杜氏肌营养不良男性患儿486份心电图特征病例系列报告.pdf

基金项目国家重点研发计划项目：；四川省科技支撑计划项目：、；国家自然科学基金项目：、作者单位 四川大学华西第二医院 成都，；儿童心血管科，儿童康复科，西部妇幼研究院心脏发育及心肌疾病基因治疗研究平台、出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室通讯作者 周开宇，：；蔡晓唐，：论著：杜氏肌营养不良男性患儿 份心电图特征病例系列报告张琳玲，王 川，谢佩环，邵淑冉，魏 丽，周 晖，蔡晓唐，周开宇，摘要 背景 心血管并发症已成为杜氏肌营养不良（）患儿死亡的首要原因，心电图正逐步成为监测 心肌受累的早期敏感指标。目的 分析 患儿的心电图特征。设计 病例系列报告。方法 分析 例基因确诊的 患儿 份心电图特点和指标，并与 份按年龄匹配的正常儿童心电图参数进行对比分析。主要结局指标 患儿心电图异常发生率及其类型。结果 患儿心电图异常发生率为（）；心电图异常类型主要包括窦性心动过速、左室高电压 左室肥厚、右室肥厚、双室肥厚、改变、波改变、病理性 波、完全性右束支传导阻滞（）、不完全性右束支传导阻滞（）、室内传导阻滞、房性早搏 室性早搏、短 综合征，未见长 综合征及其他类型传导阻滞；患儿心电图异常发生率随着年龄增长呈显著上升趋势（）；与正常儿童相比，患儿和左室射血分数（）正常的 患儿均心率显著增快、间期显著缩短、和 振幅显著升高（均）。结论心电图异常是 患儿的常见表现，随着年龄增长其发生率逐渐升高；心率增快、间期缩短以及 振幅增高是 患儿心电图异常的早期以及特征性改变。关键词 肌营养不良；杜氏；心电描记术；儿童 ：，（，；，）：，：；，：（）（），（），（），（），（），（），；中国循证儿科杂志 年 月第 卷第 期 型肌营养不良（）为临床常见的 连锁隐性遗传性肌病，由染色体 上编码抗肌萎缩蛋白的基因 发 生 突 变 所 致。在 活 产 男 婴 中 的 发 病 率 为 ，以缓慢进行性加重的对称性肌无力和肌萎缩为特征，大部分 患儿于 岁开始出现步态异常，岁逐渐丧失行走能力，岁死于循环和呼吸衰竭。随着 多学科管理的普及、类固醇激素的早期使用、夜间通气及早期康复等的应用，患儿的生存年龄可延长至 岁左右，。然而，随着 患儿生存时间的延长，心血管并发症变得尤为突出，且成为 患儿死亡的首要原因。利用有效手段早期发现 患儿心脏受累，对心肌病变范围和程度进行定量评估，及早进行标准的抗重构及抗心衰治疗，可能延缓其心脏受累进展，改善整体预后。目前临床上使用的心脏检查手段包括心电图、超声心动图及心脏 等。其中，心电图检查具有方便、快捷、费用低、易开展等优点。人群及动物研究均提示，心电图改变可能是 患儿心脏受累的最初表现，在心脏未出现心肌纤维化之前心电图已有异常征象，心电图可能比超声心动图甚至心脏 更能敏感地发现 相关心肌受累的早期表现。因此，解析心电图特征对于 患儿系统管理、早期干预及预后改善有着重要的临床意义。方法 伦理 本研究遵循的程序符合四川大学伦理委员会规定，并 通 过 该 伦 理 委 员 会 审 查 及 批 准（批 准 文 号）。病例组纳入标准 纳入基因诊断为 并在四川大学华西第二医院（我院）行普通心电图检查的男性患儿。正常儿童组纳入标准纳入在我院因常规体检或腹股沟疝行心电图检查的男性儿童或患儿。排除标准组共同排除合并先天性心脏病、川崎病、心肌炎、风湿性心脏病、免疫性疾病、高血压、肿瘤化疗患儿；正常儿童组还排除近半年使用过对心脏电活动存在影响的药物如血管紧张素转化酶抑制剂（）、血管紧张素受体拮抗剂（）、受体阻滞剂等者。心电图检查及读图经系统培训的医技人员在心电图机（北京麦迪克斯科技有限公司：、）上调 整 参 数 并 核 定 电 压 ，走 纸 速 度，肌 电 滤 波 ，心 电 图 频 率 响 应 范 围。患儿呈仰卧位暴露胸壁及四肢，医技人员用酒精棉球擦拭患儿皮肤后准确安置心电图各导联，于安静状态获取清晰平稳的心电图，并连续记录 。由 位心电图科高年资主治医生在心电网络工作站（、）对患儿心电图结果进行诊断，若 位主治医生对诊断有异议，与第 名心电图高年资主治医师讨论后确定心电图诊断。心电图数据采集由对纳入儿童分组情况不知晓的研究人员收集 患儿及正常儿童的心电图数据，并由另一名人员对数据收集情况进行校对。心电图数据收集的内容包括：心率、间期、波间期、波振幅、间期、间期、间期、振幅、振幅、振幅和心电图诊断。心电图异常判断标准参考实用小儿心电图学第 版，至少符合以下各项之一：左室高电压 左室肥厚，右室高电压 右室肥厚，双室肥厚，段改变，波改变，病理性 波，短 综合征，完全性右束支传导阻滞（），不完全性右束支传导阻滞（），室内传导阻滞，房性早搏，室性早搏，间期延长，安静状态采集到的窦性心动过速。左室射血分数（）数据采集和判断 年 指南建议 岁以上 患儿每年行心脏 检查。嘱患儿仰卧位，正确安装胸前导联心电门控及呼吸门控，于呼气末屏气时采集图像；采用单次激发快速自旋回波序列进行常规横断面、冠状面及矢状面定位扫描；采用快速平衡稳态进动（）序列，在标准的冠状面及轴位图像平行心脏长轴定位，扫描类两腔图像，并依此定位类四腔图像；根据类四腔及类两腔图像准确定位左心室短轴图像，并依此扫描标准的两腔、三腔及四腔电影图像；短轴电影扫描范围包括从基底部至心尖部，采集 层，逐层、全方位显示左心室壁各节段心肌厚度以及运动情况；扫描参数 序列：，视野 ，重建矩阵，翻转角，层厚 ，层间距 ，每层扫描时间 。在 软件上定义左室舒张末期及收缩末期，使用软件自动化追踪左室舒张末期心内膜和心外膜，通过目测检查所有轮廓以确保勾画的准确性，获得患儿左室舒张末期及收缩末期容积，并计算患儿。根据欧洲心力衰竭指南定义 为左室收缩功能降低，为正常。分组 根据 患儿心电图判断结果分为心电图异常组与心电图正常组；正常儿童组心电图作为标准心电图参照；根据 年 多学科管理专家共识中关于 患儿病情进展分期（症状前期、早期独走期、晚期独走期、早期不能独走期及晚期不能独走期）及对应年龄区间，分为 岁、岁、岁、岁和 岁组；正常儿童组依 实际年龄分组进行匹配。统计方法 采用 统计软件进行统计分析。定量资料使用均数标准差表示，分类资料以（）进行描述。符合正态分布的两组定量资料之间比较采用独立样本 检验，不符合正态分布的采用非参数 检验；分类资料的比较采用卡方检验或 检验；双侧 为差异有统 ，计学意义。结果 一般情况 年 月至 年 月符合本文病例组纳入和排除标准的 男性患儿 例，年龄（）岁，收集心电图资料共 份；岁组 例 份心电图，岁组 例 份心电图，岁组 例 份心电图，岁组 例 份心电图，岁 例 份心电图。正常儿童组 例（常规体检 例，腹股沟疝 例），匹配 患儿分组年龄，岁组 例，岁组 例，岁组 例，岁组 例，岁组 例。两组在年龄、身高、体重、体表面积和血压等方面差异均无统计学意义。患儿心电图异常情况 患 儿 心 电 图 异 常 发 生 率 为（）；其中，窦性心动过速和右室肥厚各 份（），左室高电压 左室肥厚 份（），份（），双室肥厚和 波改变各 份（），改变 份（），病 理 性 波 份（），短 综合征 份（），份（），室内传导阻滞和 房 性 早 搏 室 性 早 搏 各 份（）。未见长 综合征和其他类型传导阻滞。年龄对心电图异常发生率的影响表 显示，随着年龄增长，心电图异 常 的 发 生 率 逐 渐 升 高（），岁组最低为，岁组最高为。岁以下 患儿心电图异常主要表现为右室肥厚、窦性心动过速、左室高电压，其他类型心电图异常较少见；随着年龄增长，段改变、波改变、病理性 波、室内传导阻滞、房性早搏、室性早搏及短 综合征发生率均显著增加（）。不同年龄段 患儿与正常儿童组心电图指标比较 表 显示，表 不同年龄 患儿的心电图（）异常情况（）异常 岁（）岁（）岁（）岁（）岁（）总体 异常（）（）（）（）（）窦性心动过速（）（）（）（）（）左室高电压（）（）（）（）（）右室肥厚（）（）（）（）（）双室肥厚（）（）（）（）段改变（）（）（）波改变（）（）（）病理性 波（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）室内传导阻滞（）房性 室性早搏（）（）短 综合征（）（）（）（）注：完全性右束支传导阻滞；：完全性右束支传导阻滞与正常儿童组相比：不同年龄组 患儿心率（）均更快，差异均有统计学意义；患儿 间期较短，除 岁组外其他各年龄组差异均有统计学意义；不同年龄组 患儿 振幅均增高，差异均有统计学意义；患儿 振幅除 岁组和 岁组外，其他各年龄组均增高，差异均有统计学意义。正常的 患儿心电图异常情况 患儿心脏 检查显示 正常的心电图共 份，其中心电图异常发生率为（份）；包括窦性心动过速和左室高电压 左室肥厚各 份（），右室肥厚 份（），改变 份（），波改变 份（），双室肥厚和 各 份（），病理性 波 份（），短 综合征 份（），房性早搏 室性早搏 份（），和室内传导阻滞各 份（）。患儿心电图正常组和异常组心功能比较 图 显示，患儿心电图 正 常 组（份）显 著 高 于 心 电 图 异 常 组（份），（）（），；图 显示，患儿心电图异常组较正常组 降低的发生率明显升高（），。正常的 患儿不同年龄段与正常儿童组心电图指标比较 表 显示，与正常组相比：正常的 患儿各年龄组心率更快、间期较短、振幅增高，差异均有统计学意义；除 岁组 振幅增高差异无统计学意义外，其他各组 振幅增高差异均有统计学意义。讨论 本研究基于西南地区 患儿研究队列，系统分析了不同年龄 男性患儿心电图特征改变，并与正常儿童心电图指标进行比较，呈现了 患儿心电图特征。本研究结果反映心电图异常是 患儿心脏受累的早期指标，岁组心电图异常发生率即有，其中窦性心动过速、间期缩短、振幅升高是心肌受累的早期特征性改变；随着年龄增加，患儿心电图异常发生率显著增高，尤其在 岁组明显，段改变、病理性 波、室内传导阻滞、在大年龄组患儿中较为常见；心电图异常 患儿的心功能异常发生率更高；同时随着年龄增长，患儿心电图呈现右室肥厚双室肥厚右室肥厚的中国循证儿科杂志 年 月第 卷第 期书 书 书?图 患儿心电图正常组与异常组心功能比较注：左室射血分数表 不同年龄段 正常的 患儿与正常儿童心电图指标比较（）岁正常儿童（）（）岁正常儿童（）（）岁正常儿童（）（）年龄（岁）心率（）间期（）间期（）波 宽度（）波 振幅（）间期（）（）（）（）（）注）：；）：；）：特征性动态改变。本研究对于了解 患儿心电图特征、判断 患儿心肌受累以及启动早期干预具有重要参考价值。既往研究亦描述了 患儿心电图特点：（）等分析了 例 患儿（岁）份心电图，（）异常：深 波最常见（），多分布于前侧壁（）及下壁导联（）；导联 比值异常（）、高 波振幅（）、短 间期（）、切迹（）、低振幅（）及窦性心动过速（）较常见，仅 例 间期延长。（）等分析了 例 患儿（岁）的心电图异常：以短 间期为主（），其次为右室肥厚（）、波低平或倒置（）和深 波（）。（）等研究了 例肌病患儿（平均年龄 岁，例）份心电图，发现（）异常：以 ，非特异性 波改变为主（），右室肥厚（），左室肥厚（），下侧壁导联 波（），室内阻滞（），电轴左偏（），双室肥厚（），下侧壁导联 波倒置（），段下移（），（）和 间期延长（）。（）等在 例未使用激素 患儿（岁）的心电图中，发现 存在至少 种异常类型：左室改变（），以、导联 波最常见（），可见 导联 比值升高（）及高 波振幅（）；右室改变（），以 导联高 波振幅最常见（）；双室改变（）；病理性 段及 波改变（）；窦性心动过速、间期延长及短 间期（均为）。（）周璟娜等分析了 例中国 患儿（月至 岁）份心电图，例异常（），左心室大 左心室高电压、导联 波加深及异常 波（、导联为主）占总异常心电图比例 （），各年龄段比例依次为、，呈现出随年龄增加而增长的趋势；右心室大、段改变也较常见。综上并结合本研究结果说明，患儿心电图异常的发生率在不同研究间差异较大，分析可能原因为：研究人群年龄范围不同，本研究证实随着年龄增长，患儿心电图异常发生率亦随之增加；研究人群地域、人种等存在差异性；心电图异常诊断标准不同，部分研究将所有非特异性 波改变等均判定为心电图异常，导致高估 患儿心电图异常发生率。关于 患儿心电图异常表现的类型及发生率，虽然不同研究之间差异较大，但是较一致的是：、导联病理性 波，导联 波振幅增高伴 比值增大，右室肥厚，左室高电压，段及 波改变是 患儿较常见的心电图异常改变类型；窦性心动过速及短 间期是 患儿较常见且具有特征性的心电图异常表现类型；传导阻滞包括、及 在 患儿中并不常见，且大部分发生于 年长儿，目前文献中仅有 例 患儿发生 的报道，分别在、和 岁被发现；间期延长较罕见；及 可发生，但多发生于已存在心功能降低的 年长患者。基于浦肯野纤维细胞膜中缺乏肌营养不良蛋白可能是 患儿早期心电图异常的病理生理学基础，心电图改变可能是 患儿心脏受累的早期表现。年美国 等研究报道，在没有扩张性心肌病（和 或）的肌病患儿中，心电图异常的发生率为（）；年美国 等研究纳入了 例超声心功能正常且未接受激素治疗的 岁以下儿童，发现的儿童表现出至少 种心电图异常。本研究同样发现 正常 患儿心电图异常发生率为；相对于正常健康儿童，正常的 患儿 更快、间期较短、和 振幅增高，心电图异常患儿心功能降低发生率明显升高，同样证实了心电图异常是 患儿心肌受累的早期临床线索。本研究发现部分 岁组 患儿心电图已存在改变，主要表现为窦性心动过速、短 间期及 振幅增高，提示这些改变可能作为 患儿心肌受累以及启动早期干预的早期标志，但其发生机制如何，仍有待进一步明确。等推测传导系统 蛋白的缺失可能导致 期间缩短，而动物实验证实在左室未出现心肌纤维化时，浦肯野纤维已经出现了明显的液泡变性，这可能是 患儿早期出现 间期缩短的原因之一；窦性心动过速的发生，主要与 患儿心脏自主神经功能调节障碍导致交感神经兴奋性上升并抑制迷走神经和或“营养不良”窦房结纤维化 脂肪浸润引起的房室旁路或房室传导加速有关，；对于 岁组 患儿 振幅较正常儿童增高的现象，大量研究证实 患儿心肌受累最初始于左室后壁基底段，心肌组织变薄，这会导致整体电轴朝右前偏移，从而使 振幅升高，而并非真的“右室肥厚”，。本研究更重要的发现是，患儿随着年龄增长，心电图呈现右室肥厚双室肥厚右室肥厚动态改变的趋势，这可能与 患儿心肺功能的变化相关。如前所述，患儿早期心电图表现为右室肥厚主要与左室后壁基底段发生改变导致心脏整体向量向右前偏移有关。随着疾病进展，左室广泛受累，出现纤维化，从而可能表现为双室肥厚。在疾病晚期，一方面，患儿肺功能逐渐受损，缺氧导致毛细血管收缩重塑出现肺动脉压升高，引起右室肥厚；另一方面，左室广泛病变导致舒张末压增高，左心血液回流受阻，毛细血管后肺动脉高压进一步加重右心后负荷增加，加剧右室肥厚。此外，疾病晚期右心也可能出现心肌纤维化发生，这可能可以解释 大年龄组患儿仅表现为右室肥厚的原因。上述心电图特征性改变对于了解 患儿心肌受累进展具有重要的参考价值。本研究局限性：单中心病例系列报告，不能推测心电图异常发生的危险因素，也不能预测心电图异常与 相关心肌病的发生以及不良预后之间的相关性。利益冲突声明：所有作者均没有利益冲突。参考文献 中国循证儿科杂志 年 月第 卷第 期 袁越 梁翊常 实用小儿心电图学 第 版 北京 人民卫生出版社 北京医学会罕见病分会 北京医学会神经内科分会神经肌肉病学组 中国肌营养不良协作组 型肌营养不良多学科管理专家共识 中华医学杂志 周璟娜 李西华 赵蕾 等 杜氏肌营养不良病儿心电图特点及其基因型分析 精准医学杂志 （收稿日期：修回日期：）（本文编辑：张崇凡），