药物作用的分子药理学基础.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,引言,结构特异性药物发挥药效的本质是药物和受体的有效接触，进而引进构象的改变，触发机体微环境产生与药效相关的一系列生物化学反应,第一节 受体,一、受体概念,二、药物作用于受体的基本特征,三、受体的调节,受体的概念起源,20世纪初，Langley分别于1878年和1903年在研究,阿托品,和,匹罗卡品,对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌的作用中发现，这些药物通过作用于生物体内的某些“接受物质”（以后又有人称之为“作用点”）而起效的，并且认为药物必须先与之结合才能产生作用,一、受体概念,受体的概念,是细胞膜上或细胞内能特异性识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的生物大分子及其复合物，,多数是蛋白质（糖蛋白）,能与受体呈特异性结合的生物活性分子称配体，如激素，生长因子，神经递质，,药物,，毒物等,环状受体,配体依赖性离子通道，由4-5个亚基构成，每个亚基由 4-5个螺旋跨膜组成,由于科学技术的发展使得对受体的分离和鉴定成为可能，这样可以直接认识受体，例如通过,超速离心技术,分离细胞及其亚细胞结构；以,放射性同位素标记和放射自显影技术,对受体进行提纯、鉴定或定位，再以,化学方法,确定其立体分子结构等,二、药物作用于受体的基本特征,药物与受体结合引起一系列生理生化反应，如受体蛋白本身构象变化、细胞膜通透性变化、酶活性的变化、能量代谢变化等的特征,药物与受体相互作用有以下特征：,（一）特异性与敏感性,特异性指受体具有识别特定药物的能力,敏感性指微量药物作用于受体即可产生明显的效应,（二）、可逆性与饱和性,可逆性指大多数药物与受体的结合是可逆的，即药物及可以与受体结合也可以解离,饱和性指细胞受体的数量是一定的，当药物达到一定浓度时，即使再增加药量，效应也不再增加。受体是决定药物剂量与效应关系的基本因素。,（三）、受体决定药物作用的选择性,抗精神病药,氯丙嗪,阻断多巴胺受体产生抗精神失常作用；,阻断肾上腺素受体，引起血管扩张，产生降压作用。,（四）、药物对受体的调节,受体的调节可分为两种方式，即数量的调节（向下调节、向上调节）和敏感性的调节（敏感性降低、敏感性升高）,长期应用,受体激动药,可使受体的敏感性降低或受体数量下调，导致激动药效果下降；,例,：胰岛素,长期应用,受体拮抗药,或反向激动药可使受体的敏感性升高或受体数量上调，再次应用激动药时药物效应增加，,例,：耐药性,突然停药造成严重的不良反应：,b,受体激动药不能突然停药：哮喘,b,受体拮抗药也不能突然停药：高血压危象,受体的分类与结构功能,G,蛋白偶联型受体,离子通道型受体,酪氨酸激酶偶联受体,具有酶活性的受体,核受体,1.G蛋白偶联型受体（G protein-coupled receptor，GPCR）,结构：单一肽链形成7个跨膜,-螺旋结构,这类受体与配体结合后，使G蛋白活化并触发,合成,特定的生物分子即,第二信使,某些神经递质、激素、肽类和胺类的受体多属于这一类,2.离子通道型受体（ion-channel receptor）,结构：由多个亚基组成，每个亚基有4个跨膜区域，氨基端和羧基端均游离在胞外,这类受体本身是离子通道，与配体结合后，通过其构象的改变，使离子通道开或关，影响离子的通透性，激发细胞内信号转导。,某些神经递质的受体属于这类,3.酪氨酸激酶偶联受体（tyrosine kinase-linked receptor）,这类受体与配体结合后，受体的结构发生变化，其胞质部分与酪氨酸激酶结合并使后者激活，从而产生信号转导。,细胞因子、干扰素、生长因子等的受体属于这类。,4.具有酶活性的受体（enzyme-linked receptor）,这类受体本身是酶蛋白，当它与配体结合后，本身被激活并催化底物反应，从而产生信号转导。,有的受体具有GC活性，有的具有磷酸酶活性，还有的具有蛋白激酶活性,5.核受体（nuclear receptor）,位于核内，本质是DNA结合蛋白，与配体结合被活化后，影响特定基因的表达。,（1）甾类激素受体：包括皮质醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素的受体,（2）非甾类激素受体：有甲状腺激素受体、维A酸受体、维生素D,3,受体及前列腺素受体,（3）孤儿受体：是一类目前还没找到相应内源性配体的受体,三、受体的调节,（一）受体调节的机制,1.受体失活(receptor inactivation),通过化学修饰或改变受体，如磷酸化，使受体与下游蛋白隔离,2.受体隐蔽（receptor sequestration）,暂时将受体移到细胞内部。,3.受体向下调节（receptor down-regulation）,通过内吞作用，将受体转移到溶酶体中降解。,4.受体向上调节（receptor up-regulation）,受体合成增加,（二）受体调节的意义,1.脱敏现象,是指连续使用受体激动剂后较短时间内组织的反应降低或消失。,2.产生耐受性,即某些药物在连续使用后，必须逐渐增加药物剂量，才能维持药效。,3.产生依赖性,即在长久使用某些精神作用的药物时，人体对药物产生的心理上的和生理上的依赖。,4.反跳现象,在长久使用一些药物后，突然停药后使疾病加重的现象。,第二节、药物受体相互作用 的化学本质,一、药物分子与受体结合的一般表达式,二、药物与受体作用的构效关系,一、药物分子与受体结合的一 般表达式,如下：,D代表药物，R为受体，DR为药物受体复合物，E为效应，K为反应速率常数,药物和受体的结合反应由它们之间的亲和力(affinity)所决定。由上式可见，药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合，结合后产生的复合物仍可解离,二、,药物与受体作用的构效关系,+,药理作用,受体 药物 受体-药物,复合物,基本结构 立体结构,电子云密度 键合特性,基本机构,(一）,药物的基本结构,确定药效。,基本结构：保持不变，以保证改造后,仍具有该类药物的作用,。,如：磺 胺,药物结构,非基本结构：,可化学修饰,，经改变可得,到具有各种特点的药物：,强效、长效、注射、口服,如：,注射天然甾体激素,同一药理作用药物的,化学结构相同的部分,结构通式中不可改变的部分,烃化、酯化、醚化,口服、长效、强效合成激素,药效团,药 效 团,药物分子中决定药效的基团,（1909年 Ehrlich 首次提出）,药 效 团与基本结构之间没有本质的差别，,只是基本结构包含的原子或基团较多、较复杂,例如,：,抗癌药,氮芥类,氮芥基,噻替派 乙烯亚氨基,白消安,甲磺酸酯基,R,基本结构越复杂,药物作用的特异性越高,（二）立体结构对药效的影响,1.立体结构的互补性,受体（蛋白结构）具有一定的空间结构，药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上必须互相适应，即立体结构的互补性（锁-钥关系）,药物与受体结合时，在立体结构上与受体的互补性越大，三维结构越契合，生物作用也越强,2.影响药物活性的立体化学因素,立体化学因素是影响药物生物活性的一个非常重要的因素。,药物分子中,官能团间的距离,（几何异构），,手性中心（,光学异构）及,取代基,空间排列的改变（构象异构），均能影响药物与受体之间的互补性，从而影响药效,人体内的各种生物膜上的蛋白质以及生物靶点的蛋白结构，对配体药物的结合、吸收、分布、排泄、均有立体选择，因此药物的立体结构会导致药效上的差别,异构体,在体内的活性常常有很大的差异，这种差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求,光学异构,立体因素对药效的影响主要包括：,(1)光学异构体对药效的影响,生物体结构大多具有旋光性质，比如：,DNA是右螺旋结构，天然单糖则多为右旋构型。因此对受体之间的生物活性往往存在差异。这种差异一般有四种情况：,一种异构体有活性，另一种异构体则无效。,例如,：氯霉素、甲基多巴，均只有R-异构体有效,3-S-利血平，为无效异构体。,两个异构体的活性有显著差别,（普遍现象）,例：萘普生 右旋体比左旋体强35倍,扑尔敏 右旋体比左旋体强100倍,例：,全麻药氯胺酮 部分病人出现精神症状：,不安、失去自控能力。临床,应用受限。,后发现其左旋体是上述副,作用的主要原因。改用右旋体，,降低了副作用、麻醉作用还,增强了3倍。,S（+）具有麻醉作用,R（-）产生兴奋作用,*,活性类型不同的光学异构体,例如,：麻黄碱,1R，2S（-）1S，2S（+）-伪麻黄碱,血管收缩药,（增高血压），,支气管扩张药,平喘药,（扩张支气管平滑肌）对心脏、中枢作用明显减少,焦虑、失眠,活性相反的光学异构体,最典型的例子为：,DMBB（5-（1，3-二甲基丁基-5-乙基巴比妥酸）,N,H,N,H,O,O,O,C,H,3,C,H,3,C,H,3,C,H,3,H,S（-）型抗惊厥药,CH,3,H,R（+）型强惊厥药,(2)几何异构对药效的影响,当药物分子中含有双键、或刚体半刚体环状，可产生几何异构体,几何异构体的理化性质不同，各基团之间的距离也不同，故药物作用和体内转运均有较大差别,例,：己烯雌酚 反式有效，顺式无效,泰 尔 登顺式体作用比反式强510倍。,（3）分子构象,受体和酶的作用部位有高度立体专属性，其只能与,分子多种构象中的一种结合，这种构象称为,药效构象,药效构象：药物分子与受体相互作用时，与受体互补并,结合的药物构象,目前对药物-受体相互作用时构象的变化还缺乏广泛、,深入的了解，因此较难通过构象分析建立药物立体结构与,生物活性之间的关系,药物作用于受体的学说,占领学说(ocupation theory)：,药物效应的大小与所占领的受体的数目成正比,速率学说(rate theory)：,药物效应与其占领受体的速率成正比与其占领受体的数量无关,二态模型学说(two state theory)：,受体的构象分,活化状态,(R*)和,失活状态,(R)，R*与R处于动态平衡，可相互转变,