第三章-外源化合物在体内的转运与转化课件.ppt

ZHSUNJIANGNAN.EDU.CN,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三章 外源性化合物在体内的生物转运与转化,2,目的要求,掌握外源性化合物在体内的来龙去脉,掌握生物转化反应及意义,熟悉外源性化合物在体内的分布与贮存,了解毒物动力学,3,本章主要内容,生物转运与转化概况,吸收、分布与贮存、排泄,代谢转化反应及意义,4,ADME,过程,吸收（,A,bsorption),分布（,D,istribution),代谢（,M,etabolism),排泄（,E,xcretion),生物转运,吸收、分布与排泄,生物转化,代谢变化,5,ADME,过程,机体对化学物进行一系列处置,(disposition),的过程（,ADME,过程），统称为毒物动力学,(,毒动学，,toxicokinetics),吸收,absorption,：外源性化学毒物经与机体接触部位进入体循环的过程,分布,distribution,：由体循环分散到全身组织细胞中,代谢,metabolism,（生物转化）：在组织细胞内经酶类催化发生化学结构与性质变化的过程，在代谢过程中可能形成新的衍生物以及分解产物,排泄,excretion,：外源性化学物及其代谢物通过排泄过程离开机体。,6,生物转运（,biotransport),吸收、分布与排泄,指外源性化合物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体的过程。,生物转化（,biotransformation),代谢变化,指外源性化合物的代谢变化过程，即外源性化合物在代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构的改变的过程,9,一、生物膜（,biomembrane),生物膜：细胞膜和细胞器膜的总称,经呼吸道、消化道或其他黏膜，还是皮肤吸收进入机体的毒物，都必须透过生物膜。,所有生物膜都具有磷脂双分子层-,蛋白,镶嵌结构,。,生物膜的多孔性（,4nm70nm),生物膜的功能,隔离：包绕和分离内环境,进行生化反应和生命现象的场所,内外环境物质交换的屏障,10,生物膜,组成,脂质,糖,蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、,离子通道等,结构,：液态镶嵌模型,功能,隔离功能,生化反应和生命活动的场所,内外环境物质交换的屏障,二、生物膜和生物转运,11,生物转运,主动转运,(,active transport,),被动转运,膜动转运,(,cytosis,),简单扩散,(,simple diffusion,),易化扩散,(,facilitated diffusion,),滤过,(,filtration,),胞吞,(,endocytosis,),胞饮,(,pinocytosis,),胞吐,(,exocytosis,),二、生物膜和生物转运,第二节 毒物的吸收（,Absorption),12,化学物通过生物膜的转运方式,被动转运（,passive transport),单纯扩散,(simple diffusion),易化扩散,(facilitated diffusion),滤过,(filtration),主动转运,(active transport),膜动转运,(cytosis),13,被动转运,顺浓度梯度转运,化合物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的一侧进行的跨膜转运,动力：化合物在膜两侧的浓度差,大多数脂溶性物质属于此种转运方式,幻灯片 11,14,被动转运,简单扩散,又称脂溶扩散,化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止,是外源化学物经生物膜转运的主要方式。,15,简单扩散的特点,“,四无,”：无能量、无载体、无饱和、无竞争性抑制,毒物与生物膜不发生化学反应,生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程,毒理学意义：,一般情况下：外源性化合物是通过简单扩散进行生物转运的。,16,影响单纯扩散的主要因素,生物膜的,浓度梯度,、厚度和面积、,化合物,在脂质中的溶解度,脂水分配系数,(lipid,water partition coefficient),是表示化学物脂溶性的一个参数,(,亲脂性亲水性的比值,),，指化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的浓度比值。,脂水分配系数,=,脂相中浓度,/,水相中浓度,一般情况下，,脂水分配系数,大,的化学物和非解离的化学物,容易以单纯扩散方式通过生物膜,。,电离或离解状态和体液中的,pH,分子大小,17,解离型：极性大，脂溶性小，难以扩散,非解离型：极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散,有机酸：,p,ka,-pH=lg(,非解离型,HA/,解离型,A-),有机碱：,p,ka,-pH=lg(,解离型,BH+/,非解离型,B),幻灯片 11,18,被动转运,滤过和水溶扩散,毛细血管和肾小球的膜上具有较大的亲水性孔通道（70,nm,),，可通过相对分子量小于白蛋白（,60000,）的分子，由于水压和渗透压而产生的水流可顺压差携带化学毒物穿过膜孔。,甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过,毒理学意义：,不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等,水溶性的小分子,不溶于脂质的物质,和,O,2,、,CO,2,等气体分子可通过该方式跨膜转运,幻灯片 11,19,被动转运,易化扩散,又称为,载体扩散,，,不溶于脂质的化合物,按顺浓度梯度方向运转，不需要消耗能量,由于利用载体，生物膜具有一定的主动性或选择性，但又不能逆浓度梯度，又属于扩散性质，也可称为促进扩散,葡萄糖、某些氨基酸等,幻灯片 11,20,主动转运,(active transport),外源性化学物透过生物膜由,低浓度向高浓度,处移动的过程，又称,逆浓度梯度转运,特点：,需要载体,化学毒物可逆浓度梯度转运，,需消耗能量,载体对化学毒物具有特异的选择性,转运量具有一定的极限，当化学毒物达到一定浓度时，载体可呈饱和状态,竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，有需要同一转运系统时。,如某些糖类、氨基酸、核酸和无机盐,21,幻灯片,11,22,转运体（,transporter),及其家族,多种药物的抗性蛋白,多种抗药性蛋白,有机阴离子转运多肽,有机阴离子转运体,有机阳离子转运体,核苷酸转运体,二价金属离子转运体,肽转运体,23,膜动转运（,cytosis transport,）,颗粒或大分子,的转运常伴有膜的运动，称为膜动转运。,胞吞（胞饮、吞噬）：,固体颗粒物,如大气中的烟、尘与细胞膜接触后改变膜表面张力，引起外包或内吞，将异物包入细胞内,胞吐：大分子物质由细胞内转运到细胞外。,膜动转运需要消耗能量,24,吞噬作用,胞饮作用,液体或极小的颗粒物质,较大的固体颗粒物质,幻灯片,11,第二节 毒物的吸收、分布和排泄,26,一、吸收（,Absorption),外源化学物从,接触部位,通过生物膜屏障进入,血液循环,的过程称为吸收。,The process by which toxicants cross body membranes and enter the bloodstream is called absorption,27,28,吸收的主要途径（,routes of absorption,）,胃肠消化道吸收,（,absorption from digestive tract,）,呼吸道,皮肤,次要药物治疗还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等。,在毒理学实验中还有腹腔注射等染毒方式。,其他途径,29,（一）、消化系统吸收,经消化道吸收的特点和影响因素,消化道是外源化学物的,主要吸收部位,，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物。但主要在,小肠。,吸收的方式：主要是通过简单扩散，,还可以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转运,30,消化系统大体解剖图,31,胃组织学结构,HE,染色,40,倍,HE,染色,400,倍,32,小肠结构,小肠绒毛,33,影响因素,1.酸碱度 血浆与胃肠道间的,pH,值差别决定一个弱电解质是进入血浆还是从血浆排入胃肠。,在酸性环境下，脂溶性大的则易吸收，弱碱性化学物质在胃内易解离不易吸收，,在偏碱性的肠道中，碱吸收好，酸吸收差。,34,2.,溶解度 固体毒物在溶液状态下才被吸收。所以,毒物的水溶性越高，它的潜在危害性就越大,。,3.,胃肠道内容物 胃肠道的内容物能促进或阻止毒物的吸收。,胃内充满饲料、蛋白质和黏液蛋白可减少毒物的吸收,。小肠内含有的各种酶系，能使与毒物结合的蛋白分解，从而促进毒物的吸收。,35,4.,肠内菌丛的影响,肠内菌丛具有相当强的代谢酶活性。,例如菌丛代谢酶可使芳香族硝基化学物转化成致癌性芳香胺、使苏铁苷,(cycasin,，甲基氧化偶氮甲醇的葡萄糖醛苷,),分解转化成致癌物甲基氧化偶氮甲醇。,肠内微生物特别影响着外源化学物的再吸收。,例如从胆汁排入小肠内的葡萄糖醛酸结合型外源化学物代谢产物，由于脂水分配系数低，在小肠上段基本不被吸收，但被微生物解离后就被再吸收入血液。,吸收的主要途径（routes of absorption）,36,（二）、呼吸道吸收,肺泡的生理结构特点,不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身,主要通过简单扩散,气体、蒸汽与气溶胶经肺吸收的影响因素不同,37,呼吸道吸收：,存在于空气中的外源化学物经呼吸道吸收是重要的途径。,从鼻咽不至肺泡各部由于结构不同，对毒物的吸收不同；愈入深部，表面积愈大，停留时间愈长，吸收量就愈大，肺泡表面积甚大，又布满毛细血管，故通过肺泡的吸收速度仅次于静脉注射,。,吸收量增加,易溶于水的气体如二氧化硫、,氯气等在上呼吸道吸收，,水溶液性较差的气体如,二氧化氮、光气等则可深入肺泡，,并主要通过肺泡吸收。,38,呼吸系统示意图,39,呼吸道分布示意图,40,41,气态毒物经肺吸收的影响因素,气态毒物的浓度：即毒物在吸入空气中的分压（或张力）,气态毒物在血液中的溶解度,42,血,/,气分配系数（,blood/gas partition coefficient,）,气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在,血液内的浓度,与在,肺泡中的浓度,之,比,。,血,/,气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越容易被吸收。,例如乙醇的血气分配系数为,1300,，乙醚为,15,，二硫化碳为,5,，乙烯为,0.4,，说明乙醇远比乙醚、二硫化碳和乙烯易被吸收。,43,肺泡的通气量和血流量,通气,/,血流比值：肺泡的通气量和血流量的比值,脂,/,水分配系数,气体在呼吸道内的吸收速度与其溶解度有关,吸收速度与溶解度成正比,脂水分配系数大者吸收速度相对较高,44,气溶胶毒物经肺吸收的影响因素,粒子大小：,气溶胶的直径,10um,：多数被阻留在上呼吸道,0.1um,由于其布朗运动而随呼气呼出,0.52um,吸入肺泡,300,连接角质层,阻止水溶性物质,基底膜,血液,49,经皮肤吸收的主要影响因素,理化性质：脂,/,水分配系数接近于,1,，易被吸收进入血液,皮肤血流速度和出汗状况,皮肤的完整性,人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚度不同，外源性化合物的穿透速度有别：,阴囊,腹部,额部,手掌,足底,吸收的主要途径,50,其他途径,经眼吸收：局部作用先于全身作用,经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射,51,吸收途径的毒理意义,不同的吸收途径会影响化学物进入血中的速度和浓度以及毒效应。,由于肺泡呼吸膜比皮肤和消化道粘膜薄，所以吸收效率最高。消化道粘膜的吸收效率大于皮肤。,吸收效率：,肺泡呼吸膜,消化道粘膜,皮肤,52,二、分布（,distribution),指外源化学物吸收进入血液或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。,血液循环中的外源化学物按浓度梯度从血液向组织液分布。,53,影响分布的因素,分布情况受组织局部的血流量、游离型化学物的浓度梯度、从毛细血管向实质细胞的转运速度、外源化学物与组织的结合点和亲合程度的影响。,特点：,外源性化合物在体内的分布属,不均匀分布,54,毒物被吸收后在各组织内的,分布是不均匀,的。一般组织血流量大者，转移的较迅速。,血流量大的器官就有可能含有较多的转移毒物,脂肪和骨骼中最小,肾上腺,和甲状腺，,虽然血流总体,积小，但对其相对组,织重量而言，血流量较大，因而这些器官也有较高的毒物浓度。,总血液量在肝、肾、肌肉、脑和皮肤等组织器官中最大，,脂肪和骨骼中最小,肾上腺,和甲状腺，,虽然血流总体,积小，但对其相对组,织重量而言，血流量较大，因而这些器官也有较高的毒物浓度。,总血液量在肝、肾、肌肉、脑和皮肤等组织器官中最大，,55,血液,游离态 蛋白结合态,毒物,消化道,胆,肝代谢,肾肠乳排泄,靶器官,游离结合,组织贮留,毒性,图2 毒物在体内分布模式图,显示毒物在体内转移、分布和排泄的情况。,56,毒物在体内分布的方式,血流中直接与血细胞或血浆成分发生反应而呈毒性作用,经酶催化作用、生物转化作后，毒性减低或增加而影响对靶器官或组织的毒性作用,暂以相对无活性的形式存在,于某些组织或器官中，,与血液中的毒物保持动态平衡,，,57,体内的屏障,1.,中枢神经系统的通透性“,血脑屏障,”,。,“,血脑屏障,”,是循环血液与神经系统之间脂肪组织厚度增加的结果，而且毛细血管细胞彼此连接。它能将一般的水溶性毒物阻止在大脑之外。,2.,胎盘的通透性“,血胎屏障,”,3.,乳腺的通透性,有些毒物在乳腺组织内的分布量比其他组织少。毒物分布到乳腺后可经乳汁排泄。,蓄积（贮存）,58,体内的屏障,59,蓄积（贮存）,毒性物质与某些器官或组织的细胞成分结合的很紧密时，该物质在这些器官或组织中保留一段时间，即为,蓄积。,保留毒物器官或组织被称为储留库（,storage pool,）。,毒物的储留趋势依赖与其化学性质。,毒物在组织内蓄积的时间长短不一。有些可长期隐藏在组织内，其量可逐渐积累，暂不显示毒性作用。,60,体内主要的贮存库,血浆蛋白质,作为贮存库：清蛋白,肝脏和肾脏,作为贮存库,脂肪组织,作为贮存库,骨骼组织,作为贮存库,61,贮存库的,毒理学意义（双重）,对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中化学毒物的量,可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害,62,三、排泄（,execration),指吸收的毒物及其代谢产物被有机体消除的过程。,毒物经过转化和排泄，可使有机体内部毒物的浓度降低。,63,排泄的主要,途径,经肾脏随尿液排出,经肝脏随胆汁从粪便排出,经呼吸道随呼出气排出,其他：经乳腺、肺汗腺及消化腺排出。有些金属离子可随毛发脱落而排除。,图2 外源化学物在体内的动态变化过程,64,（一）、经肾脏随尿液排出,主要排泄机理,肾小球滤过,肾小管、集合管的选择性重吸收,肾小管、集合管的分泌,尿液中毒物浓度与血液中的浓度密切相关,，常测定尿中毒物及其代谢物，以监测和诊断毒物吸收和中毒。,65,影响因素,A.,当毒物经过肾小球时，,不解离的、非极性的和脂溶性的,可被动地重吸收,，结果使毒物的排出量减少，,已解离和水溶性的毒物，则不被重新吸收，随尿液排出。,B.,肾小管内,尿液的,pH,影响毒物的排出速率。,肾小管尿液,酸性时，弱酸性物质不能解离，易被重新吸收。,碱性时，酸性物质易解离而排出,排泄的主要途径,66,二、经过肝脏同胆汁排出,外源性化合物由肝实质细胞进入胆汁而排泄,进入小肠后的两条去路,1,）直接排出体外毒物：首先浓集于肝脏，经生物转化，然后以葡萄糖醛苷、硫酸盐、甘氨酸盐或谷胱甘肽等结合型随胆汁进入肠道。,2,）,肝肠循环：,指许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝,凡是能参与肝肠循环的物质，其生物半衰期较长。,67,三、经呼吸道随呼出气体排出,体温下优先以气态存在的物质,排泄速度与血气分配系数成反比,血气分配系数越大，排泄越慢,与吸收速度相反,排泄的主要途径,68,图,2,外源化学物在体内的动态变化过程,69,生物转运的毒理学意义,吸收,进入体内毒物的量,吸收的途径,吸收的量,分布,器官组织中毒物的量,毒物不均匀分布，浓集点就是靶器官,蓄积作用对急性中毒有保护作用，但又是慢性中毒的一个重要条件,排泄,第五节 毒物的生物转化,71,生物转化,又称,代谢转化,，,是指外源化学物在体内经过 一系列化学变化并形成其衍生物以及分 解产物的过程。,代谢过程,主要在,肝脏,进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾 脏、小肠、肺脏和皮肤等。,72,代谢解毒,：外源化学物经生物学化使其,毒性降低,，易于排出体外的过程 生物转化的结果,代谢活化,：外源化学物经生物转化使其,毒性增强,，甚 至可产生致畸、致癌效应的过程,生物转化的结果,73,生物转化,食品污染物,毒性降低,毒性增强,生物转化,生物有效剂量,74,生物转化反应分为两种类型,第一阶段,：,相反应,(phase I biotransformation),指经过,氧化,、,还原,和,水解,等反应，,使外源化学物,暴露或产生极性基团,，如,-OH,、,-NH,2,、,-SH,、,-COOH,等，水溶性增高并成为适合于,相反应的底物。,第二阶段：,相反应，结合反应,大多数,相反应可导致外源性化学物的水溶性显著增加，加速排泄,75,生物转化的类型,相反应,相反应,生物转化,氧化反应,还原反应,水解反应,结合反应,极性增大，毒性变化,随尿排出,肝、肺胃、肠和皮肤,总体上，生物转化的意义是使外源化学物的水溶性增加，不易通过生物膜进入细胞，容易排泄到尿和胆汁中。,76,生物转化酶,细胞色素,P-450,酶系,环氧化物水化酶,(epoxide hydrase,，,EH),N-,乙酰转移酶,（,Nacetyltransferase,NAT,）,谷胱甘肽,S-,转移酶,谷胱甘肽过氧化物酶,过氧化,氢酶,超氧化物歧化酶,77,一、氧化,1.微粒体酶系氧化,氧化反应可被肝脏或其他组织中的微粒体氧化酶系（单加氧酶系、混合功能氧化酶系）所催化。该酶系主要包括细胞色素,P-450,及,NADPH-,细胞色素,P-450,还原酶等。,细胞色素,P-450,的专一性不强，凡有一定脂溶性的外来物质都能通过不同类型反应被其氧化，形成多种代谢物。,主要的氧化反应有羟化、脱烷基、氧化、脱硫、脱氨、环氧化等反应方式。,78,氧化反应,O,2,H,2,O,N,A,D,P,H,2,N,A,D,P,RH,（毒物）,ROH,（氧化产物）,混合功能氧化酶系,定位：内质网的微粒体,79,表 与生物转化有关的几种氧化酶类,80,P-450,P-450,是细胞色素,P-450,的简称,(,也简称为,CYP),，是位于微粒体膜,(,滑面内质网,),上的一组酶。它的名字来源于与,CO,结合后在,450nm,处有吸收峰。,P-450,在动物界的分布非常广泛，种类非常多。,P-450,是一个蛋白质超家族，其每一种对底物专一性都有特征性谱，,81,相反应,82,脂肪族羟化,O,八甲磷,N-,羟甲基八甲磷,83,芳香族化合物的羟化,西维因,1-,羟基,-1-,萘,-N-,甲基氨基甲酸酯,1-,萘,-N-,羟基氨基甲酸酯,苯,环氧化,酚,分子重排,（非酶促反应）,84,胺类化合物的,N-,羟化,芳香族羟化,苯胺,对氨基酚,邻氨基酚,N-,羟化,N-,羟基苯胺,或,85,胺类化合物的,N-,氧化,O,三甲胺,三甲氨氧化物,含磷化合物的,P-,氧化,86,苯并,(a),芘（,BaP,）的代谢活化和解毒,苯并,(a),芘,benzo(a)pyrene,，,BaP,在体内有,50,多种代谢产物，经,I,相酶,P-450,催化发生芳香环上的环氧化，形成多种环氧苯并,(a),芘，,87,二、还原,还原作用主要是在肝微粒体及胞浆中进行。,芳香族硝基化合物,和偶氮化合物可分别被硝基化合物还原酶和偶氮还原酶还原成胺类,偶氮还原酶,使偶氮化合物还原成苯肼衍生物及苯胺衍生物,H,2,O,H,2,O,2H,2H,2H,硝基苯,苯胺,偶氮苯,苯胺,苯肼,2H,2H,88,还原作用,89,+HCl,如，在抗,DDT,的家蝇体内，经,DDT-,脱氯化氢酶和谷胱甘肽的参与下变为无毒的,DDE。,脱卤作用：,某些卤化杀虫剂、麻醉剂,和其他含卤化合物在动物体,内脱卤转化。,DDT,DDE,90,三、水解,绝大多数化合物的水解均需要酶的参加。,化学物质的水解只限于,酯类和酰胺类,化合物的水解。,哺乳动物体内广泛存在酯酶，可将酯类水解成酸类和醇类。,酯类的种类很多，分布很广，但不同的组织或不同内的种属所含酯酶相差很大。,91,水解作用,92,四、结合,相反应,(phase biotransformation),指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子,(,内源化学物,),进行化学结合的反应,(conjugation),结合反应是进入机体的毒物在代谢过程中与体内某些内源性化合物或基团发生的生物合成反应。在结合的过程中，需要有辅酶和转移酶的参与，并消耗能量。,与毒物的结合反应有烷基化、酯化、酰化等。,结合是体内解毒的重要方式。,经过结合的产物，不仅改变毒物的某些基团的作用，而且脂溶性降低，酸性增加，,pK,值降低，便于从尿液或胆汁排出体外。,93,结合反应的类型,1.葡萄糖醛酸结合,2.,硫酸结合,3.,乙酰基结合（乙酰化作用）,4.,甘氨酰基结合（氨基酸结合）,5.,甲基化结合,6.,谷胱甘肽结合,94,是,相反应中,最普遍,进行的一种，由,UDP-,葡糖醛酸基转移酶（,UDP-glucuronyl transferase,，,UDPGT,）催化，对毒物的代谢（解毒和活化）具有重要的作用,(,一,),葡糖醛酸结合,（,glucuronidation,）,95,葡萄糖醛酸结合,人和哺乳动物中最常见的解毒方式,葡萄糖醛酸的来源：体内糖类的正常代谢产物。,毒物类型：含有羟基、氨基和羧基等基团的外来化合物。,结合场所：肝脏。肾脏、胃肠道粘膜和皮肤中也可进行。,+UTP,+,焦磷酸,UDP,UDPG+2NAD,+,+H,2,O,UDPG,脱氢酶,+2NADH+2H,+,-D,葡萄糖,1-,磷酸,UDP-D,葡萄糖,UDPG-D,葡萄糖醛酸（,UDPGA,）,96,硫酸结合反应的供体是,3-,磷酸腺苷,-5-,磷酰硫酸,(PAPS),，在磺基转移酶,(sulfo-transferase),作用下，生成硫酸酯：,(,二,),硫酸结合,ROH+PAPS ROSO,3,H+PAP,（,sulfate conjugation,）,97,硫酸结合,（农药、色素和抗氧化剂等的结合解毒的方式）,硫酸来源：含硫氨基酸的代谢产物。,毒物类型：醇类、酚类及胺类化合物。,结合场所：肝、肾、胃和肠道中进行。,APS+ATP,APS,激酶,+ADP,3-,磷酸腺苷,-5,磷酰硫酸（,PAPS,）,+,焦磷酸,ATP+SO,4,=,磺酰酶,5-,磷酸硫酸腺苷（,APS,）,98,结合反应类型,可结合外来化合物,反应场所,1.,葡萄糖醛酸结合,含羟基、氨基、羧基的物质,主要肝，此外胃肠粘膜皮肤,2.,硫酸酯结合,醇、酚、胺类,肝肾胃肠,3.,谷胱甘肽结合,卤代芳烃、卤代硝基苯、环氧化物、少数芳烃,肝、肾等组织,4.,乙酰化反应,羟基、氨基、含硫化合物,肝，胃肠道粘膜，肺、脾等组织胞液,5.,甲基化反应,多种器官组织微粒体及胞液中,6.,氨基酸结合,99,五、生物转化的特点,1 反应的连续性,例：阿斯匹林（乙酰水杨酸）水解羟化,2 反应类型多样性,3 解毒与致毒的两重性,1）同一类型反应发生在不同物质，后果不同,2）同一类型反应发生在同一底物的不同部位，后果不同,例，苯胺,N-,羟化 致毒,苯环羟化解毒,100,六、影响生物转化的因素,1 毒物对代谢酶的抑制和诱导作用,抑制是一种外来化合物使另一种化学物质的代谢酶系活力降低，使有关化学物的生物转化过程变慢，以致延缓体内消除。,诱导是一种外来化合物使另一种化学物代谢酶活力增强，并因此促进另一化学物的生物转化过程，这种现象称为代谢酶诱导。诱导现象的发生主要通过肝微粒体酶活力增强。,2 影响毒物代谢的种属差异和个体差异,3,代谢饱和状态,4,其他影响因素,101,复习思考题,简述生物转运和生物转化的概念和意义。,影响生物转运和生物转化的因素有哪些？,简述体内生物转运的过程。,简述,相反应和,相反应的概念和反应类型。,