医学免疫学：14.固有免疫及其应答.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十四章 固有免疫系统及其应答,目的要求,熟悉组织屏障及其作用；固有免疫细胞的组成；巨噬细胞的生物学功能；固有免疫应答的作用时相及特点。,掌握巨噬细胞的识别机制；,NK,细胞的表面识别受体；,NK,杀伤靶细胞的作用机制。,了解固有体液免疫分子及其主要作用；固有免疫与适应性免疫应答的关系。,固 有 免 疫,吞噬细胞 物理屏障 化学屏障,适应性免疫,在机体早期抗感染中发挥作用；,机体免疫应答的第一道防线；,启动和促进适应性免疫应答。,体液免疫,细胞免疫,屏障结构,效应细胞,效应分子,皮肤与粘膜,血,-,脑屏障,血,-,胎盘屏障,B-,介导的体液免疫,T-,介导的细胞免疫,防御素,补体,溶菌酶,细胞因子,等,吞噬细胞,NK,细胞、,NKT,细胞,T,细胞、肥大细胞等,天然免疫,（固有性免疫或,非特异性免疫）,获得性免疫,（适应性免疫或特异性免疫）,免,疫,固有免疫,(,innate immunity),亦称非特异性免疫,（,non-specific immunity,），,是生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的一系列防御机制。,1,、出生时即具备,对外来抗原应答迅速,产生非特异性抗感染免疫作用。,2,、参与对体内损伤衰老或畸变细胞的清除。,3,、在特异性免疫应答中也起作用,。,什么是固有免疫？,第一节,组织屏障及其作用,Host Response to Infection,（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用,物理屏障：,皮肤（,skin）,粘膜（,mucous）,Physical resistance,Skin defense,化学屏障：,-,汗液（,sweat）,泪液（,tears）,胃肠液（,stomach acid）,尿液（,urine）,微生物屏障：,Microbial,正常菌群,皮肤：,粘膜：,竞争结合上皮细胞；,竞争营养物质,分泌杀菌物质或抑菌物质,预定,No Seat!,预定,预定,No Seat!,临床抗生素应用不当可导致菌群失调症,生物学屏障正常菌群的作用,（二）体内屏障,1.,血脑屏障,由软脑膜、脉络丛的,毛细血管壁,和包在壁外的,星形胶质细胞,形成的胶质膜，其组织结构紧密，能阻挡血液中的病原体和其它大分子物质进入脑组织和脑室。,由母体子宫内膜的,基蜕膜,和胎儿的,绒毛膜滋养层细胞,共同组成。,不妨碍母子间物质交换，可防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体内,妊娠早期发育不成熟。,2.,血胎屏障,第二节 固有免疫细胞,吞噬细胞、,NK,细胞,中性粒细胞、树突状细胞,NKT,细胞、,T,细胞和,B1,细胞,嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞,一、吞噬细胞,吞噬细胞,单核吞噬细胞,（大吞噬细胞）,中性粒细胞,（小吞噬细胞）,中性粒细胞，占血液白细胞总数的,60-70,。,寿命短暂，但数量大，更新迅速。,对化脓菌较敏感。,中性粒细胞,LAD,患者,来源与分布,:,骨髓单核系干细胞,单核细胞,朗格汉斯细胞,巨噬细胞,库普弗细胞,小胶质细胞,破骨细胞,其他,单核吞噬细胞,(mononuclear phagocytes),表皮棘层,结缔组织和器官,游走的巨噬细胞,定居的巨噬细胞,1.,巨噬细胞表面受体及其识别的配体,非调理性受体,-,模式识别受体,调理性受体,-IgG Fc,受体和补体受体,细胞因子受体,识别受体,PRR,：,指单核,/,巨噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够识别病原体某些共有特定分子结构的受体。,PRR,主要有：,甘露糖受体（,MR,）,清道夫受体（,SR,）,Toll,样受体（,TLR,1-11,）,识别的,PAMP,：,甘露糖、岩藻糖,LPS,、磷壁酸、磷脂酰丝氨酸,肽聚糖、脂蛋白、阿拉伯甘露糖脂酵母多糖,（,1,）模式识别受体（,PRR,）,甘露糖受体,结构：,胞外区有,8,个,C,型凝集素结构域。,配体：,细胞壁糖蛋白、糖脂末端的甘露糖和岩藻糖残基。,陈旧红细胞和凋亡细胞的清除,清道夫受体,配体,乙酰化低密度脂蛋白（,Ox-LDL,）,脂多糖（,LPS,）,-G,-,菌；磷壁酸,-G+,菌,磷,酯酰丝氨酸,-,凋亡细胞,功能,病原体的识别和清除,动脉粥样硬化：泡沫样细胞的形成,粘附于人造基质,TLR,均为,型跨膜受体，其胞膜外段富含亮氨酸的重复序列，而胞内段则与人,IL-1R,胞质区结构相似，称为,TIR,结构域。,Toll,样受体,TLR2,和,TLR4,主要表达在单核细胞巨噬细胞表面。,TLR2,TLR2,配体,肽聚糖、磷壁酸,-G+,菌,脂蛋白、脂肽,-,细菌和支原体,阿拉伯甘露糖脂,-,分枝菌属,酵母多糖,-,酵母菌,TLR4,磷壁酸,-G+,菌,HSP60,配体,功能,不直接识别,LPS,参与,LPS,活化信号的转导,（,2,）病原相关分子模式,病原相关分子模式（,pathogen associated molecular patterns,PAMP,),即,PRR,识别结合的配体，是病原体及其产物所共有的某些高度保守的特定分子结构。,常见有：脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露聚糖、细菌,DNA,、双链,RNA,、葡聚糖,自我 非我,继续生存,杀伤,（,3,）调理性受体,1,）,IgG Fc,受体介导的调理作用：抗体的桥梁作用。,2,）补体受体：补体裂解产物,C3b,和,C4b,的桥梁作用,补体受体：补体裂解产物,C3b,和,C4b,的桥梁作用,趋化因子受体：单核细胞趋化蛋白,-1,受体,（,MCP-1R,）,、巨噬细胞炎症,-1/,受体,（,MIP-1/R,）,，在相应趋化因子作用下，可募集至感染或炎症部位。,细胞因子受体：,IFN-,、,M-CSF,、,GM-CSF,受体,，通过与相应细胞因子结合而使巨噬细胞活化。,(4),细胞因子受体,识别方式,模式识别受体（,PRR,）,/,非调理性受体,调理性受体,A,、甘露糖受体（,MR,）,甘露糖、岩藻糖,B,、清道夫受体（,SR,）,LPS,、磷壁酸、磷,脂酰丝氨酸,C,、,Toll,样受体（,TLR,）,肽聚糖、脂蛋白、,酵母多糖,Fc,受体、补体受体,细胞因子受体,MCP-1R,、,MIP-1/R,、,IFN-,、,M-CSF,、,GM-CSF,受体,2.,巨噬细胞的生物学功能,一、清除、杀伤病原体,二、参与促进炎症反应,三、杀伤靶细胞,四、加工、提呈抗原,五、免疫调节作用,1,）氧依赖性途径,2,）氧非依赖性途径,（,1,）清除、杀伤病原体,1),氧依赖性杀菌系统及其作用,反应性氧中间物（,ROI,）系统：,过氧化物歧化酶（,SOD,）,NADH,氧化酶,NADPH,氧化酶,O,2-,OH,-,H,2,O,2,1,O,2,吞噬 呼吸爆发,杀灭细菌,CGD patient with,skin infections,慢性肉芽肿,病因：,NADPH,氧化酶缺乏,IFN,(,TNF,TNF,Nitric Oxide,反应性氮中间物系统（,RNIs,系统）：,指吞噬活化后产生的诱导型一氧化氮合成酶（,iNOS,），生成,NO,产生杀菌作用的系统。,NO,对细菌和肿瘤具有杀伤和细胞毒作用,.,酸性,pH,值,3.5-4.0,溶菌酶 破坏,G,+,菌胞壁肽聚糖,防御素 由阳离子蛋白和多肽组成，可在细菌脂质双层中形成,“,离子通道,”,2),氧非依赖性途径,3),病原体等抗原性异物的消化和清除,在吞噬溶酶体内多种水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶作用下，进一步消化降解。,大部分胞吐的方式排除胞外。,小部分形成抗原肽,MHC,复合物。,巨噬细胞识别、清除病原体,识别,杀伤,消化、清除,(1)PRR,甘露糖受体（,MR,）清道夫受体（,SR,）,TOLL,样受体（,TLR,）,(2),调理性受体,Fc,受体和补体受体,氧依赖性杀菌系统,ROIs,活性氧,RNIs,NO,.,氧非依赖性杀菌系统：酸性,pH,值,溶菌酶,防御素,溶酶体酶降解,残渣排出胞外,小部分形成肽,MHC,复合物,(2),参与促进炎症反应,1,、,趋化作用,MIP-1,、,MCP,、,IL-8,。,2,、促炎作用,IL-1,、,TNF-,、,IL-6,。,(3),杀伤靶细胞,1,、直接接触，膜融合释放溶酶体酶。,2,、分泌,TNF-,，诱导病毒感染的细胞和肿瘤细胞凋亡。,3,、,ADCC,作用。,靶细胞,巨噬细胞介导的,ADCC,作用,M,j,巨噬细胞,死亡的靶细胞,（,4,）加工、提呈抗原,活化巨噬细胞分泌细胞因子参与免疫调节,（,5,）免疫调节作用,IL-10,IL-1,TNF,IL-6,IL-12,及,IL-18,巨噬细胞的生物学功能,一、清除、杀伤病原体,二、参与和促进炎症反应,三、杀伤靶细胞,四、加工、提呈抗原,五、免疫调节作用,二、树突状细胞,树突状细胞（,dendritic cell,DC,）：,因有许多分枝样突起而得名，数量少，但分布广泛。,根据来源分类：,髓样,DC,和淋巴样,DC,。,表皮、胃肠上皮,朗格汉斯细胞,实质器官结缔组织,间质性树突状细胞,外周免疫器官胸腺依赖区,胸腺髓质区,并指树突状细胞,外周免疫器官淋巴滤泡区,滤泡状树突状细胞,分化程度,成熟,/,未成熟,DC,不同部位的,DC,有不同的名称,未成熟,DC,抗原,成熟,DC,不同分化发育阶段,DC,功能的差别,抗原摄取、加工能力,提呈抗原、激发免疫应答能力,加工提呈抗原，启动特异性免疫应答。,诱导,初始,T,细胞活化,，特异性免疫应答的,始动者,。,分泌不同的细胞因子，调节免疫应答。,髓样,DC,：,IL-2,、,IL-12,（,Th0 Th1,）,浆细胞样,DC,：,IFN-,抗病毒；,IL-4,、,IL-5,（,Th0 Th2,）,DC,的生物学功能,三、自然杀伤细胞,(nature killer cell,NK),NK,细胞来源于骨髓造血干细胞，发育成熟后分布于外周血和脾。,目前临床将,TCR-,、,mIg-,、,CD56+,、,CD16+,淋巴样细胞认定为,NK,细胞。,功能：,抗肿瘤、早期抗病毒或胞内寄生菌感染。,通过,ADCC,作用杀伤靶细胞,分泌细胞因子参与免疫调节,分泌,IFN-,、,IL-2,、,TNF-,等细胞因子。,（一）,NK,细胞杀伤作用的机制,1.,穿孔素颗粒酶作用途径,2.Fas,与,FasL,作用途径,3.TNF-,与,TNFR-,作用途径,穿孔素（,perforin,）在靶细胞上打孔。,颗粒酶,(,Granzyme),引起靶细胞凋亡。,1.,穿孔素颗粒酶途径,NK cell,NK cell,Target,cell,2.Fas,与,FasL,作用途径,3.TNF-,与,TNFR-,作用途径,凋亡,NK,细胞,靶细胞,TNF-,TNFR-,2.Fas,与,FasL,作用途径,凋亡,NK,细胞,靶细胞,3.TNF-,与,TNFR-,作用途径,TNF-,TNFR-,（二）,NK,细胞活性的调节,1.,识别,HLA,类分子的,NK,细胞受体,（,1,）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（,KIR,）,（,2,）杀伤细胞凝集素样受体（,KLR,）,2.,识别非,HLA,类分子的活化性受体,（,1,）,NKG2D,（,2,）自然细胞毒性受体（,NCR,）,(1),杀伤细胞免疫球蛋白样受体（,killer immunoglobulin-like receptor,KIR,）属免疫球蛋白超家族成员，分为,KIR2D,和,KIR3D,两个亚类。,KIR2D,和,KIR3D,抑制性受体,KIR2DL,和,KIR3D L,，胞浆区含有,ITIM,基序,活化性受体,KIR2DS,和,KIR3DS,，能与胞浆区带有,ITAM,基序的,DAP-12,共价结合获得转导活化信号的能力,1.,识别,HLA,类分子的,NK,细胞受体,KIR2DL,KIR3DL,KIR2DS,KIR3DS,DAP12,DAP12,ITIM,ITAM,ITAM,抑制性受体,激活性受体,KIR,家族受体,由,型膜分子,CD94,和,NKG2,家族成员通过二硫键组成异二聚体。,CD94/NKG2A,：抑制性受体,（含,ITIM,基序）。,CD94/NKG2C:,活化性受体,，,结合,DAP-12,同源二聚体分子（,ITAM,）。,(2),杀伤细胞凝集素样受体（,KLR,）,ITIM,ITAM,DAP12,KLR,正常：自身细胞,HLA,类分子表达正常,抑制性受体起主导地位，,抑制,活化,异常,:,病毒感染靶细胞和肿瘤细胞表面,HLA-I,类分子表达下降或缺失，抑制性受体因无配体结合而丧失负调控作用，此时，活化性受体即可发挥作用，从而杀伤病毒感染靶细胞和肿瘤细胞。,KIR,和,KLR,的作用及其意义,2.,识别非,HLA,类分子的活化性受体,1,、,NKG2D,表达：,NK,细胞,作用：与,DAP-10,结合发挥作用,配体：,MICA,MICB,(MHC I,类链相关的,A/B,分子，,主要表达在癌细胞表面，正常组织细胞表面缺失。,),NKG2D,结构示意图,ITAM,DAP-10,+,-,S,S,NKG2D,包括,NKp46,、,NKp30,和,NKp44,，均为免疫球蛋白家族成员，在,KIR,KLR,丧失功能时发挥作用。,ITAM,+,-,S,S,NK,P,46,ITAM,+,-,S,S,NK,P,30,ITAM,DAP-12,+,-,S,S,NK,P,44,2,、自然细胞毒性受体（,NCR,）,四、,NKT,细胞,主要分布,骨髓、肝、胸腺。,膜分子,NK1.1,、,TCR-CD3,复合体。,NKT,特点,TCR,缺乏多样性。,识别,CD1,分子提呈的脂类和糖脂类抗原。,不受,MHC,限制。,NKT,的功能,细胞毒作用：分泌穿孔素、表达,FasL,。,免疫调节作用：,NKT,分泌,IL-4,：促,Th2,、体液免疫。,NKT,分泌,IFN,：促,TH1,、细胞免疫。,NKT,分泌趋化因子：参与炎症。,主要分布于黏膜和上皮组织。,其,TCR,缺乏多样性、识别的抗原种类有限,，主要是某些病原微生物或感染突变细胞表达的,共同抗原,，如热休克蛋白、,CD1,提呈的脂类抗原、某些酸化的抗原和病毒蛋白等。,可直接识别结合某些完整的多肽抗原，且不受,MHC,的限制。,T,是皮肤黏膜局部抗病毒感染的重要效应细胞，对肿瘤也有一定的杀伤作用，机制同,CD8+CTL,也可分泌细胞因子发挥免疫调节作用。,五、,T,是,CD5,+,和,mIgM,+,的,B,细胞,在个体发育过程中出现较早，其发生和分化与胚肝密切相关。主要分布于腹腔、胸腔和肠壁固有层中，具有自我更新的能力。,B,1B,细胞抗原受体缺乏多样性，抗原识别谱窄，主要识别某些细菌表面共有的多糖类抗原。,六、,B-1,细胞,包括：嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞。,1,、肥大细胞,2,、嗜碱性粒细胞,3,、嗜酸性粒细胞,七、其他固有免疫细胞,第三节 固有体液免疫分子及其主要作用,游离于液相,趋化炎性细胞,C3a,C5a,C4a,一、补体系统,感染可活化补体旁路和,MBL,途径，产生溶菌作,用。,Ab,产生后，可通过经典,途径激活补体产生溶菌。,裂解片段,C3a,、,C5a,具有趋化和致炎作用，,裂解产物如,C3b,、,C4b,具有调理和免疫粘附作用，促进吞噬作用。,发挥非特异性免疫效应包括,:,致炎,-,IL-1,、,6,、,8,、,TNF-,、,MCP-1,等,致热,-IFN,、,TNF-,等,急性期反应,-IL-1,、,IL-6,、,TNF-,等,趋化炎性细胞,-IL-8,、,MCP-1,等,激活,免疫,细胞,-IL,类、,IFN-,、集落刺激因子,抑制病毒复制,-,IFN,类,细胞毒作用,-TNF,类,二、,CKs,三、抗菌肽及酶类物质,防御素：,Defensin,富含精氨酸的阳离子多肽,破坏病原体膜屏障，诱导产生自溶酶及炎症反应等,溶菌酶：,Lysosyme,分泌于各种体液、泪液和粘膜,破坏,G+,细菌的胞壁成分,乙型溶素：,主要存在于血清中,破坏,G+,细菌的胞膜成分,第四节 固有免疫应答,一、固有免疫的作用时相,瞬时固有免疫应答阶段,发生于感染,0-4,小时,之内。,早期固有免疫应答阶段,发生在感染后,4-96,小时,之内。,适应性免疫应答诱导阶段,初次感染时，非特异性免疫应答可分为以下三个时相,1.,瞬时固有免疫应答阶段,0,h,之内，,（,1,）屏障作用：,物理、化学和微生物屏障具有即刻免疫防御作用,（,2,）巨噬细胞作用：,局部存在的巨噬细胞迅速清除。,（,3,）补体激活：,有的细菌可通过旁路途径激活补体；,C3b,、,C4b,介导的调理作用；,C3a,、,C5a,可作用于肥大细胞，脱颗粒释放炎症介质，导致局部血管通透性增强。,（,4,）中性粒细胞活化：,中性粒细胞浸润是细菌感染性炎症的重要特征。,2.,早期固有免疫应答阶段（,4,96,小时）,（,1,）巨噬细胞募集,（,2,）巨噬细胞活化,（,3,）,B1,细胞活化,（,4,）,NK,细胞、,T,细胞和,NKT,细胞活化,3.,适应性免疫应答诱导阶段,96,小时之后，巨噬细胞和,DC,提呈抗原，诱导产生特异性免疫应答,.,感染,感染,早期固有免疫应答阶段,(4-96h),适应性免疫应答诱导阶段,(96h,以后,),感染,感染,感染,瞬时固有免疫应答阶段,(0-4h),预先形成的非特异性效应成分识别,感染终止,感染终止,感染终止,募集其他效应成分,抗原转运到淋巴器官,效应成分识别和活化,初始,T,和,B,细胞识别、活化,效应细胞克隆扩增、分化,固 有 免 疫 应 答 的 作 用 时 相,二、固有免疫应答的特点,1.,固有免疫应答的识别特点,2.,固有免疫细胞的应答特点,固有性免疫应答和适应性免疫应答的主要特点,特点,固有性免疫应答,适应性免疫应答,主要细胞,粘膜上皮细胞、吞噬细胞，,DC,，,NK,，,NKT,，,T,，,B1,细胞,T,，,B2,细胞，抗原提呈细胞,主要分子,补体、细胞因子，抗菌蛋白，酶类物质,特异性抗体,作用时相,即刻,96,小时,96,小时以后启动,识别受体,模式识别受体，胚系基因直接编码，较少多样性,特异性抗原识别受体，胚系基因片段重排，高度多样性,识别特点,直接识别,PAMP,，具有多反应性,识别肽,-MHC,或,B,细胞表位，具有高度特异性,作用特点,不经克隆扩增，迅速产生免疫应答，不产生免疫记忆,经克隆扩增和分化，成为效应细胞发挥作用，免疫记忆,作用时间,维持时间较短,维持时间较长,维持时间,较短,较长,三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,启动适应性免疫应答,2.,影响适应性免疫应答的类型,3.,协助适应性免疫应答产物发挥免疫效应,1.,启动适应性免疫应答,单核,-M,等提呈的抗原为,T,细胞活化提供第一信号。,M,活化后，能够为,T,细胞活化提供第二信号。,2.,影响适应性免疫应答的类型,Th1,和,Th2,细 胞 的 分 化,Th1,IL-12/IL-1 /IFN,IL-4,IL-2 IFN-,g,IL-4 IL-5 IL-10,细胞免疫,体液免疫,Th2,CTL,胞内菌,巨噬细胞,寄生虫,NKT,肥大细胞,NKT,细胞,B,3.,协助适应性免疫应答产物发挥免疫效应,B,细胞在适应性免疫应答中的产物,-,抗体，,依赖固有性免疫细胞和免疫分子的参与发挥作用。,补体的溶细胞和调理吞噬作用、可促进,ADCC,效应等。,Th1,细胞应答产生的细胞因子，除少数（,TNF,，,IL-2,，,IFN,和,Fas,）外，多数通过活化巨噬细胞和,NK,细胞，增强其吞噬细胞的杀伤功能而发挥作用。,思考题,1,、简述巨噬细胞对病原微生物的识别和杀伤消化机制。,2,、,NK,细胞为什么能够杀伤病毒感染的细胞和某些肿瘤细胞，而不能杀伤正常组织细胞？,Thank you,The end,