度伐利尤单抗致免疫相关性肺炎1例.pdf

139 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 20231临床资料患者，男性，77岁，体质量50 kg，因“反复咳嗽、咳痰1年余”于2022年8 月11日收入院。患者1年前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，未处理，6个月前上述症状加重，到本院就诊。入院后完善相关检查，诊断为左肺腺癌（T4N3MxB期），已无手术时机，于2022年1月7日、1月27日、2月22日、3月18日、4月17日、5月10日行AP方案化疗培美曲塞（800 mg，d1）+卡铂（400 mg，d1），q 3 w6次，治疗期间未出现特殊不适，疗效评价为部分缓解（partial response，PR）。2022年5月20日，开始行免疫治疗，给予度伐利尤单抗（商品名：英飞凡，生产厂家：AstraZeneca UK Limited，批号：BAGD，500 mg，q 2 w），共治疗6个周期（2022年5月20日、6月2日、6月16日、6月30日、7月14日、7月28日），治疗期间未出现明显不适，疗效评价：维持PR。此次患者入院拟行第7周期免疫治疗。患者有40余年吸烟史（20支d-1），已戒烟6个月，否认高血压、糖尿病、冠心病、脑血管意外等病史；否认结核、肝炎等传染病史；否认药物食物过敏史及家族遗传病史。入院查体：T 36.5，P 92次min-1，R 21次min-1，度伐利尤单抗致免疫相关性肺炎1例谭飞龙，夏洪颖，王重娟，李燕华，周丽，徐虹，游丽娜（昆明医科大学附属延安医院药学部，云南 昆明 650051）摘要1例77岁男性患者，确诊左肺腺癌6个月余。于2022年1月7日给予AP方案化疗培美曲塞（800 mg，d1）+卡铂（400 mg，d1），q 3 w6次，疗效评价为部分缓解（PR）。2022年5月20日调整为度伐利尤单抗500 mg，d1，q 2 w免疫治疗，疗效评价：维持PR。2022年8月9日患者出现咳嗽、咯痰，伴乏力、纳差，行胸部CT检查提示：双肺间质性改变，双肺下叶少量纤维条索灶，双侧胸腔大量积液，结合临床治疗史及实验室检查，除外特殊感染和药物损伤可能。考虑为度伐利尤单抗所致免疫相关性肺炎，停用度伐利尤单抗，给予甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg，qd，ivgtt）治疗，3 d后患者咳嗽、咯痰症状较前明显缓解，将激素调整为醋酸泼尼松片（50 mg，qd）治疗。7 d后复查肺部CT示双肺下叶纤维条索灶消失，双侧胸腔积液基本吸收，此后激素逐渐减量至停用。3个月后电话随访，患者症状已完全好转。关键词度伐利尤单抗；免疫相关性肺炎；药品不良反应；临床药师中图分类号R969.3；R979.1 文献标识码B 文章编号1672 8157(2023)02 0139 04A case of immune-related pneumonia induced by durvalumabTAN Fei-long,XIA Hong-ying,WANG Zhong-juan,LI Yan-hua,ZHOU Li,XU Hong,YOU Li-na(Department of Pharmacy,the Affiliated Yanan Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650051,China)ABSTRACTA 77-year-old male patient who diagnosed with left lung adenocarcinoma for more than 6 months was treated with a AP chemotherapy regimen(pemetrexed 800 mg,d1 and carboplatin 400 mg,d1,q 3 w)for 6 cycles with partial response(PR).On May 20th 2022,durvalumab(500 mg,d1,q 2 w)was given to him for maintenance treatment and the efficacy evaluation was still PR.And then he had cough,expectoration,fatigue and poor appetite on August 9th 2022.The chest CT scan showed interstitial changes in bilateral lung,a small amount of fibrous strip lesions in lower lobes of bilateral lung,and a large amount of effusion in bilateral pleural cavity,which was suggested immune-related pneumonia induced by durvalumab after excluding uncommon infection and drug injury combined with the medical history and laboratory examination.Durvalumab was discontinued and methylprednisolone sodium succinate(40 mg,qd,ivgtt)was given to him.Three days later,the cough and expectoration were significantly relieved,and methylprednisolone sodium succinate was adjusted to prednisone acetate tablets(50 mg,qd).Seven days later,the chest CT scan indicated that bilateral lower lobe fibrous cord lesions disappeared,bilateral pleural effusion was basically absorbed.Prednisone acetate tablets was gradually reduced to drug withdrawal.Three months later,the patient completely improved in telephone follow-up.KEY WORDSDurvalumab;Immune-related pneumonia;Adverse drug reaction;Clinical pharmacist基金项目 国家自然科学基金资助项目（82060744）通信作者 游丽娜，女，主管药师，研究方向：临床药学。E-mail： 作者简介 谭飞龙，男，主管药师，研究方向：临床药学。E-mail： 140 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 2023BP 120/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者上一周期免疫治疗过程顺利，未见特殊不适，2022年8月9日患者出现咳嗽、咯痰，伴乏力、纳差，无盗汗、咳血、心悸，无腹泻、腹痛、恶心、呕吐，无咯粉红色泡沫痰、夜间阵发性呼吸困难，睡眠、精神、饮食尚可，大小便正常。8月12日血常规示：WBC 3.95109L-1，N%55.4%，RBC 3.671012L-1，Hb 106 gL-1，PLT 124109L-1，CRP 29.83 mgL-1；胸部CT提示双肺间质性改变，双肺下叶少量纤维条索灶，双侧胸腔大量积液。临床药师查阅 免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识1中免疫相关性肺炎（checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP）诊断标准，结合患者肺炎发病前规律应用度伐利尤单抗治疗，起病后快速出现咳嗽、咯痰，伴乏力、纳差临床症状，胸部CT表现为双肺下叶少量纤维条索灶，排除特殊感染和药物损伤的可能。考虑为度伐利尤单抗所致3级CIP，建议停用度伐利尤单抗，立即给予甲泼尼龙琥珀酸钠注射液（40 mg，qd，ivgtt）治疗，同时给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5 g，bid，ivgtt）抗感染，盐酸氨溴索胶囊（60 mg，bid）祛痰，泮托拉唑钠肠溶片（40 mg，qd）、硫糖铝混悬凝胶（1 g，tid）护胃，碳酸钙D3片（1片，bid）补钙治疗，医生采纳建议，临床药师对患者使用糖皮质激素可能出现的不良反应进行药学监护。3 d后复查血常规示WBC 7.12109L-1，N%71.9%，CRP 25.31 mgL-1，患者咳嗽、咯痰症状较前明显缓解，临床药师综合分析认为治疗有效，建议将甲泼尼龙琥珀酸钠注射液调整为醋酸泼尼松片（50 mg，qd）序贯治疗，之后每周减量5 mg，直至减至5 mg，qd服用1周后停药，不建议重启免疫治疗，医生采纳方案。7 d后复查胸部CT示双肺下叶纤维条索灶消失，双侧胸腔积液基本吸收，患者出院。2022年11月12日电话随访，患者症状已完全好转，醋酸泼尼松片已减停，期间未发生糖皮质激素相关不良反应。2讨论非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是世界范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一2。近年来，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为代表的新型抗肿瘤药物已应用于NSCLC的标准治疗中。度伐利尤单抗是一种高选择性、高亲和力、人源性IgG1单克隆抗体，能阻断程序性死亡配体-1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）与程序性死亡受体-1（programmed cell death 1，PD-1）及CD80的结合，从而使T细胞能够识别和杀灭肿瘤细胞3。2019年12月由中国国家药品监督管理局正式批准其用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、期NSCLC患者的治疗4。随着该药在临床上的广泛应用，其过度激活免疫系统引起的免疫相关性不良反应（immune-related adverse events，irAEs）最受关注。可累及肺脏、肝脏、胃肠道、甲状腺、骨髓、皮肤等器官5。目前度伐利尤单抗致CIP的病例报道较少6-8，但死亡率高，且常与原发肿瘤的呼吸道症状和影像学表现 重叠9，及时识别和治疗尤为重要。本文通过报道1例使用度伐利尤单抗后出现3级CIP经治疗好转的病例，探讨度伐利尤单抗致CIP的特点以及临床药师参与新型抗肿瘤药物治疗实践的模式，以期为irAEs的防治提供参考。2.1度伐利尤单抗致CIP的关联性评价度伐利尤单抗说明书提到CIP第一次发生的中位时间为1.8个月（范围：1 d 13.9个月），本例患者在使用度伐利尤单抗6个周期（约2.8个月）后出现CIP，用药与不良反应的发生具有明显的时间相关性；CIP在度伐利尤单抗注射液说明书及相关文献中有描述，属于已知的不良反应类型；度伐利尤单抗停药后，经糖皮质激素治疗后明显缓解；未再次用药；化疗药物培美曲塞和卡铂药品说明书中均未提到可导致CIP，且患者的影像学检查提示为irAEs，与肺癌的进展表现有明显差异。根据国家药品不良反应监测中心的关联性评价标准10，可判断本例不良反应“很可能”由度伐利尤单抗所致。2.2度伐利尤单抗致CIP的发病机制及高危因素度伐利尤单抗致CIP的发病机制尚不清楚，有学者认为PD-L1抑制剂通过阻断PD-1通路，使T细胞增殖活化，不仅杀伤肿瘤细胞，也会损害肺泡上皮等细胞而导致CIP的发生11。也有学者认为手术、放疗等改变了肺局部的免疫稳态，PD-L1抑制剂等ICIs更加重了这种不平衡，引起免疫系统紊乱，从而损害正常肺组织引发CIP12。另外，Toi等13研究认为预先存在的自身抗体可能与NSCLC患者irAEs的发生发展相关。CIP发生的高危因素目前尚不明确。有研究表明性别、高龄、吸烟史、季节、基础肺功能下降、肿瘤组织学类型、肺手术史、肺部放疗史、免疫联合治疗等因素可能与CIP的发生相关14-15。本例患者的危险因素为男性、肺腺癌史，有长期吸烟史，77岁高龄，并且使用PD-L1抑制剂治疗。因此有必要在开始ICIs治疗前对存在高危因素的患者进行严格的体格检查、详细询问既往史、吸烟史、家族史，做好肺功能检查、141 中国药物应用与监测 2023年4月 第20卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring,Vol.20,No.2,April 2023常规胸部影像学检查等基线评估，并定期复查胸部CT及肺功能16。CIP高危因素的识别能够辅助筛选高危患者，早期诊断CIP，及时治疗并进行密切监测，避免发生严重后果。2.3度伐利尤单抗致 CIP 的临床特点CIP患者的临床表现具有非特异性，最常见的症状为呼吸困难、活动耐量下降及咳嗽，也可出现发热、胸痛等。如出现发热，或后期出现发热，需要除外感染性肺炎的可能17。大多数CIP患者在就诊时有症状，三分之一的病例通过影像学检查偶然发现18。CIP在胸部CT图像上的主要表现为双肺散在或弥漫性磨玻璃影、斑片实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等，还有少部分病例可引起胸腔积液和肺结节病样肉芽肿反应19。PD-1/PD-L1抑制剂导致的CIP发病率为2%5%，其中3级及以上发病率为1%2%，因肺炎死亡的病例约占0.2%20。度伐利尤单抗说明书记载CIP发生的中位时间为1.8个月，从给药开始到停药后均可出现，临床使用中应全程对CIP进行严密监测和随访。本例患者在使用度伐利尤单抗6个周期后出现咳嗽、咯痰，伴乏力、纳差，及时行胸部CT检查确定为度伐利尤单抗所致CIP，经积极处理治疗，病情缓解。2.4度伐利尤单抗致CIP的治疗及药学监护CIP诊断成立后，需要对其严重程度进行分级。根据常见不良事件评价标准CTCAE 5.0及 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南21，结合患者症状及胸部CT检查结果，该病例属于3级不良反应。ESMO免疫治疗的毒性管理指南推荐对于3 4级CIP患者推荐1 2 mgkg-1d-1 甲泼尼龙治疗，48 h后评估，若临床症状未得到改善，应考虑额外的免疫抑制剂或免疫调节剂22。临床药师会诊建议暂停度伐利尤单抗，立即给予糖皮质激素，并经验性抗感染治疗。该患者体重为62 kg，考虑患者77岁且合并感染，故予甲泼尼龙琥珀酸钠注射液40 mgd-1，给予激素治疗3 d后患者症状改善，调整为醋酸泼尼松片50 mgd-1治疗，之后每周减量5 mg，直至减至5 mgd-1服用1周后停药，永久停用度伐利尤单抗。患者住院期间使用甲泼尼龙治疗可能会存在潜在的不良反应，临床药师从如下几个方面对患者进行用药监护：预防胃/十二指肠溃疡，可服用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂及胃黏膜保护剂，故本例患者加用泮托拉唑肠溶片和硫糖铝混悬凝胶；有发生骨质疏松的风险，加用碳酸钙D3片；可增加出血风险，患者入院VTE高风险，因需激素治疗，暂不使用低分子肝素抗凝治疗，建议患者行气压治疗及踝泵运动；会引起面目潮红，兴奋、烦躁、失眠的精神神经症状，建议患者适当下床走动，加强心理疏导；会引起心律不齐、血压升高、诱发糖尿病或增加感染风险，故需监测患者心率、血压、血糖及感染指标。2.5用药教育及随访建议 嘱患者应晨起饭后口服醋酸泼尼松片，不得随意停药，需根据医嘱逐渐减量，告知患者服药期间可能出现向心性肥胖、满月脸、多毛、肌无力、兴奋、抑郁或失眠等症状，上述症状在停用糖皮质激素后会逐渐消失；硫糖铝混悬凝胶宜在晨起饭前1 h及晚间休息前空腹服用，服用时会产生特殊涩味，每次服用后可服用清水或饮料；泮托拉唑肠溶片应在早餐前1 h整片服用，不得咀嚼或咬碎；有研究23表明长时间服用糖皮质激素会使骨折风险增加，建议患者继续服用碳酸钙D3片，适当接受阳光照射，可进行适量运动，避免摔倒；考虑药物之间相互作用，嘱患者不要随意服用其他药物，如需服用应咨询医师或药师；清淡饮食，避免暴饮暴食；另外其可能增加机会性感染的风险，建议常洗手，远离感染人群，必要时可考虑使用抗菌药物预防卡氏肺孢子菌肺炎，抗真菌药物预防真菌性肺炎，均需在医生指导下用药；建议出院后7 14 d监测电解质、血压、血糖及肝肾功能，定期复查胸部CT。综上所述，CIP作为PD-L1抑制剂较为常见且严重的不良反应，因其临床症状非特异常被漏诊误诊。临床药师在参与免疫治疗过程的监护中，应更多关注 PD-L1抑制剂的不良反应管理，尤其对于有高危因素患者，警惕患者出现呼吸困难、咳嗽、发热、胸痛等相关症状，定期复查胸部CT，及时提示医生可能发生的不良反应，早发现，早治疗，以降低用药风险，确保患者用药安全。参考文献1 中华医学会呼吸病学分会肺癌学组.免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识J.中华结核和呼吸杂志，2019，42（11）：820-825.2 Siegel RL,Miller KD,Fuchs HE,et al.Cancer 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