伴有高血压、眼底动脉硬化等,（,2,）有时可闻及脑灌注动脉的血管杂音,3,、没有大脑的局灶神经体征,4,、,CT/MRI,无血管性器质脑改变,5,、排除其他疾病导致的上述自觉症状,6,、年龄原则上大于,60,岁（可以放宽到,45,岁以上）,7,、脑循环确认脑血流低下,8,、,DSA,或,TCD,提示脑灌流动动脉有闭塞或狭窄改变,氙查血流量,CCCI,的治疗,去除危险因素：,高血压、糖尿病、脂质,代谢异常、肥胖等,调控血压，改善循环低血压,抗血小板聚集药：,阿司匹林、氯吡格雷等,改善微循环：如养血清脑颗粒、,NBP,、银杏叶,制剂、川芎嗪等,养血清脑颗粒在,CCCI,方面的研究,（一）动物实验,实验,1CCCI,大鼠的行为学及病理改变,上海复旦大学中山医院慕足方教授,对大鼠进行双侧的颈动脉结扎,因为大鼠的,willis,环非常丰富，所以双侧的 颈动脉结扎大脑不会马上梗死，但是由于双 侧的颈动脉结扎，大脑血液供应减少，出现了大脑全脑均匀的慢性脑供血不足（,CCCI,）,大鼠出现了和人类非常相似的,CCCI,的症状,大鼠结扎,1,个月后,对大鼠进行实验发现：,“,迷宫实验,”,（水迷宫、等臂迷宫）发现大,鼠的记忆力和计算力、判断力减退,“,眩晕仪实验,”,发现大鼠从眩晕仪中出来无,法站立,“,穿梭箱实验,”,发现大鼠的记忆力减退,大鼠结扎,1,个月或,4,个月后病理学特征,皮质萎缩（结扎,1,个月）,白质疏松（结扎,1,个月）,胶质细胞增生（结扎,1,个月）,毛细胞血管床改变（结扎,1,个月）,海马,CA1,神经元变性、胶质细胞活化（,4,个月）,明显面广泛的神经元变性、脱失、萎缩（,4,个月）,大鼠结扎,3,个月后脑白质的损害,小胶质细胞,/,星形细胞增生活化,少突胶质细胞减少,可能机制：活性小胶质细胞产生的,TNF-,作用于,TNFR1,、,caspase-2,、,caspase-3,等介导少突胶质细胞死亡致白质损害,大鼠结扎,3,个月后生化改变,额叶、海马,M,型胆碱受体结合率下降,单氨类递质改变,能量代谢：代偿激活,大鼠结扎,1,年后微观形态改变,大鼠海马,CA1,区毛细血管基底膜增厚，,外膜细胞变性,微循环障碍：血管狭窄、内皮损伤、,增厚,大鼠（腹腔注射,/,灌胃给药）,养血清脑颗粒以后,“,迷宫实验,”,（水迷宫、等臂迷宫）发现大鼠,可以减少从迷宫中出来的时间,结果阳性,“,眩晕仪实验,”,发现大鼠从眩晕仪中出来可以,站立,结果阳性,“,穿梭箱实验,”,发现大鼠的记忆力得到有效的,改善,结果阳性,结 论,养血清脑颗粒可改善,“,双侧颈动脉结扎大鼠,”,神经症状，如记忆力、判断力、计算力、,克服眩晕等的自觉感受。,初步证实：养血清脑颗粒可改善实验大鼠的,CCCI,症状，很可能是改善了大脑血流量。,实验,2,、,CCCI,大鼠血流量及认知功能,（天津中医学院中医药研究中心凌霜等）,动物,：,Wistar,大鼠，双侧颈总,A,结扎造模,分,6,组：假手术组，模型组，养血清脑颗粒,高、中、低试剂重组，尼莫地平,组。各,10,只。,脑血流量测定：,激光多普勒血流仪测额叶皮质,rCBF,。,认知功能测定：,水迷宫,养血清脑颗粒对大鼠,rCBF,的影响,养血清脑颗粒对 大鼠认知功能的影响,利用水迷宫试验检测,1,、定位航行试验：,逃避潜伏期和游泳距离，模型组均延长，给药组均有好转，,P0.05,或,0.01,。,2,、空间探索试验：,模型组在平台象限停留时间和穿越目标区次数均明显缩短和减少，给药高、中、低均有不同程度改善,P0.05,。,实验,3,养血清脑颗粒治疗老年大鼠,CCCI,的实验研究,（山东大学齐鲁医院、李鲁杨等）,方法：,用,D-,半乳糖（,1,月）诱导亚急性衰老模型，症 结扎双侧颈总动脉，观察用养血清脑颗粒高、低剂量组对,VEGF,、,ET,、,NO,、,TNF,的影响。,结 果,实验,4,、,CCCI,大鼠神经细胞凋亡、,NF-B,的变化,上海瑞金医院 陈生第 等,2005.12,分组,SD,大鼠随机分为,假手术对照组（假手术组）,慢性缺血组（缺血组）,慢性缺血,+,养血清脑颗粒治疗组（治疗组）,慢性缺血,+,养血清脑颗粒预防组（预防组）,雌雄对半,动物模型的制备,慢性脑缺血采用,Watanabe,的方法，大鼠麻醉固定后颈正中切口，然后分别结扎双侧颈总动脉的远近段，并从中间剪断确保阻断动脉血流。,方法,假手术组：大鼠麻醉及手术过程与脑缺血组相同，但不结扎颈总动脉；,治疗组：慢性脑缺血模型制备后次日起,14,天内每天,1,次灌胃给药；,预防组：慢性脑缺血模型制备前,14,天每天,1,次灌胃给药。养血清脑颗粒,0.4g/Kg,（,4ml/Kg,）。,实验结束后部分大鼠断头取脑行流式细胞仪检测。,方法：流式细胞术 结果,大鼠额叶、海马细胞凋亡的时程变化,(%),分组,N,额 叶 海 马,假手术组,4 1.500.52*2.210.15*,缺血组,4 7.220.98 15.291.78,治疗组,6 3.560.75*6.010.16*,注：经单因素方差分析，与缺血组比较，*表示,P0.01,NF-B,检测,方法：,Western blot,法,结果,在海马组织，缺血组的,NF-B,蛋白表达较假手术组升高,162%,，预防组和治疗组的,NF-B,蛋白表达较缺血组分别降低,24%,和,14%,。,1 2 3 4,海马,NF-B,蛋白结果,1 2 3 4,皮质,NF-B,蛋白结果,结果,在额叶组织，缺血组的,NF-B,蛋白表达较假手术组升高近,35,倍，预防组和治疗组的,NF-B,蛋白表达较缺血组分别降低,40%,和,52%,。,实验,5,The Antioxdant Cerebralcare Granule Attenutes Cerebral Microcirculatory Disturbance During Ischemia-neperfusion Injury,（抗氧化剂养血清脑颗粒对缺血再灌注损伤引起的大脑微循环障碍的改善作用）,北京大学医学部天士力微循环研究中心,北京大学医学部基础医学院,SHOCK,，,2009,，,32,（,2,）：,201-209,动物：,蒙古沙土鼠，结扎双侧颈总动脉,30min,，再灌。,前囟前开,3mm 3mm,颅窗,术前,90min,灌胃给养血清脑颗粒,0.4g/kg,及,0.8g/kg,二组。,养血清脑对沙土鼠脑皮层细静脉壁白细胞黏附的影响,方法：,观察前,10min,，将荧光标记物罗丹明，经股静脉缓慢推注，用激光共聚焦显微镜观察。,结果：,60min,时，粘附于细静脉血管壁的白细胞数,（个,/200um,）,CG 0.4+I/R 2.430.24,CG 0.8+I/R 2.280.18,I/R 6.000.35,养血清脑颗粒对,I/R,沙土鼠细静脉壁氧化应激的影响,方法：,将荧光探针二氢若丹明（,DHR,）,123,连续滴加在脑观察部位表面，当氧化物与,DHR,相遇时，可将,DHR,氧化为荧光物质,rhodamine123,用连接于生物显微镜的超敏感 摄像机观察并记录每个血管内腔和血管壁的荧光。,结果：,60minDHR,荧光强度,CG 0.4+I/R 7.060.81,CG 0.8+I/R 5.930.42,I/R 23.382.70,养血预给药对沙土鼠脑皮层组织,MDA,的影响,丙二醛含量（,nmol/mg,蛋白）,I/R 21.460.71,CG 0.4+I/R 16.350.52,CG 0.8+I/R 14.340.68,养血预给药对白蛋白外漏渗出的影响,方法：,在基础观察前,10min,，将,50mg/kg,体重的,FITC,标记的血浆白蛋白经股静脉缓慢推注，用波长,488mn,的氦氖激光束照射开颅部位，用共聚焦显微镜系统观察细静脉内外,FITC,标记的荧光图像。,结果：,CG 0.4+I/R 2.510.40,CG 0.8+I/R 2.330.29,I/R 4.770.24,养血预给药对毛细血管开放数量的影响,41.33 0.67,30.33 1.67,42.00 0.577,养血预给药对皮层微血管超微结构的影响（透射电镜）,预给养血清脑颗粒能改善血管和细胞形态（扫描电镜）,A and D Sham group.B and E.I/R group.C and F.CG 0.8 g/kg I/R group.PV indicates perivsscular vacucle;CC.cell-cell contect;SP.surlace Projaction,养血预给药对沙土鼠血流量的影响,（,0.17 0.08,）,（,0.43 0.07,）,（,0.46 0.02,）,结论,养血清脑颗粒预给药可以抑制缺血再灌注引起的蒙古沙土鼠脑皮层微循环障碍，其机制系抑制过氧化物、抑制白细胞在血管内皮上的粘附、保护血管内皮细胞、抑制血浆白蛋白外漏等作用,即有显著的抗氧化应激及抗炎症反应。,有实验研究表明，单纯的抗氧化剂、抗血小板聚集剂、抗粘附分子制剂，均不足以改善微循环；而本实验证实养血清脑颗粒有上述改善微循环和神经保护的作用。,结 论,脑缺血严重至一定程度，神经细胞发生凋亡、,NF-B,表达明显增强,养血清脑颗粒可抑制神经细胞凋亡及,NF-B,的表达,（二）临床研究,养血清脑颗粒治疗,143,例,CCCI,的临床疗效,由上海仁济、瑞金、新华、中山、长征、长海等,9,家医院完成。,CCCI143,例，平均年龄,638.9,岁、口服,1,袋每日,3,次，连用,48,周，治疗后头晕，头重、失眠均有效，治疗,8,周效果变好，分别达,92.3%,、,83.3%,、及,88.2%,。,表 治疗,4,周和,8,周头晕疗效比较,总例数（例）,痊愈 （例）,显效 （例）,有效 （例）,无效 （例）,总,有效率（,%,）,治疗,4,周,143,14,11,72,46,67.8%,治疗,8,周,143,60,15,57,11,92.3%*,注：与治疗,4,周比较*,P0.01,图 治疗,4,周和,8,周头重疗效比较,注：与治疗,4,周比较*,P0.01,表 治疗,4,周和,8,周失眠疗效比较,总例数,（例）,痊愈,（例）,显效,（例）,有效,（例）,无效,（例）,总有,效率,（,%,）,治疗,4,周,76,9,2,33,32,57.9%,治疗,8,周,76,39,5,23,9,88.2%*,注：与治疗,4,周比较*,P0.01,养血清脑颗粒的成份及作用,成份：,当归、川芎、熟地、决明子、珍珠母、夏,枯草等。,作用：,扩张脑血管、增加脑血流、改善脑部微循环。,降低血粘度、抑制血小板聚集。,抑制神经细胞凋亡，改善认知功能，,镇静、镇痛作用。,谢谢！,