淋巴瘤2018.12.24.ppt

Malignant Lymphoma 恶恶 性性 淋淋 巴巴 瘤瘤 1.概述2.流行病学3.病因及发病机制4.临床表现5.检查与诊断、分型6.分期7.治疗8.预后淋巴瘤淋巴瘤Lymphoma霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤Hodgkin lymphoma.HL非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤non-Hodgkin lymphoma.NHL 淋巴瘤（Lymphoma）起源于淋巴结和（或）结外淋巴组织、由淋巴细胞异常增生而形成的恶性疾病。以实体瘤的形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中，最易受累及的部位有淋巴结、扁桃体、脾及骨髓。主要临床表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、乏力、皮肤瘙痒等全身症状。概述可发生在身体的任何部位，临床表现具有多样性，易误诊、漏诊。淋巴瘤是一组高度异质性的疾病,不同亚型的淋巴瘤其临床表现，病理类型,对治疗的反应和预后有很大的差异。统计资料显示：淋巴瘤为我国第8大常见肿瘤，我国每年新发淋巴瘤患者约8.4万人，死亡人数超过4.7万人，目前淋巴瘤以每年5%的速度逐年增多。根据国家癌症中心公布的数据，2014年我国淋巴瘤的确诊发病率为5.94/10万，2015年预计发病率约为6.89/10万。我国淋巴瘤的发病率男性明显多于女性（男女之比为12:1），男女性发病率均明显低于欧美及日本。发生于各个年龄阶段，20-40岁多见。以NHL（non-Hodgkin lymphoma）占绝大多数；我国华南、华东及北京等较发达地区数十年来一直为我国淋巴瘤高发地区，接近新加坡、韩国、日本等发达国家水平。流行病学 我国HL（Hodgkin lymphoma）患者的发病率明显低于欧美国家，约占淋巴瘤的 8%-11%，而后者占 25%。欧美国家 HL 发病年龄呈双峰:第一个发病高峰年龄在 15-30 岁的青壮年，第二个峰在 55 岁以上。中国：城市发病率高于农村，高度恶性比例高、T细胞多。病因和发病机制 1、病毒感染：EB病毒Burkitt淋巴瘤、EBV与慢性炎症相关性弥漫大B细胞淋巴瘤人类T淋巴细胞病毒I型Human T-cell lymphoma virus（HTLV-I）-成人T细胞白血病/淋巴瘤；人类T淋巴细胞病毒II型（HTLV-II）-T细胞皮肤淋巴瘤（蕈样肉芽肿病）。2、细菌感染：幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）-胃MALT淋巴瘤（Mucosa-Associated Lymphoid Tissue）3、免疫因素 淋巴瘤患者中10%-25%具有免疫缺陷，遗传性或获得性免疫缺陷患者伴发淋巴瘤者较正常人为多。器官移植后长期应用免疫抑制剂而发生恶性肿瘤者中1/3为淋巴瘤。干燥综合征患者淋巴瘤发病数比一般人为高。4、职业与环境因素：放射线、化学药物、苯、除草剂、石棉等，长期服用某些药物如苯妥英钠、去氧麻黄素等可诱发 MLML（Malignant Lymphoma Malignant Lymphoma）。临床表现1、HL多见于青年多以颈部或锁骨上无痛性淋巴结肿大起病（60-80%），向邻近淋巴结发展可有压迫症状：纵隔淋巴结肿大、腹膜后淋巴结肿大、硬膜外肿块肝脾肿大少（10%）。90%以上侵犯淋巴结，仅有9%发生结外侵犯（晚期侵犯骨髓、肝脏等器官）全身症状：持续或周期性发热、盗汗、消瘦、皮肤搔痒多见（30-50%），并发带状疱疹5-16%。2、NHL随年龄增长而发病增多大多以无痛性颈部和锁骨上淋巴结肿大为首发表现，但少于HL。结外系统侵犯：常见胃肠道、呼吸道、皮肤、骨髓、鼻腔、骨骼、乳腺等。消化道是淋巴瘤结外侵犯最常见的部位，在NHL约占全部结外侵犯的40%，在HL占结外侵犯的4%-20%，其中又以胃最为多见，小肠和大肠次之。一般情况下，有结外侵犯者预后较差。易侵犯系统或器官，易发生远处扩散全身症状少，晚期发生（24%）HL与NHL临床表现的不同点 HL NHL1发病年龄：年青人多 50岁以上多2起病部位：颈、锁骨上淋巴结 结外病变3全身症状：多见 少、多为晚期4播散方式：单中心起源 离心、多中心 沿淋巴管向邻近 跳跃检查1血象：血象：HL：贫血、WBC轻度增高（中性粒、嗜酸粒增高），晚期淋巴细胞减少，全血细胞减少。NHL：淋巴细胞增多，晚期可并发急性淋巴细胞白血病。2.骨髓活检及涂片检查骨髓活检及涂片检查3 3免免疫疫学学：乙肝、丙肝、HIV（human immunodeficiency virus），T细胞功能低下;体液免疫异常：单克隆，多克隆Ig，免疫表型：流式细胞仪检测人CD分化抗原（细胞来源，成熟度）4.其它其它 血沉、LDH（lactate dehydrogenase）、AKP，Ca+累及骨骼；5.5.分分子子遗遗传传学学：荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测技术，二代测序（Next-generation sequencing，NGS）、流式细胞技术等，是常规病理学诊断方法的有益补充；6.6.病理学检查：病理学检查：病理学检查是淋巴瘤诊断的主要手段。对于淋巴结病灶，应尽可能切除完整淋巴结。如果淋巴结病灶位于浅表，应尽量选择颈部、锁骨上和腋窝淋巴结。空芯针穿刺仅用于无法有效、安全地获得切除或切取病变组织的患者。淋巴瘤的病理诊断需综合应用形态学、免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）、遗传学和分子生物学技术以及流式细胞术等，尚无一种方法可以单独定义为“金标准”影像学检查 1、X线胸片 2、B超、CT、MRI和PET-CT PET 检查，包括PET 和CT 联合检查(PET/CT)，已成为ML 患者初始分期及治疗结束时疗效评估的重要手段。荟萃分析表明，PET 检查在淋巴瘤患者的分期和再分期中具有很高的敏感性和特异性。NCCN PET 专责小组和NCCN 指南推荐把PET 检查用于初始分期和治疗末对残留肿物的评估。3、胃镜和肠镜检查、肺功能检查 4、淋巴管造影、核素显像 5、剖腹探查等诊断和鉴别诊断 对慢性、进行性、无痛性淋巴结肿大要考虑本病的可能性，诊断靠影像学和病理学检查，确诊靠组织病理学。按病理和临床特点可将恶性淋巴瘤分为两大类：霍奇金淋巴瘤Hodgkin lymphoma（HL）9%-10%，预后较好 非霍奇金淋巴瘤non-Hodgkin lymphoma（NHL）90%左右，多数预 后较差二者虽均发生于淋巴组织，但它们之间在流行病学、病理特点和临床表现方面有明显的不同点。病理分型病理特点：病理特点：R-S细胞（Reed-sternberg,R-S）HL的诊断性细胞，只有在切取活检的淋巴肿瘤组织中找到R-S细胞才能确定诊断。研究显示，R-S细胞来源于B细胞。霍奇金淋巴瘤（HL）根据2017年修订版WHO淋巴瘤分类，HL分为经典型和结节性淋巴细胞为主型两大类型。经典型HL（Classic Hodgkin lymphoma，cHL）可分为4种组织学亚型，即结节硬化型、富于淋巴细胞型、混合细胞型和淋巴细胞消减型；结节性淋巴细胞为主型少见，约占HL的10%。非霍奇金淋巴瘤（NHL）病理特点病理特点：淋巴结正常结构破坏，瘤细胞形态基本上为不同分化阶段的淋巴细胞，往往以一种类型的细胞为主。免疫组化可确定来源，CD3、CD4、CD8检测T细胞，CD19、CD20、CD22用于检测B细胞。CD45用于鉴别淋巴细胞肿瘤和上皮性肿瘤。淋巴瘤分子遗传学淋巴瘤常见类型染色体易位及融合基因 染染 色色 体体 易易 位位 累累 及及 基基 因因 功能功能 Burkitt淋巴瘤淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32)MYC/IgH基因基因 转录因子转录因子 t(2;8)(p12;q24)MYC/IgL基基因因 转录因子转录因子 t(8;22)(q24;q11)MYC/IgL基因基因 滤泡型淋巴瘤滤泡型淋巴瘤 t(14;18)(q32;q21)Bcl-2/IgH 凋亡凋亡抑制抑制套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤 t(11;14)(q13;q32)CCND1/IgH G1-S弥漫大弥漫大B淋巴瘤淋巴瘤 t(3;14)Blc-6 凋亡凋亡抑制抑制T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 t(8;14)(q24;q11)MYC/TCR 转录因子转录因子 注注注注：染染染染色色色色体体体体易易易易位位位位导导导导致致致致癌癌癌癌基基基基因因因因异异异异常常常常表表表表达达达达，抑抑抑抑癌癌癌癌基基基基因因因因失失失失活活活活，调调调调控控控控紊紊紊紊乱乱乱乱，细细细细胞胞胞胞增增增增殖殖殖殖失失失失控控控控，分分分分化受阻，凋亡抑制。化受阻，凋亡抑制。化受阻，凋亡抑制。化受阻，凋亡抑制。WHO淋巴组织肿瘤分类(2008)B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23);MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL)B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;(TCF3-PBX1)T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类*脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症 重链病Alpha重链病Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发于中枢神经系统的DLBCL 原发于皮肤的DLBCL，腿型 老年性EB病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大B细胞淋巴瘤多中心Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性霍奇金淋巴瘤结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)早期病变浆细胞增生 感染性单核细胞增多样PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD(B-及T/NK-细胞型)#典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD#前体细胞前体细胞侵袭性侵袭性B细胞细胞成熟成熟T/NK细胞细胞HL和和PTLD惰性惰性B细胞细胞鉴别诊断鉴别诊断 1、长期不明原因发热：风湿、结核、败血症、结缔组织病 2、浅表淋巴结肿大：淋巴结炎症、结核、白血病、鼻咽癌、转移癌 3、深部纵隔、结外病变 肺癌、胃癌、肠癌 4、非淋巴瘤的淋巴增值性疾病：临床分期 (Ann Arbor临床分期)I期 病变仅限于一个淋巴结区(I)或单个结外器官局限受累IE。II期 病变累及横膈同侧二个或更多的淋巴结区(II)，或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上淋巴结区(IIE)。III期 侵及横膈两侧淋巴结区(III)或淋巴结外组织。可伴脾累及（IIIS），结外器官局限受累(IIIE)，或脾与局限性结外器官受累（IIISE）。IV 期 一个或多个淋巴结和结外器官受到广泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴结肿大。如肝或骨髓受累，即便局限性也属IV期。各期按全身症状有无分为A.B两组。无症状者为A，有症状者为B。S：脾受侵E：连续性的结外部位受侵，或淋巴结侵及临近器官或组织 在1989年Cotswold改良分期中对淋巴结区重新进行了定义，所谓淋巴结区是指淋巴结的同一引流区域可以被同一放射野所涵盖。主要的淋巴结区如下：韦氏环区（包括扁桃体、舌底和鼻咽）；单侧的颈部、锁骨上、枕部及耳前淋巴结称为一个淋巴结区；而单侧的锁骨下作为一个淋巴结区；单侧的腋窝以及胸壁作为单一的淋巴结区；纵隔作为单一的淋巴结区，包括胸腺、大血管前、肺动脉旁、气管旁、气管前后纵隔以及隆突下的淋巴结。值得注意的是内乳淋巴结和椎旁淋巴结均引流胸壁和横膈，因此也属于纵隔淋巴结区域范围之内。单侧的肺门作为单独的一个淋巴结区，所以两侧肺门应该算为两个淋巴结区。腹主动脉旁作为一个淋巴结区，脾单作一个淋巴结区。单侧髂部作为一个单一的淋巴结区，以及单侧的腹股沟和股部作为一个淋巴结区，单侧滑车上以及臂部作为单一的淋巴结区。霍霍奇奇金淋巴瘤治疗金淋巴瘤治疗化学治疗(ABVD、BEACOPP、Stanford V；二线ICE、DHAP、ESHAP、GDP、DICE等）放射治疗 radiotherapy（精准的累及淋巴结involved-node radiotherapy INRT或累及部位照射involved-site radiotherapy ISRT）生物治疗（Nivolumab 和pembrolizumab、Brentuximab vedotin）造血干细胞移植 hematopoietic stem cell transplantation其他药物：苯达莫司汀 bendamustine、依维莫司 everlolimus、来那度胺 lenlidomide等 目前国内外研究的重点是在不降低临床疗效的前提下如何适当降低治疗强度。2、非霍奇金淋巴瘤治疗方案、非霍奇金淋巴瘤治疗方案：（1 1）惰性淋巴瘤：）惰性淋巴瘤：发展较慢，化、放疗有效，但不易缓解发展较慢，化、放疗有效，但不易缓解（2 2）侵袭性淋巴瘤：）侵袭性淋巴瘤：不不论论分分期期均均应应以以化化疗疗为为主主，对对化化疗疗残残留留肿肿块块、局局部部巨巨大大肿肿块或中枢神经系统累及可行局部放疗作为化疗的补充。块或中枢神经系统累及可行局部放疗作为化疗的补充。标准方案：标准方案：CHOPCHOP方案（环磷酰胺方案（环磷酰胺+多柔比星多柔比星+长春新碱长春新碱+泼尼松）泼尼松）R-CHOPR-CHOP方案方案 R R利利妥昔单妥昔单抗（抗（R R可提高可提高B B细胞淋巴瘤的疗效）细胞淋巴瘤的疗效）其他：其他：EPOCHEPOCH方案、方案、HyperCVADHyperCVAD方案、方案、ESHAPESHAP方案方案(3)生物免疫治疗：干扰素：抗增殖及生长调节作用 复发、难治的低度恶性NHL应用抗幽门螺杆菌Helicobacter pylori：胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤单克隆抗体：CD20（美罗华Rituximab）针对B细胞，有效率50%程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）治疗(4)(4)手术：仅用于活检、脾原位淋巴瘤、脾亢手术：仅用于活检、脾原位淋巴瘤、脾亢(5)造血干细胞移植：适应症：55岁重要器官功能无异常难治、易复发的侵袭性淋巴瘤方式：方式：大 剂 量 联 合 化 疗 后 行 异 基 因 或 自 体 血 干 细 胞 移 植 high-dose chemotherapy with(allogeneic)autologous hematopoietic stem cell transplantation(HDT/AHSCT).淋巴瘤的现代治疗淋巴瘤的现代治疗u淋巴瘤治疗决策取决于淋巴瘤的亚型和临床分期淋巴瘤治疗决策取决于淋巴瘤的亚型和临床分期 u早期局限性淋巴瘤应该以放射治疗为主早期局限性淋巴瘤应该以放射治疗为主 u联合化疗和化疗联合化疗和化疗+放疗放疗仍是目前主要的治疗手段仍是目前主要的治疗手段 u化疗方案应符合个体化原则化疗方案应符合个体化原则u造血干细胞移植的疗效可以肯定，但有较大的限制性，选择病例要求较高造血干细胞移植的疗效可以肯定，但有较大的限制性，选择病例要求较高 u新的治疗方法，如单克隆抗体治疗可以缓解部分难治性和复发性的淋巴瘤新的治疗方法，如单克隆抗体治疗可以缓解部分难治性和复发性的淋巴瘤u约有半数以上病例经适当的治疗可达到理想效果。所以应特别强调约有半数以上病例经适当的治疗可达到理想效果。所以应特别强调首次治首次治疗疗的重要性的重要性预预 后（霍奇金淋巴瘤）后（霍奇金淋巴瘤）1.淋巴细胞为主型 Lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma预后最好,5年生存率 94.3%。2.淋巴细胞消减型 Lymphocyte-depleted classical Hodgkin lymphoma，预后最差，5年生存率 27.4%。临床分期 I期和II期 5年生存率 90%以上；IV 期5年生存率 31.9%。有全身症状的比无全身症状的差；儿童和老年比中青年差；男性比女性差。不同淋巴瘤类型有不同的预后指数，用于判断预后并且指导临床分层治疗。但是，病理类型是决定预后最主要的因素。T细胞淋巴瘤无论在病程的进展、临床表现、并发症的发生及预后生存方面普遍差于B细胞来源淋巴瘤。预预 后（非霍奇金淋巴瘤）后（非霍奇金淋巴瘤）1.弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 Diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL)侵袭侵袭性性淋巴瘤淋巴瘤 是非霍奇金淋巴瘤中最常见的一种类型，约占 35%-40%多数为原发 DLBCL，也可以由惰性淋巴瘤进展或转化而来。经过以蒽环类药物为基础的化疗，有超过 70%的 DLBCL 获得缓解，但最终只有50%-60%的患者获得长期无病生存。近年来，应用新的药物，如抗 CD20 单克隆抗体，或对预后不良的患者给予强化疗，明显改善了这类患者的预后。NHL常见亚型常见亚型预后预后 IPI数数 CR率率 2年生存率年生存率 5年生存率年生存率低危低危 0-1 87%84%73%低中危低中危 2 67%66%50%高中危高中危 3 55%54%43%高危高危 45 44%34%26%NHL的国际预后标准（的国际预后标准（international prognostic index,IPI）CHOP治疗DLBCL长期随访结果谢谢！