电针对阿片类药物耐受大鼠海马G蛋白偶联受体及cAMP、CREB表达的影响.pdf

世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，实验研究 ：基金项目：辽宁省教育厅科学技术研究项目（）作者单位：辽宁中医药大学附属医院麻醉科，辽宁 沈阳 通信作者：王铁东，：电针对阿片类药物耐受大鼠海马 蛋白偶联受体及 、表达的影响刘春于波王铁东【摘要】目的观察电针对阿片类药物耐受大鼠机械刺激缩足反应阈值（，）、海马组织 蛋白偶联受体（，）及环磷酸腺苷（，）、反应元件结合蛋白（，）表达的影响，探索 蛋白 谷氨酸受体 通路是否为电针治疗阿片类药物耐受的可能机制。方法选取 只 级 大鼠，雌雄各半，按随机数字表法分为生理盐水对照组、药物耐受组、谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组、电针 药物耐受组及电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组，每组各 只。通过对药物耐受组、谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组、电针 药物耐受组及电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组正常大鼠连续腹腔注射吗啡 ，次 ，制备吗啡耐受（，）模型，建模成功后，组继续给予连续 腹腔注射吗啡，谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组在予腹腔吗啡注射前 ，予腹腔注射谷氨酸受体抑制剂；电针 药物耐受组在予腹腔吗啡注射后 ，予双侧“合谷”“内关”“三阴交”及“足三里”穴位电针干预，断续波，频率 ，次 ，每次干预时间为 ，连续 ；电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组给予谷氨酸受体抑制剂和吗啡后，再进行同电针 药物耐受组相同的电针干预。各组分别于造模前、造模第天、天、天、天和建模成功后第 天、天、天、天检测左足 ；采用蛋白质免疫印迹（，）法检测大鼠海马组织 、蛋白表达，采用酶联免疫吸附测定法（）检测血浆 内啡肽（）含量。结果与生理盐水对照组比较，药物耐受组、谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组、电针 药物耐受组及电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组大鼠注射吗啡后第 天、天、天 明显升高，差异有统计学意义（），但注射吗啡 后降低至基础水平，与生理盐水对照组比较，差异无统计学意义（），说明 模型造模成功；与药物耐受组比较，谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组、电针 药物耐受组、电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组大鼠在第 天、天、天的 升高，差异有统计学意义（）；与电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组比较，电针 药物耐受组大鼠在第 天、天、天的 明显升高，差异有统计学意义（）。与生理盐水对照组比较，药物耐受组、谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组、电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组大鼠海马组织中 、的相对表达均升高，的表达相对下降，差异有统计学意义（）；与药物耐受组比较，谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组、电针 药物耐受组和电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组大鼠海马组织中 、的相对表达均有所下降，差异有统计学意义（），电针 药物耐受组大鼠海马组织中 的表达相对升高，差异有统计学意义（）；与电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组比较，电针 药物耐受组大鼠海马组织中 、的相对表达均降低，的表达相对升高，差异有统计学意义（）。结论电针可明显改善 模型大鼠阿片类药物耐受效应，其机制可能与下调大鼠海马组织中 、蛋白表达，促进 表达，进而减弱 蛋白 谷氨酸受体 通路上调有关。【关键词】阿片类药物耐受；电针；机械性痛阈；蛋白；环 磷酸腺苷；反应元件结合蛋白【中图分类号】【文献标识码】，（，）世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，【】（），（），（）（），（），（），（），（）（），（），（），（）（），（），（），（），（），（）（），（），（），【】；阿片类药物在临床中广泛应用于中、重度疼痛治疗，包括阿片生物碱类（如吗啡、可待因）及人工合成阿片类（如哌替啶、芬太尼等）。阿片类药物耐受是一种慢性、渐进加重性、复发率高的脑疾病，主要表现为两个方面：一是镇痛效果降低，即持续给予阿片类药物后镇痛效果逐渐减弱甚至消失，需要增加阿片类药物剂量才能获得同等的镇痛效果；二是除了便秘之外的阿片药物相关的不良反应，如恶心、呕吐、嗜睡、头晕、皮肤瘙痒等一般会随着耐受的产生而逐渐减弱甚至消失，对个人身心健康、生活工作、社会稳定和经济开发有着难以估量的危害。截至目前，阿片类药物耐受的分子机制仍不十分清楚，对其相关机制的研究及寻找高效的治疗方法是目前研究的重点和热点。有研究表明，反应元件结合蛋白（，）是首先发现的与药物耐受密切相关的转录因子，而它的活化意味着环磷酸腺苷（，）途径的上调，而 系统的上调与阿片依赖成瘾机制的关系目前已得到充分认识，蛋白 是阿片依赖形成过程中重要的受体后信号转导通路之一 。本研究通过建立 模型，观察电针“合谷”“内关”“三阴交”及“足三里”穴对吗啡耐受（，）大鼠机械刺激缩足反应阈值（，）及对大鼠海马组织中海马组织 蛋白偶联受体（，）、蛋白表达的影响，探讨 蛋白 谷氨酸受体 通 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，路是否是电针治疗阿片类药物耐受的可能机制。材料与方法 材料 动物 级清洁级 大鼠 只，雌雄各半，体质量 ，购于辽宁长生生物技术股份有限公司 生产许可证号：（辽）。为使大鼠适应实验环境，正式开始实验前于辽宁中医药大学动物实验中心分笼饲养 实验单位使用许可证编号：（辽）进行适应性喂养 ，饲养环境有良好的通风和空气过滤系统，明暗循环，恒定湿度，室温（），给予充足的啮齿类动物标准颗粒饲料，自由饮食饮水。通过随机数字表法将大鼠分为 组，分别为生理盐水对照组、药物耐受组、谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组、电针 药物耐受组及电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组。实验过程中对动物的处置严格遵照中华人民共和国科学技术部 年发布的 关于善待实验动物的指导性意见，并通过辽宁中医药大学动物实验研究中心医学伦理委员会审核（审批号：）。试剂与仪器盐酸吗啡注射液（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，生产批号：）；水合氯醛（天津市福晨化学试剂厂，生产批号：）；谷氨酸受体抑制剂（上海皓元生物医药科技有限公司，生产批号：）；多聚甲醛固定液（碧云天生物技术研究所，生产批号：）；重组 蛋白抗体、重组 抗体、重组 抗体（美国 公司，生产批号：、）。韩式穴位神经刺激仪（联创科技南京济生医疗科技有限公司，型号：）；华佗牌一次性针灸针（苏州医疗用品厂有限公司，）；纤毛机械刺激针（美国 ，触觉纤维丝测量套件）；蛋白定量试剂盒、试剂盒（武汉云克隆科技股份有限公司）；图像分析系统（美国 公司）。方法 模型制备与分组 模型制备大鼠称重，将其俯卧位固定，常规擦拭消毒，分别于实验每天 和 在大鼠腹腔部注射盐酸吗啡注射液，剂量为 ，持续给药 ，制备 模型，以 降低来证实 模型的建立，造模组大鼠 一开始迅速升高，然后逐渐降低，至吗啡注射 后 降低与 组无差异，证明 模型建立成功。药物耐受组（组）、谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组（组）、电针 药物耐受组（组）及电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组（组）均进行 造模 。干预方法生理盐水对照组（组）：不采用任何干预措施，为减少干扰影响，实验开始后分别于每天 和 在小鼠腹腔部注射 等同比例的生理盐水，注射后 将大鼠固定在固定装置中 ，并模拟针刺行为，次 ，连续 。药物耐受组（组）：自实验开始后，于每天相同时间在小鼠腹腔部注射 盐酸吗啡注射液，注 射 后 将 大 鼠 固 定 在 固 定 装 置 中 ，模拟针刺行为，次 ，连续 。谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组（组）：采用谷氨酸受体抑制剂干预。自实验开始后，分别于腹腔吗啡注射前 （即每天 和 ）腹腔注射谷氨酸受体抑制，再于每天相同时间在小鼠腹腔部注射 盐酸吗啡注射液，注射后 在固定装置中固定 ，模拟针刺行为，次 ，连续 。电针 药物耐受组（组）：采用电针干预。电针 药物耐受组同药物耐受组注射吗啡，实验开始后，在予腹腔吗啡注射后 将大鼠固定在固定装置中，针刺定位、操作方法参照 实验针灸学 和 大鼠穴位图谱的研制 选取双侧“合谷”“内关”“三阴交”及“足三里”穴，消毒针刺，采用 针灸针刺入穴位，“合谷”直刺 ，“内关”直刺 ，“足三里”直刺 ，“三阴交”直刺 ，施以平补平泻法得气后，同侧两针柄分别连接 韩氏穴位神经刺激仪的输出端。治疗参数：疏密波频率 ，强度 （开始 ，增加 ），每次干预时间为 ，次 ，共 。电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组（组）：采用谷氨酸受体抑制剂和电针干预。电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组同谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组一样给予谷氨酸受体抑制剂和吗啡后，再进行同电针 药物耐受组相同的电针干预。取材及指标检测世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，行为学测定行为学观察：吗啡注射期间密切观察大鼠生命体征及活动：是否出现便秘、腹胀、易怒、攻击、自残等行为；留意大鼠饮水、摄食、体质量、毛发变化；以及运动障碍、抽搐或死亡等情况的发生。检测：采用触觉纤维丝检测大鼠造模前、开始造模第 天、天、天、天及造模成功后第天、天、天、天共 个时间点 作为痛阈指标，以观察造模成功率和治疗效应。测量时，将大鼠放在金属丝网眼垫上，用透明有机玻璃箱（）约束大鼠，在安静的环境中经过一段适应时间后，将动态足底测痛仪上的 丝对准大鼠左侧后肢足底（避开足垫），启动仪器使 丝上升，以恒定速率 连续递增的压力触压大鼠左足的皮肤，当大鼠出现后足抬起、迅速回缩、快速甩足、甩足后舔足甚至嘶叫等反应时，即停止加压，仪器自动记录大鼠缩足时 丝所施的压力（单位：），以此数值作为机械刺激缩足阂值。测量时间固定在 ，环境温度：（）。酶联免疫吸附测定（）法检测行为学检测完成后立即取材。用 水合氯醛 腹腔注射麻醉 大鼠，从左心室至主动脉插管，取血收集于 空白采血管中，经抗凝处理，静置 后，以离心半径 ，转速 离心 ，取血浆，冰箱保存。按 试剂盒使用说明进行操作，将稀释好的标准品及待测样品加入反应孔内，反复振荡、温育、洗涤、振荡、拍干，取出酶标板，迅速加入终止液，加入终止液后应立即于波长 的酶标仪上读取各孔的 值，以吸光度 值为纵坐标（），相应的 标准品浓度为横坐标（），做得相应的曲线，样品的 含量可根据其 值由标准曲线换算出相应的浓度。检测用 水合氯醛 腹腔注射麻醉 大鼠，预温的 溶液 以及预冷的 多聚甲醛固定液灌注后，立即取出 大鼠脑部海马组织，加 裂解液超声波冰浴匀浆，以离心半径 ，转速 离心 ，收集上清液，保存，采用 法进行蛋白含量的测定。加入 浓度的 凝胶上样、电泳、转膜，用含 脱脂奶粉的 （封闭液）浸泡 膜，室温（）摇床封闭 ，用其稀释相应的一抗和 抗体，孵育过夜，充分洗涤 膜 次，次。再用稀释一抗体系相同的稀释液稀释 标记的二抗，室温孵育，充分洗涤 膜 次，次。按照试剂盒说明配置显色剂，将吸干水分的 放置在成像仪上，进行显色曝光，试剂盒显色后以 凝胶图像分析系统拍出条带，以 为内参，用 软件对目的蛋白和内参蛋白条带的灰度值进行分析，按相对灰度值 目的蛋白灰度值 内参蛋白灰度值，计算大鼠海马组织 、蛋白的相对表达量。统计学方法采用 统计学软件进行各项实验数据的统计分析，软件对实验图片进行分析，软件整理生成统计图；计量资料以均数 标准差（）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较，方差齐时采用最小显著性差异法（，）检验，方差不齐时采用 检验。以 表示差异有统计学意义。结果 行为学结果及各组大鼠 比较行为学结果：在腹腔注射药物期间部分大鼠表现出精神萎靡或焦虑，流泪，流涕甚至流涎、呼吸急促、舔阴、食欲不振、体质量下降、便秘等不同情况，未发现大鼠出现明显的运动功能障碍、共济失调或死亡等情况，四组间相比无明显差异。各组大鼠 基础值为生理盐水对照组（）、药物耐受组（）、谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组（）、电针 药物耐受组（）和电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组（），组间比较，差异无统计学意义（），具有可比性。第天、天、天注射吗啡后 检测 ，药物耐受组、谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组、电针 药物耐受组及电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组大鼠 较生理盐水对照组均明显升高，差异有统计学意义（），但注射吗啡 后 降低至基础水平，与生理盐水对照组比较，差异无统计学意义（），说明吗啡耐受模型造模成功。造模成功后，药物耐受组继续给予腹腔注射吗啡，大鼠 不再发生变化，直至实验结束，与生 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，理盐水对照组比较，差异无统计学意义（）。谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组、电针 药物耐受组及电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组给予相应措施干预后，第 天、天、天大鼠 较药物耐受组均出现明显提高，差异有统计学意义（）。结果见图 。且电针 药物耐受组大鼠在电针干预后第 天、天、天明显高于电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组，差异有统计学意义（）。结果见图 。注：组：生理盐水对照组；组：药物耐受组；组：谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组；组：电针 药物耐受组；组：电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组。与生理盐水对照组比较，；与药物耐受组比较，图 各组大鼠不同时间段 比较注：组：生理盐水对照组；组：药物耐受组；组：谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组；组：电针 药物耐受组；组：电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组。与电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组比较，图 干预处理后各组大鼠 比较 各组大鼠 、表达 检测提示：与生理盐水对照组比较，药物耐受组、谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组和电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组大鼠海马组织中 、的相对表达均升高，的表达相对下降，差异有统计学意义（）；与药物耐受组比较，谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组、电针 药物耐受组及电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组大鼠海马组织中 、的相对表达均有所下降，差异有统计学意义（），电针 药物耐受组大鼠海马组织中 的表达相对升高，差异有统计学意义（）；与电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组比较，电针 药物耐受组大鼠海马组织中 、的相对表达均降低，的表达相对升高，差异有统计学意义（）。结果见图 。各组大鼠血清 表达免疫组织化学法检测显示：与生理盐水对照组比较，药物耐受组、谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组和电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组大鼠 免疫反应物质平均光密度值均明显下降，差异有统计学意义（），而电针 药物耐受组，差异无统计学意义（）；与药物耐受组比较，谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组和电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组大鼠 免疫反应物质平均光密度值均明显下降，电针 药物耐受组则明显增高，差异有统计学意义（）；与电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组比较，电针 药物耐受组大鼠 免疫反应物质平均光密度值明显增高，差异有统计学意义（）。结果见图 。讨论药物依赖是一种慢性、渐进加重性、复发率高的注：组：生理盐水对照组；组：药物耐受组；组：谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组；组：电针 药物耐受组；组：电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组。与生理盐水对照组比较，；与药物耐受组比较，；与电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组比较，图 各组大鼠 、表达比较世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，注：组：生理盐水对照组；组：药物耐受组；组：谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组；组：电针 药物耐受组；组：电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组。与生理盐水对照组比较，；与药物耐受组比较，；与电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组比较，图 各组大鼠 表达比较脑疾病，是反复或持续使用阿片类药物而引起的阿片类药物使用调节障碍，只有不断地增加给药剂量才能维持原有的药效，由此产生依赖和成瘾 。近年来，全球毒品泛滥态势进一步发展，根据 年世界毒品报告 显示：年全世界大约有 亿人吸食毒品，比 年增加了约 ，年约有 万人死于吸毒，其中超过 与吸食阿片类药物有关。国家禁毒委员会办公室公布 年中国毒品形势报告 ：年全国约有 万人吸食毒品，包括阿片类毒品滥用者约 万，占总吸毒人数 。阿片类物质滥用已成为当今世界公共卫生领域的一大难题，国内外学者一直对阿片类药物依赖机制进行了大量研究，但至今仍没有突破性进展，稽延期戒断症状与心理渴求是诱发复吸的主要原因，因此，寻求各种有效措施来缓解稽延期戒断症状、降低复吸率是治疗阿片类药物成瘾的关键。救迷良方 中描述：“其味涩，故滞；其性热，故毒；其色青黑，故人肝肾；其臭香，故走而不守”，古代医家认为阿片类毒品辛香，味苦、涩，性温，有行气止痛之功效，但久用会导致成瘾症，而毒瘾形成的病机多是脏腑阴阳失调，气血津液受损，气血瘀滞，阴阳俱损，最后见毒瘀互阻，寒热错杂，虚实互见 。针灸疗法于 世纪 年代首次被发现可以减轻阿片成瘾者的戒断症状，随后在 年被美国国家针刺脱毒协会（）确定正式应用于治疗毒品成瘾 。阿片类物质的耐受和依赖与内源性阿片肽系统及其受体有密切关系。在正常生理状态的机体内，阿片受体与内源性阿片肽相互作用，共同调节并维系各个系统的稳定，保证机体各项生理活动正常进行；当反复摄入外源性阿片类物质，其与阿片受体竞争性结合，破坏内源性阿片肽系统平衡，机体通过负反馈控制系统抑制合成与释放内源性阿片肽，并通过迫使更多的阿片类物质进入体内以保持新的平衡；一旦突然撤药，新的平衡再次被破坏，机体的正常功能受到严重影响，引起机体表现出诸多戒断症状 。既往的研究表明，电针可以促进内源性阿片肽合成和释放，使神经内分泌机能趋于平衡，缓解戒断综合征的症状，减少对毒品的渴望 。穆敬平等 采用放射免疫法检测海洛因依赖者经电针夹脊穴干预前后的血浆 、含量变化，结果表明电针夹脊穴可明显促进血浆 、的含量增加，抑制心理渴求，降低复吸率。本研究观察到吗啡耐受组大鼠血浆 含量减少（），表明大量使用外源性吗啡可以阻抑内源性阿片肽的释放，而电针 药物耐受组大鼠血浆 含量较吗啡耐受组增加（），与对照组比较，差异无统计学意义（），提示电针可以促进吗啡耐受大鼠血浆 增加。系统的上调与阿片依赖成瘾机制的关系已有充分认识，蛋白 是阿片依赖形成过程中重要的受体后信号转导通路之一 。蛋白耦联受体联系胞内信号通路的关键膜蛋白，蛋白与其效应器腺苷酸环化酶（）结合，激活 ，促使胞质中三磷酸腺苷（）分解生成环磷酸腺苷（），使胞内 浓度增加 。作为该通路的关键信使分子，激活蛋白激酶 （），使 反应元件结合蛋白（）磷酸化，将其与 反应元件（）结合成一种有活性的二聚体，介导和调节靶基因的表达，降低相应神经元的可塑性 。侯晓蓉等 研究认为电针吗啡戒断大鼠足三里穴具有调节 生成的作用，使血液 水平下降，对阻抑或改善戒断症状的发生具有积极的作用。曹江鹏等 运用免疫组化法观察海马 区 的表达，观察到海洛因大鼠海马 区 升高，而针刺“百会”和“大椎”穴后 表达降低，认为针刺可通过抑制 的表达，减弱 通路的上调，从而抑制药物成瘾记忆形成。本研究结果表明：吗啡耐受组大鼠海马组织中 、的相对表达均升高，的表达下降，与对照组比较，差异有统计学意义（），提示 蛋白 信号转导通路可能参与了阿片类药物耐受的形成，影响其在生物体内的正常效应发挥，出现一系列的成瘾症状。谷氨酸受 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，体抑制剂 药物耐受组大鼠海马组织中 、的相对表达较均吗啡耐受组下降（），说明谷氨酸受体抑制剂可通过相应受体后信号转导途径抑制阿片类药物耐受过程中 途径表达，从而延缓阿片类药物耐受的发生。电针 药物耐受组大鼠海马组织中 、的相对表达较吗啡耐受组均下降，的表达较吗啡耐受组升高（），与对照组比较，差异无统计学意义（），提示电针可以改善和调节大鼠海马组织中 、含量；且电针 药物耐受组大鼠海马组织中 、的相对表达较电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组均下降，的表达较电针 谷氨酸受体抑制剂 药物耐受组升高（），提示电针可能通过下调 蛋白 谷氨酸受体 信号通路，对“神经 内分泌 免疫系统”进行多环节、多水平、多靶点的整体调节，从而改善阿片类药物耐受现象。综上所述，模型大鼠 蛋白 信号转导通路明显上调，而电针可明显改善 模型大鼠阿片类药物耐受效应，其机制可能与抑制大鼠海马组织中 、蛋白表达，促进 表达，进而减弱 蛋白 谷氨酸受体 通路上调有关，其有关机制有待进一步研究。参考文献 刘闯 蛋白 系统与阿片类依赖 中国药物依赖性通报，（）：赵春禹，阎立昕，吕宁，等 急性吗啡成瘾大鼠模型的建立 哈尔滨医科大学学报，（）：郭义 实验针灸学 北京：中国中医药出版社出版，：，华兴邦，周浩良 大鼠穴位图谱的研制 实验动物与动物实验，（）：关欣，杨利强，倪一凌，等 阿片成瘾机制及其对子代生理学影响的研究进展 中国老年学杂志，（）：杨雪 年世界毒品报告：互联网对全球毒品供应链的影响显著增强 中国禁毒报，（）年中国毒情形势报告 中国禁毒报，（）清何其伟 何书田医著四种 何时希，校注 上海：学林出版社，：张金玲，宫璞，林华坚，等 毒品成瘾的中医认识 云南中医学院学报，（）：崔彩莲，吴鎏桢，罗非，等 针刺治疗药物成瘾的研究进展 生理科学进展，（）：李先林，王静，王雪颖 阿片成瘾的神经生物学机制研究进展 临床医药文献电子杂志，（）：张力，李积胜 阿片类物质成瘾机制研究进展 国际精神病学杂志，（）：穆敬平，刘莉，方伟，等 电针夹脊穴对海洛因依赖者心理渴求及血浆 、影响 中国针灸，（）：杨海玉 信号通路调控在阿片成瘾机制中的研究及治疗展望 南昌大学学报（医学版），（）：，张静 转录因子环磷酸腺苷反应元件结合蛋白对阿片成瘾的调节作用及其机制 中国药物滥用防治杂志，（）：侯晓蓉，张荣军，宋小鸽，等 电针对吗啡戒断大鼠 、水平的影响 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