遗传学---第10章 生化遗传病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,/90,Biochemical,genetics,第一节 血红蛋白病,第二节 先天性代谢病,第三节 血友病,第四节 胶原蛋白病,第十章 生化遗传学,生化遗传学,(biochemical genetics),：,是用,生物化学,的原理和方法研究生物的遗传物质与遗传性状之间的代谢联系，从而阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分支学科。,2025/5/16 周五,2,由于基因突变，导致蛋白质结构和功能异常引发的疾病称,生化遗传病。,生化遗传病,2025/5/16 周五,3,根据蛋白质的功能，传统上分两类。,1.先天性代谢差错：,inborn error of metabolism,2.,分子病：,molecular disease,生化遗传病的类型,基因突变导致,酶蛋白分子结构或数量异常,引发的代谢异常性疾病,-,酶蛋白病,基因突变导致,蛋白质（非酶）分子结构或数量,异常的疾病,2025/5/16 周五,4,血红蛋白病,血浆蛋白病,受体蛋白病,膜转运载体蛋白病,分子病,先天性代谢差错,氨基酸代谢病,糖代谢病,脂类代谢病,核酸,代谢病,2025/5/16 周五,5,第一节 血红蛋白病,一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因,二、异常血红蛋白,三、,地中海贫血,四、血红蛋白疾病发生的分子机制,一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因,血红蛋白,(,hemoglobin，Hb,)：,一种由四个亚单位构成的四聚体，每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。,血红素,(,heme，haem,),珠蛋白,肽链,(,globin,),（一）血红蛋白的分子结构,7,种珠蛋白,:,G,A,2025/5/16 周五,7,（二）珠蛋白基因结构,7,种珠蛋白,Hb,四聚体：两类肽链组成,两个不同的,基因簇,编码,类,链：,类,链：,基因簇,基因簇,2025/5/16 周五,8,4,个,基因,2,个,基因,1 31 32 99 100 141,(1),基因簇,：,包含,3,个功能基因,，,合成类,珠蛋白肽链,(,141,个氨基酸残基,),。,16,p13.3,2,1,1,2,1,5,3,Pseudogenes,unknown,2025/5/16 周五,9,(2),基因簇,含,5,个功能基因，合成类,珠蛋白肽链,(,146,个氨基酸残基,),。,globin gene cluster,11,p15.5,G,A,5 3,1 30 31 104 105 146,136-,丙氨酸,136-,甘氨酸,2025/5/16 周五,10,Change of Quantitative of hemoglobin chains in ontogenesis,血红蛋白的规律性更替,珠蛋白肽链合成的严格消长过程,2025/5/16 周五,11,正常人体发育过程中的血红蛋白分子类型,2025/5/16 周五,12,（三）血红蛋白的发育演变,98%,2%,胚胎成人,7,种,血红蛋白,.,2025/5/16 周五,13,镰状细胞血红蛋白（,HbS,）,血红蛋白,M,血红蛋白,H,不稳定血红蛋白,1.,Abnormal,hemoglobin,：,指由于基因突变导致,珠蛋白肽链,结构变异,的血红蛋白,。,有,功能改变,致病性,二、异常血红蛋白,2025/5/16 周五,14,(1),镰形红细胞贫血症,(,Hb,sickle，HbS,),：,由于珠蛋白,链第,6,位谷氨酸缬氨酸,，造成血红蛋白溶解度下降，氧分压低时形成结晶,红细胞镰变,，称,HbS,。,1镰形红细胞贫血症,2025/5/16 周五,15,结晶化的血红蛋白,硬度大,，造成红细胞膜损伤膜破裂,溶血性贫血。,镰化的红细胞造成血管阻塞各种,阻塞性反应,症状。,2025/5/16 周五,16,(2)临床症状,：,纯合子,(,A,A,s,s,),：,严重溶血性贫血及脾肿大,血管阻塞引起的局部疼痛,(,如骨痛,),，感染，长期可影响脑、心、肺、肾等。,杂合子,(,A,A,A,s,),：,无临床症状,(AR,遗传,),，但在氧分压低时可引起部分红细胞镰变,.,阻塞导致腿、脚,溃疡,X,线显示阻塞性,导致的手水肿,2025/5/16 周五,17,阻塞导致腿、脚溃疡,X,线显示阻塞性导致的手水肿,2025/5/16 周五,18,血红蛋白,M,病：,又称遗传性高铁血红蛋白症,(AD),，是由于取代的氨基酸占据了血红素,Fe,原子的配基位置，使,Fe,2+,变成稳定的,Fe,3+,状态，丧失了血红素与氧结合的能力，导致组织缺氧。呈现紫绀症状,。,2血红蛋白,M,病,2025/5/16 周五,19,由于基因突变或缺失导致相应珠蛋白肽链,完全不能合成,或,合成量不足,造成的疾病,。,类,链,类,链,不平衡,与异常血红蛋白病的区别？,三、地中海贫血,地中海贫血,（地贫）,2025/5/16 周五,20,地中海贫血分类,地中海贫血,:,链缺少,地中海贫血,:,链缺少,地中海贫血,:,链缺少,地中海贫血,:,链缺少,1,、按照合成速率降低的珠蛋白类型,2025/5/16 周五,21,2,、按照珠蛋白合成速率降低的程度,地贫：,链缺少,地贫：,链缺少,完全,缺失型,(,0,或,0,),：,或,链,完全缺如,部分缺失型,(,+,或,+,),:,或,链减少,2025/5/16 周五,22,根据,16,号染色体,基因缺失数目分为：,(一),地中海贫血,2025/5/16 周五,23,根据一对同源染色体,基因缺失总数和临床特征，分,4,类：,1.,Hb,Bart,胎儿水肿综合征,2.,Hb,H,病,3.,标准型,地中海贫血,4.,静止型,地中海贫血,地贫的临床类型,2025/5/16 周五,24,发生机理,:,0,地贫。,患者,4,个,基因均丧失,(,/,),无,链合成。,患者父母均为,杂合子,(,/,),。,Hb,Bart,胎儿水肿综合征,2025/5/16 周五,25,患者血红蛋白的构成：,胚胎早期：,Hb,Gower 1(,2,2,),、,Hb,Portland(,2,2,),胎儿期：,正常,HbF,：,2,2,同源四聚体,4,80,%,正常,4,首先发现于,St Bartholomew,医院因此称为,Hb,Bart,2025/5/16 周五,26,Hb,Bart,特点：,氧亲合力高,不释放氧,组织缺氧,严重胎儿水肿,自发流产或出生死亡。,2025/5/16 周五,27,Hb,H,病,：,中度,珠蛋白生成障碍性贫血。,患者丧失3个,基因,(,/,),链严重短缺,.,(,G,4,、,A,4,),20,高氧亲和力,或,H(,4,),：430,高氧亲和力,包涵体使细胞膜破裂,溶血性贫血,黄疸,肝脾肿大。,2,Hb,H,病,形成游离的珠蛋白沉淀,-,包涵体,2025/5/16 周五,28,患者,2,个,a,基因丧失功能，轻度溶血性贫血或无症状。,基因型：,3,.,标准型,地中海贫血,a,1,杂合子,(,)(,东方人,),a,2,纯合子,(,),(,黑人,),2025/5/16 周五,29,受累者丧失,1,个,a,基因,(,),，,正常，无临床症状。,仅在出生时,有,1%2%,的,4,(,Hb,Bart),4.,静止型,地中海贫血,2025/5/16 周五,30,基因缺失,正常基因,标准型,携带者,0,0,0,+,+,+,+,2025/5/16 周五,31,a,+,地贫,a,0,地贫,Hb,H,病,标准型,地中海贫血,静止型,地中海贫血,Hb,Barts,胎儿水肿综合征,地,贫,遗传方式？,AD,杂合子有症状,2025/5/16 周五,32,(,二,),地中海贫血,临床类型,遗传类型,重型,地中海贫血,0,(/,),轻型,地中海贫血,(/),中间型,地中海贫血,表达量介于重型和轻型之间,2025/5/16 周五,33,重型,珠蛋白生成障碍性贫血,Cooley,贫血,发生原因：,珠蛋白基因突变或缺失。,基因型：,0,纯合子,(,/,),1,重型,地中海贫血,2025/5/16 周五,34,患者,珠蛋白肽链缺乏，,肽链,过剩沉降到红细胞膜上,细胞膜变脆 严重溶血反应；,细胞体积变小,。,Hb,水平,5g/dl,，,RBC,着色变浅,低色素性,小细胞性溶血性贫血,。,细胞学特征,2025/5/16 周五,35,患者出生时正常，,6,个月 后发生,严重小细胞性溶血性贫血。,临床特征,自发流产或出生死胎,比较,0,2025/5/16 周五,36,有地中海贫血贫血面容：,组织缺氧刺激,骨髓外增生，骨质受损疏松,大头、颧骨突出，塌鼻梁、眼距宽。,肝脾肿大,和浮肿,。,2025/5/16 周五,37,患者必须定期输血以维持生存。,50,于,35,岁前死于传统输血导致铁过量急性中毒。,应用铁螯合剂,(,去铁胺等,),治疗铁中毒延长生命。,治疗,2025/5/16 周五,38,+,地中海贫血,(,珠蛋白生成障碍性贫血,),基因型为杂合子,(,/,),，,仅有轻度贫血，无明显临床症状。约半数病例有轻中度脾肿大。,2,轻型,地中海贫血,2025/5/16 周五,39,异常血红蛋白病和地中海贫血产生的原因：,基因突变氨基酸组成,(,结构,),改变,(,或者基因表达量的改变,),血红蛋白功能改变。,基因突变类型,：,单个碱基置换,密码子缺失或插入,移码突变,基因缺失和,融合基因,四、血红蛋白疾病发生的分子机制,2025/5/16 周五,40,(1)单个碱基置换,碱基置换（点突变）：,单个碱基替换。,结果,：,肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。,正常密码子变为终止密码子,-,无义突变,终止密码,(,UAA、UAG,或,UGA),与可读密码间转变，,肽链延长或缩短。,2025/5/16 周五,41,例：,HbS,(,6,谷缬,),；,ACT CCT G,T,G GAG,Hb,S,ACT CCT,A,AG GAG,Hb,C,缬,DNA,ACT,CCT,G,A,G,GAG,Hb,A,4,5,6,7,苏 脯 谷 谷,赖,DNA,DNA,2025/5/16 周五,42,(2)密码子缺失或插入,密码子缺失或插入,：,指基因中,缺失或插入3或3的倍数,个碱基,，,致氨基酸,(,短肽,),丢失或增加,。,如,Hb,Lyon,：,链第,1718,位两个密码子缺失，丢失了赖氨酸和缬氨酸。,Hb,Grady,：,基因插入,9,个碱基,，,116118,位增加了谷,-,苯丙-苏三个氨基酸残基。,2025/5/16 周五,43,(3),移码突变,(,frame-shift),移码突变,：指基因,缺失或插入1或2,个碱基时，导致突变部位以后的,密码子框架变化,，重新组合成新的三联密码而发生移码,。,如,Hb,tak,：,链第,146147,位密码子,(,CAC,UAA),之间插入了,AC,，,使,UAA(,终止密码,),变成,ACU(,苏氨酸,),，,肽链延长到,157,个氨基酸。,2025/5/16 周五,44,(4)融合基因,融合基因,(,fusion gene),：,由两种独立的基因片段杂交,(,拼接,),而成的基因,。,产生原因,：,错位配对、易位、倒位等,。,2025/5/16 周五,45,第二节 先天性代谢病,一、先天性代谢缺陷的规律,二、糖代谢缺陷,三、氨基酸代谢缺陷,四、核酸代谢缺陷,20,世纪初英国医生,Garrod,最早研究了尿黑酸尿症、白化症、胱氨酸尿症和戊糖尿症,先天性代谢缺陷,(inborn errors of metabolism),。,至今已发现数千种由于遗传性酶缺乏所引起的先天性代谢病，大多是,AR,遗传病，少数是,XR,遗传病。,2025/5/16 周五,47,一、先天性代谢缺陷的规律,酶基因突变,酶结构改变,酶数量异常,正常酶活性降低,1.,酶缺陷与酶活性,:,50%,酶活性维持正常代谢,2025/5/16 周五,48,2.,底物堆积和产物缺乏,病理损害原因,3.,病理损害范围,取决于底物分子大小和性质,（局部或全身征）。,4.,临床表型与酶缺陷的关系,基因多效性和,遗传异质性,E,AB,2025/5/16 周五,49,二、糖代谢缺陷,半乳糖血症,糖原累积症,半乳糖血症,(,Galactosemia,),：半乳糖代谢酶遗传性缺乏，导致乳糖无法正常代谢的疾病，均为,AR,遗传。,(一)半乳糖血症,2025/5/16 周五,51,半乳糖血症,AR,9p13,在脑、肝、肾等处累积,2025/5/16 周五,52,症状,：,消化系统：,出生后几天即出现呕吐、拒食、倦怠、腹泻、失重，,1,周后出现肝损害症状和黄疸、肝肿大、腹水。,严重肝损害使凝血酶原缺乏而出血。,诊断指征,2025/5/16 周五,53,肾：,蛋白尿和氨基酸尿，血、尿。血半乳糖，血糖，低蛋白性全身水肿。,眼,：白内障,(12,个月内,),。半乳糖,半乳糖醇晶体渗透压,，吸水过量晶体变性。,智力：,摄入乳汁几个月后出现智力和生长发育障碍。,预后：,不治疗,75,%,死亡，,最终死于肝功能衰竭或感染。,2025/5/16 周五,54,(二),粘多糖累积症,糖原累积症,(GSD):,是一类较罕见的遗传性代谢病。由于遗传性酶缺陷，使糖原在肝及肌肉中代谢异常。根据所缺的酶不同，分为,11,种不同类型，每类型酶影响不同组织，多为,AR,遗传。,以糖原,累积症,型（,GSD I,型）,为常见。,(二)糖原累积症,2025/5/16 周五,55,糖原累积症,型,糖原累积症,型,肝肾型糖原贮积症。,1929,年,Von,Gierke,首先报道。,AR,遗传。,病因：,肝、肾、肠完全缺乏葡萄糖,-6-,磷酸,(glucose-6-phosphate,G6P),酶。,G6P,酶由肝细胞分泌产生，作用是催化,G6P,分解出葡萄糖。,2025/5/16 周五,56,G6P,酶是一个多重复合体，根据复合体缺陷的成分不同，,GSDI,型分为,2,个亚型：,a,亚型 和,b,亚型,。,a,亚型是遗传性缺乏,G6P,酶,b,亚型是肝细胞膜的,G6P,酶转运系统缺陷。,两亚型的临床症状基本相同,2025/5/16 周五,57,糖原、,G6P,积累；低血糖；糖酵解活跃，乳酸过多和乳酸性酸中毒，高脂血症。,2025/5/16 周五,58,临床症状：,低血糖症：肝糖输出减少，反复发作低血糖：慢性饥荒、疲劳、烦躁不安。常伴惊厥及昏迷。智力减退，生长迟缓，多在两岁前夭折。肝肾肿大：肝糖原累积导致。,2025/5/16 周五,59,高脂血症：,形成高三酸甘油血症及高胆固醇血症，皮肤易发生黄瘤。,高尿酸血症及痛风：,糖酵解和戊糖途径增强，尿酸生成过多与乳酸及酮酸竞争性排泄困难所致。,痛风手,痛风足,黄瘤,分子遗传学特点：,酶基因定位于,17q21,，因点突变、移码突变和缺失,酶活性丧失,2025/5/16 周五,60,三、氨基酸代谢病,氨基酸代谢病,：,由于氨基酸分解相关的酶先天性缺乏，致氨基酸代谢障碍引发的疾病。,苯丙酮尿症,尿黑酸尿症,眼皮肤白化病,2025/5/16 周五,61,苯丙氨酸羟化酶,-,苯丙酮尿症,；,尿黑酸氧化酶,-,尿黑酸尿症,；,酪氨酸酶,-,白化病,1.苯丙氨酸正常代谢途径：,蛋白质,苯丙氨酸,苯丙酮酸,苯乙酸,苯乳酸,(在,PKU,患者尿中),蛋白质,酪氨酸,尿黑酸,乙酰乙酸,CO,2,+,H,2,O,多巴,黑色素,儿茶酚胺,甲状腺素,2025/5/16 周五,62,苯丙酮尿症,(,p,henyl,k,eton,u,ria，PKU,),由于基因突变致,苯丙氨酸羟化酶,缺乏,苯丙氨酸,(,phenylalanine),在体内累积造成的疾病。,我国的群体发病率约,1/16500，,占智力低下儿童的,0.51.0,%,。,(,一,),苯丙酮尿症,2025/5/16 周五,63,经典型,：,苯丙氨酸羟化酶,缺乏,，,苯丙氨酸累积，,血清浓度由,正常的,13,mg/100ml,升至,50,l00mg,激活,旁路,产生,有害代谢产物,。,酪氨酸,蛋白质,苯丙氨酸,苯丙酮酸,苯丙氨酸羟化酶,苯乳酸,苯乙酸,旁路代谢,2.,代谢障碍,：,2025/5/16 周五,64,3.临床症状：,体味,：旁路代谢产物由尿液和汗液排出，使患儿有特殊体味,鼠尿味,肤色：,过量苯丙氨酸,抑制酪氨酸脱羧酶活性，减少黑色素合成，,患儿出生后,34,个月皮肤、毛发和眼睛颜色逐渐变浅。,2025/5/16 周五,65,智力,：,智能落后,苯丙氨酸竞争性地,抑制色氨酸羟化作用,；旁路代谢产物,苯乳酸,抑制5-羟色胺脱羧酶活性,，,5-,羟色胺；,苯乙酸,抑制,L-,谷氨酸脱羧酶活性，,-,氨基丁酸,，导致脑发育障碍。,未予治疗,85,至,白痴,。,2025/5/16 周五,66,神经系统：,50%,有锥体外系损害症状,多动,肌张力高,共济失调,震颤,。,25有惊厥、,癫痫。,其他：,有严重呕吐,易误诊为幽门狭窄,湿疹,多汗。,4.,遗传基础：,苯丙氨酸羟化酶,(,PAH,),基因定位于12,q24.1,大多错义突变，少数是缺失、插入、移码突变，导致酶活性丧失。,AR,遗传。,2025/5/16 周五,67,What to eat,Vegetarian,Fruits,Bread,Pasta,Cereals,What not to eat,5.,治疗：,为少数可治性遗传代谢病之一。,低苯丙氨酸饮食疗法,智力发育正常。饮食控制应维持终生，以2周岁前为重要。,Milk,Dairy product,Meat,Fish,Chicken,Eggs,beans,2025/5/16 周五,68,1.,Alcaptonuria,：,尿黑酸氧化酶遗传性缺乏,尿黑酸不能氧化成乙酰乙酸和延胡索酸,大量尿黑酸从尿中排出。,2.,遗传,：,AR,发病率,1/25,万,，,基因定位,3,q21q23,。,1908,年,Archibald Garrod(,英,),通过研究黑尿酸尿症、白化病、胱氨酸尿症和戊糖尿症,提出先天性代谢病的概念及“一个基因一种酶”假说。,(二)尿黑酸尿症,2025/5/16 周五,69,3.症状：,新生儿,儿童期：,主要尿黑酸尿,。出生后不久尿布中有紫褐色斑点，日久渐呈黑褐色。,2025/5/16 周五,70,成人期,(,20岁以后,),：尿黑酸沉积在结缔组织,褐黄病,。,皮肤、耳廓、面颊、巩膜等处可见弥漫性色素沉着。沉积在关节,进展为,褐黄病性关节炎,。,2025/5/16 周五,71,褐黄病性关节炎,2025/5/16 周五,72,1.眼皮肤白化症,I,型：,酪氨酸酶遗传性缺乏，无黑色素生成，,11q14-21,，,AR,发病率,l/150001/35000,。,(三,),白化病,多巴,黑色素,儿茶酚胺,甲状腺素,酪氨酸,分为眼皮肤白化病,I,型、,型、,型和眼白化病,4,种亚型：,2025/5/16 周五,73,1.眼皮肤白化症型：又称,酪氨酸酶阳性眼皮肤白化病，为常见型，,AR,。,P,(,OCA2,),基因突变导致的。,P,基因编码蛋白位于黑色素细胞膜上，为跨膜,19,次的膜蛋白，负责黑色素小体的转运，并可保持黑素小体的,pH,。其突变导致黑色素小体无法正常运输。,I,型和,型在临床上难于区分，,色素痣,是,型酪氨酸酶阳性眼皮肤白化症的唯一线索。,2025/5/16 周五,74,3.症状：,皮肤白皙，头发呈淡黄色,;,虹膜浅蓝,(,粉红,),色、羞明,、,视物模糊、眼球震颤,;,皮肤易日晒灼伤，易感皮肤癌。,2025/5/16 周五,75,四、核酸代谢缺陷,在嘌呤代谢过程中不同的酶缺乏可导致多种疾病。如,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶,缺乏导致,HGPRT,缺陷症,(,Lesch,Nyhan,综合征,),。,2025/5/16 周五,76,HGPRT,综合征,自残综合征,。,患者遗传性缺乏,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶,(,hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT,),而导致出现相应临床症状。,HGPRT,综合征,2025/5/16 周五,77,1.机理：,HGPRT,催化,5-,磷酸核糖,-,1-,焦磷酸,(,PRPP),上,磷酸核糖基,转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上，形成鸟苷酸和次黄嘌呤核苷酸,(,肌苷酸,),-,脑组织的鸟甘酸肌苷酸的主要来源,。,这二种核苷酸和腺苷酸可反馈抑制嘌呤前体,5-,磷酸核糖,-1-,胺的生成。,2025/5/16 周五,78,HGPRT,缺乏,导致鸟苷酸和肌苷酸合成减少,影响神经系统。反馈抑制减弱，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。,患者红细胞和白细胞中此酶含量可减少到正常人的,2,10,。,2.,遗传基础,：,XR,。,2025/5/16 周五,79,3.,症状,：,出生后几个月开始出现高尿酸血和尿酸尿,(,尿布上有桔黄色尿酸结晶,),；,出生,38,个月出现运动障碍，肌不随意运动增加,(,舞蹈样动作,),；,尿酸积累导致痛风样关节炎；,2025/5/16 周五,80,23,岁时出现有强迫性自残,(,咬嘴唇和手指,),及攻击他人行为；,大脑瘫痪，智力迟钝。,可活至,20,岁左右，多死于感染和肾功能衰竭。,Mutilation of the lips,tongue and nose,2025/5/16 周五,81,血友病：,指基因突变致血浆中,凝血因子缺乏,造成的遗传性出血疾病。,类型,：因缺乏的凝血因子不同，有二种类型。,第三节 血友病,血友病,A,血友病,B,2025/5/16 周五,82,1.血友病,A,(hemophilia A),：,凝血因子,(,抗血友病球蛋白,，,AHG),遗传性缺乏疾病,。,Royal disease,遗传方式：,XR,。,Hemophilia has played an important role in Europes history,for it suddenly cropped up in the children of Great Britains Queen Victoria.It became known as the Royal disease because it spread to the royal families of Europe through Victorias descendants.,一、血友病,A,2025/5/16 周五,83,2.临床症状：,体表及体内如皮肤、粘膜、肌肉及器官内反复自发性或在轻微损伤后出血不止，关节腔出血可致关节积血变形。,2025/5/16 周五,84,3.因子的主要成分是,c,(,因子凝血成分,),具有因子,凝血活性,。,根据,c,活性的高低,：,血友病,A,重型,(,c20U/L),自发肌肉、关节出血，频繁。,中间型,(20U/Lc50U/L),发病年龄早，出血倾向较明显。,轻型,(50U/Lc250U/L),无自主性出血，发作较少。,2025/5/16 周五,85,第四节 胶原蛋白病,胶原蛋白病,(inherited disorders of collagen),：,遗传性胶原蛋白病，又称结缔组织遗传病。是一类以关节活动过度，皮肤过于松弛以及普遍的组织脆性增加为主要特征的疾病。,包括成骨不全,Ehlers-,Danlos,综合征。,2025/5/16 周五,86,成骨不全,(,osteogenesis,imperfecta,OI),：,是一组全身性主要影响骨骼的遗传病，表现为骨质疏松、脆性。,“,瓷娃娃”,一、成骨不全,发病率,：,1/15000,，是最常见的,AD,遗传病类型，根据发病过程、骨畸形程度等分为：,型成骨不全,型成骨不全,2025/5/16 周五,87,型成骨不全：,蓝色巩膜综合征，,临床特征骨质疏松，脆性增加，易反复骨折；肌张力低，关节松弛，脊柱侧凸等畸形；,蓝巩膜；牙齿生长不齐，畸形；传导性耳聋；个子矮小。,发病机制：,胶原蛋白合成相关基因突变导致胶原蛋白结构或者量的不足引起,2025/5/16 周五,88,型成骨不全：,又称先天性致死性成骨不全，,临床症状比,型成骨不全严重得多，表现为长骨短宽，胎儿既多发性骨折；蓝色巩膜；耳硬化性耳聋；身材矮小。,患者一般为死胎或生后早期死亡。存活着伴有进行性脑积水，长骨囊性变。,2025/5/16 周五,89,Ehlers-,Danlos,综合征，,EDS,：,又称皮肤弹力过度、弹性皮肤和印度橡皮样皮肤。,二、,Ehlers-,Danlos,综合征,临床特征：,1,、皮肤可过度伸展，柔软脆弱易碎，,2,、皮肤受伤后伤口如鱼口状不易愈合，瘢痕皱缩有色素沉着，形成特殊的“香烟纸”状。,2025/5/16 周五,90,3,、关节亦可过度伸展，导致髋、肩、肘、膝或锁骨关节易于脱位和受伤。,2025/5/16 周五,91,第十章 复习要点,1.,概念：分子病,(molecular disease),，先天性代谢病,(inborn error of metabolism),2.,镰形细胞贫血症、氨基酸代谢病、半乳糖血症、核酸代谢缺陷的主要临床特征、遗传方式、发病机理。,3.,血友病的发病机理、遗传方式及主要临床症状,.,4.,地中海贫血的类型。,5.,血红蛋白遗传控制，血友病,A,、成骨不全、糖原累积症的主要临床表现、发病机理、遗传方式。,2025/5/16 周五,92,