肌萎缩侧索硬化症.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,肌萎缩侧索硬化症,(,Amyotrophic Laternal Sclerosis),樊金玲,概述,肌萎缩侧索硬化（,ALS,）是一种进展性神经肌肉疾病,由于上、下运动神经元变性导致球部、四肢、躯干、胸部及腹部肌肉逐渐无力和萎缩,动眼肌及括约肌不受累,概述,发病率约,1.5/10,万，患病率,4-6/10,万,隐袭起病，进展缓慢，致死性，呼吸衰竭死亡,发病年龄平均,55,岁，发病起平均存活,3.5,年。,5,年后,20%,病人存活，,10,年后,10%,存活,大多数散发,(90-95%),，,5-10%,为家族性、常染色体显性遗传，,20%,基因位于,21,染色体长臂,概述,目前普遍认为,ALS,、,SMA,、,PLS,和,PBP,是,MND,的不同亚型,有人认为,SMA,和,PBP,从临床表现及预后可以看成一个独立疾病,其与,ALS,电生理表现差异不大,难以区分，进一步检查,SMA,或,PBP,发现也存在上运动神经元的损伤,症状和体征,首发症状,75%,的病人在四肢,25%,表现为球部症状,随病程发展,几乎所有四肢起病的患者都出现球部症状，无力进一步加重，肌肉跳动会变得不明显,相反地，以球部症状发病者最后也出现四肢症状,症状和体征,最早一个肢体非对称性无力，或构音不清,大约,35%,的患者首先在上肢,多从肩部无力开始,有时在轻微的局部损伤后发现远端无力常较明显,表现为持物无力,大约,40%,的患者从脊髓腰段开始,由于单侧足下垂跛行或由于无力难以站立,肌肉跳动早于无力和肌萎缩数月之久,症状和体征,10%,的患者有远端肢体的感觉异常和麻木,50%,患者有明显疼痛症状,无眼外肌受累的症状,膀胱,肛门及性功能晚期也完好,痴呆出现于,5%,病人,PET,显示额中区和前丘脑有明显的损伤区,症状和体征,上运动神经元体征：无力、痉挛、腱反射亢进、巴彬斯基征,(50%,出现,),累及下运动神经元则表现无力、肌萎缩和肌肉颤动,吞咽困难和构音障碍可由上或下运动神经元或两者皆损害引起,情绪不稳定由于假球累及上运动神经元,症状和体征,65%,患者有明显上、下运动神经元体征,肌肉跳动可出现在无其它下运动神经元体征时,具特征性,大多在上肢,10%,患者仅表现下运动神经元体征,但晚期发展至上运动神经元。,5%,表现为进行性肌肉萎缩,除非临床上有合理的解释如腕管综合症等,否则客观感觉体征可排除,ALS,的诊断,诊断原则,目前该病无特异的化验检查,诊断根据临床上特异性的阳性表现如上、下肢或舌的肌肉跳动,肌萎缩和肌无力及进展性病程,尽管,ALS,鉴别诊断中需要考虑许多疾病,但在临床上当病人就诊时即可根据症状和体征初步作出,ALS,诊断,诊断,-,基本检查,全血细胞计数，心电图，胸相，血沉,血生化，肌酶谱，蛋白电泳,抗神经节苷脂,GM1,抗体，抗,Hu,抗体,白细胞成纤维氨基己糖苷脂酶,A,活性,HIV,和,HTLV-1,检测,血铅和,24,小时尿铅,诊断,-,排除,高龄患者早期诊断较困难，通过相关检查逐一排除：,颈腰椎脊髓病,多发性硬化,多发性单神经病,多灶性运动神经病,包涵体肌炎等,诊断,-EMG,EMG,和神经传导速度是诊断,MMD,的重要手段,可排除其他神经肌肉疾病,EMG,具有局灶性疾病不能解释的广泛前角细胞损害,经常看不到纤颤电位,在进展缓慢的患者尤其如此,诊断,-EMG,出现传导阻滞应高度怀疑,MMN,，但单靠传导阻滞一项不能诊断,MMN,特别是仅出现于神经压迫的常见部位,单纤维肌电图,巨肌电图和磁刺激神经运动传导是有用的技术。但这些技术并不是临床诊断,ALS,所必须的,诊断,-MRI,拟诊,ALS,必须做,MRI,排除局灶性损害致,根据症状和体征,做头部,颈段,胸腰段,可排除常见疾病如脊椎性脊髓病或肿瘤,能显示广泛累及大脑皮层、内囊、脑干及脊髓等处皮质脊髓束白质损害,ALS,患者,MRI,在前中央区双侧短,T2,和皮质脊髓束长,T2,诊断,-,脑脊液分析,在不典型病例进行脑脊液分析,多数病例临床意义有待于进一步探讨,如：,脑脊液蛋白高,(0.75g/L),出现寡克隆区带,白细胞数目增加等,提示某些病因如淋巴瘤,单克隆丙球病,诊断标准,应该有,:,1.,下运动神经元征象,(,包括临床正常而,EMG,有损害）,2.,上运动神经元征象,3.,病程呈进展性,应该没有：,1.,感觉症状,2.,括约肌功能障碍,3.,视觉障碍,4.,植物神经功能障碍,5.,巴金森氏病,6.,阿茨海默病,7.ALS,样综合征,诊断标准,支持,ALS,诊断,1.,一个或多个区域的肌肉跳动,2,肌电图显示广泛神经元性损害,3.,正常运动和感觉传导速度,(,末端运动潜伏期可延长,)4.,无传导阻滞,提示不典型,ALS,的临床线索,铅和重金属中毒,长存活期,恶化和改善交替存在,口干,眼干及阴道干燥,皮肤红斑,(,特别是超过肘关节和膝关节者,),提示,Lyme,病,煅练后明显加重,休息后缓解,手套袜套样感觉丧失,复视,甲状腺增大,颈部活动受限,(,可能意味着骨质增生,),睑下垂,(,排除肌萎缩形式的重症肌无力,),急剧的体重下降,(,提示恶液质或继发性甲旁亢,),近期发作的糖尿病，合并自身免疫性炎症性周围神经病,。,ALS,综合征已知的病因,遗传型,ALS,占,5-10%,。,21,号染色体长臂,SOD,基因突变,SMA,中,1/3,常染色体显性遗传,尚有常染色体隐性及,X,性连锁隐性遗传,氨基己糖苷脂酶,A,缺陷使神经元胞体内,GM2,神经节苷脂引起上、下运动神经元损害的表现,铅中毒,甲亢，多数病例既使甲亢控制,ALS,表现也会存在,甲旁亢继发,ALS,易被忽视,病程早期,控制钙代谢的水平,ALS,表现可逆转。,颈髓压迫症或脊髓空洞症等也可造成,ALS,样表现。,单克隆丙球病合并,ALS,。,淋巴瘤,1963,年,Rowland,首先报道伴有淋巴瘤的,MND,综合症,1981,年又报道,SMA,合并,IgM,单克隆丙球病,NCV,减慢,脑脊液蛋白增高,有前根选择性变性及前角细胞染色质溶解即所谓神经元神经病,1988,年,Shy,发现,MND,患者单克隆丙球病检出率明显高于对照组,CSF,蛋白含量在某些单克隆丙球病患者增高,1990,年,Latov,发现,IgM,单克隆丙球病合并,MND,，主要为抗,GM1,及,GD1b,神经节苷脂,1990,年,Younger,发现,MND,患者,9.8%,合并单克隆丙球病，,2.5%,有淋巴瘤。,CSF,蛋白高于,75mg/dl,者,80%,合并单克隆丙球病。,多灶性运动神经病,1982,年,lewis,首先描述称,“,多灶性脱髓鞘性神经病伴有持续的传导阻滞,”,MMN,是主要以运动障碍为突出症状的多发性单神经病，可有感觉表现，肌无力不对称，无上运动神经元受累，电生理提示定位明确、持续、节段性运动传导阻滞,进展缓慢，常被误诊为仅有下运动神经元受损体征的,ALS,。常有极高滴度的抗,GM1,抗体,GBS,ALS,也有高滴度抗,GM1,抗体,并非,MMN,特异,MMN,治疗包括环磷酰胺和人静脉用丙种球蛋白,病程与预后,散发型,ALS,从发病起平均存活时间为,3.5,年,发病起,50%,病人平均存活时间为,2.5,年，,5,年生存率为,28%,球部起病者存活期约,2.2,年，存活很少超过,5,年,进行性,SMA,平均存活时间为,10,年,一般发病年龄越早，存活时间越长,59,岁以后女性常表现为球部,ALS,良性或长病程的,ALS,大概占所有病例的,5%,10-16%ALS,病人生存超过,10,年,为脊髓症状者存活期相对较长,大部分,ALS,的进展是不可避免的，但难以预测速度,ALS,的自行缓解,Engel,，,69,年,报一例发病,2,年半后恢复，肌力达正常,85%,Mulder,，,76,年,报,70,年中,2000,例,ALS,患者中数例相继自愈。一个,49,岁外科医生发病,6,个月后改善，,1,年内完全恢复,Rowland,，,80,年,描述,1,例,18,岁男性，,21,个月时完全恢复,Chad,，,86,年,报,1,例,25,岁男性，,3,年后完全恢复,Tucker,，,91,年,报,4,例，发病,512,个月后，未做任何治疗，完全恢复。无,MMN,和毒物接触史。,EMG,示急性和慢性失神经支配，运动和感觉传导速度正常。腰穿的三个病人中,脑脊液蛋白均正常,Evans,，,90,年,报伴肾癌和支气管肺癌的,ALS,样表现可恢复,青年上肢远端肌萎缩症,平山病,良性局灶性肌萎缩,单肢,MND,。,青年期起病,男性多见,在发病后,3,4,年停止发展,上肢远端手肌萎缩及无力,累及前臂尺侧,肱桡肌不受累,呈斜坡状肌萎缩特征,病因为青年硬膜囊前后径与椎管前后径比例失调,头前屈时反复小的损伤引起,青年上肢远端肌萎缩症,平山病,良性局灶性肌萎缩,单肢,MND,。,肌电图为神经源性损伤，仅有患侧上肢远端,EMG,异常，伴健侧上肢远端手肌,EMG,异常，而患肢近端肌和双下肢的,EMG,大多正常，这和,MND,表现为四肢广泛神经源性损伤有区别,肌活检为神经源性损害，病理特点反映了脊髓节段受损较局限，受损肌肉从邻近健康神经元接受神经再支配的能力大,这与,MND,不同,ALS,的处理原则,恰当、及时和准确的诊断,对自然病程，预后及理疗和心理治疗效果的充分理解,熟悉对症治疗、康复医学及镇静治疗,有意识积累,ALS,治疗及病因研究的资料,积极尝试新的治疗,确定诊断告知患者,一旦由症状体征作出初步诊断，经肌电图证实，由实验室检查除外其它疾病后，应及时而恰当的告知患者及家属真实的诊断和预后,ALS,不是常见病，患者和非专科医生对其所知甚少。应明确向患者交代病情进展，大部分人智力，性功能和大小便功能保持完好,随访,和患者预约，每月随诊一次，观察病情变化，进一步确定预后和分型,应该鼓励患者坚持进行正常的生活。鼓励患者进行肢体功能训练,评估量表,ALSFRS,，,APPEL Rating Score,ALSAQ-40,，,SIP/ALS19,，,SF-36,抗抑郁治疗,大多患者有幻灭，绝望，愤怒，易激惹,后期不仅对配偶、朋友，而且对医生也产生对立情绪,要及时使用抗抑郁药及抗焦虑药,常用阿米替林,25mg-150mg/,每日,选择性五羟色胺再摄取抑制剂副作用小，但价格贵,帕罗西叮,20mg/,每日，氟西叮,20mg/,每日,并发症的治疗,-,构音障碍,临终前绝大多数患者有构音障碍。及早期由语言康复医生指导非常重要,处理措施包括,:,鼓励患者减慢讲话速度,局部使用冰块或巴氯芬减轻舌肌痉挛,软腭修复及抬高软腭,并发症的治疗,-,流涎,严重球部症状常流涎，不是智能受损的征象,正常人每天有,2-3,百毫升唾液产生并吞咽入胃,丧失自主吞咽功能后，头部直立位时可流涎,处理措施：,包括颈部支持，头位校正，口腔感染的治疗,抗胆碱能制剂皮肤涂擦有效,阿托品或东莨菪碱,阿米替林可改善睡眠，心境和流涎,并发症的治疗,-,吞咽困难,50-70%ALS,患者有咽下困难，可导致窒息、脱水体重下降、流涎和吸入性肺炎,应鼓励患者吃自己觉得轻松舒适的食品，避免刺激性食物造成的咳嗽和憋气,药物帮助解决吞咽困难,:,巴氯芬减轻痉挛,有时剂量可达,80,至,90,毫克,抗胆碱能制剂通常无效并可增加流涎,必要时鼻饲，避免经口呛咳引起的上呼吸道感染,并发症的治疗,-,痉挛及疼痛,45-64%,患者因肌肉痉挛、关节僵硬、便秘腹强直及皮肤压迫出现疼痛,处理措施,:,首先摆正姿势使患者处于放松的体位,药物,苯二氮,zhuo(,卓,),类,肌松剂（巴氯芬，盐酸乙哌立松）,非激素类抗炎药,阿片制剂,(,病情晚期,),并发症的治疗,-,便秘,原因：,由于会阴肌肉无力,不恰当的饮食,不恰当使用抗胆碱能制剂和阿片制剂,处理措施：,增加食物内纤维含量,增加水分摄入,通便药物,通气衰竭及最后阶段,绝大多数,ALS,患者死于呼吸衰竭,通常合并不同程度的吸入性肺炎,最后阶段为减轻患者痛苦可使用吗啡类制剂,运动神经元病治疗,-,回顾,早期,ALS,治疗试验不随机、未设对照,结果不可靠,未设对照的不成功试验包括,VitE,、,VitC,及,VitB12,青霉胺及其它螯合剂，阿密替林及左旋多巴，胰腺提取物，抗病毒剂及胍乙啶，超活体染料台盼红，一叶秋碱，经修饰的神经毒,(,银环蛇毒,),小规模及无对照试验如转移因子，干扰素，卵磷脂，睾酮，纳洛酮，血浆置换，牛脑神经节苷脂等,促甲状腺释放激素曾一度引起广泛关注，但安慰剂对照试验很快就证明它是无效的,其它治疗：二十八烷醇，黑色素细胞刺激素，,ACTH4-10,目前正进行的试验治疗策略,近年来几大学说在散发性,ALS,发病机理中占主流，针对病因的治疗围绕这些学说：,自身免疫学说,兴奋氨基酸毒性学说,自由基学说,线粒体代谢,自由基学说,基于在家族性,ALS,患者中分离出编码,Cu/Zn,超氧化物岐化酶,1,基因。,部分学者正在积极进行散发性,ALS,患者中超氧化物岐化酶,1,活性的研究,清除自由基,大剂量维生素,，即,VitE 800-1000mg/,每日，,VitC 500mg/,每日三次或每天再加,VitA 1000IU,和,VitBco,一片。但目前未获得明显延缓,ALS,病程的证据,乙酰半胱氨酸,是一种自由基清除剂，细胞内主要的抗氧离子系统谷胱甘酞的直接和间接的前体。治疗一年后脊髓首发症状者死亡率下降,26%,肌酸,兴奋氨基酸毒性学说,认为,ALS,患者高亲和谷氨酸转运障碍，并具有疾病、部位和化学结构的特殊性,由于转运障碍导致细胞外谷氨酸清除不能，使毒性增高，造成细胞损害,抗兴奋毒性治疗,谷氨酸抑制剂,力如太,可阻断谷氨酸能神经传递，通过突触前抑制谷氨酸释放和突触后干扰兴奋性氨基酸的效能,力如太,可封闭电压依赖性钠通道及和第二信使相关的鸟嘌呤核苷酸环化酶,力如太,是第一个成功延长,ALS,患者生命的抗兴奋毒性药物，也是目前唯一通过美国,FDA,认定确实对,ALS,有效的药物,抗兴奋毒性治疗,a-,氨基,-3-,羟基,-5-,甲基,-4-,异恶唑丙酸盐,(AMPA)-,受体抑制剂在美国两大医学中心进行临床观察，发现与安慰剂无差别,其它谷氨酸抑制剂右甲吗喃、拉莫三嗪、,Gabapentin,及,MK-801,已做过试验治疗，疗效不佳,抗兴奋毒性治疗,不典型,ALS,和多系统变性病例存在部分谷氨酸脱氢酶缺陷,支链氨基酸,可以激活谷氨酸脱氢酶，可以调节谷氨酸代谢及谷氨酸盐传递,对维持肌力及行走能力有显著效果,免疫治疗,目前将,ALS,做为自身免疫性疾病治疗的尝试受到挫折,并不等于可以否定免疫学异常在,ALS,发病机制中的重要作用,对有效的免疫抑制疗法的治疗试验有必要继续进行，脐带血治疗,免疫治疗,散发,ALS,自身免疫证据逐年增多，但免疫抑制剂治疗及全身淋巴结照射效果不肯定,静脉大剂量环磷酰胺治疗不改变,ALS,的病程，意味着在阻止,ALS,进展中抑制,T,细胞非依赖性,B,细胞反应并无益处,病理性抗体在轴突和神经元细胞体内，可起动疾病的免疫反应，但继发性损害和攻击的抗体无关。只有在,ALS,早期治疗可能有效,免疫治疗,Pestronk,研究认为和,ALS,表现相似的下运动神经元病引起的无力如伴有部分传导阻滞、抗神经节苷脂抗体升高则对环磷酰胺有效,Mitsumoto,强调如果有上运动神经元症状，既使抗神经节苷脂抗体升高也不应给予免疫抑制剂如环磷酰胺,Haverkamp,认为,TLI,可选择性增加,B,细胞的同时也使,CD8,细胞毒性,/,抑制性细胞增加,所以实际上会加速,ALS,的病程,神经保护性治疗,神经营养因子治疗是不考虑病因及发病机制的保护性治疗，其作用已得到肯定,酸性,FGF,存在于脊髓前角细胞,碱性,FGF,主要存在于星形胶质细胞,CNTF,主要存在于雪旺氏细胞,BDNF,和,FGF-5,主要存在于肌纤维,IGF-1,分布广泛，多见于前角星形胶质细胞,神经保护性治疗,一个功能系统中可有几个不同的,NTF,独立起作用且缺一不可,提示临床应用中如使用两种或两种以上的,NTF,将会有显著疗效,已证明这是可能的，,CNTF,和,BDNF,联合应用治疗,ALS,鼠在,1,个月内阻止疾病发展，而无论,CNTF,或,BDNF,单个使用都只减慢而不能阻止疾病进展,神经保护性治疗,CNTF,：促进大鼠和人运动神经元存活及轴突末稍的发芽。人类治疗失败，正尝试鞘内注射和导入,CNTF,基因，提高作用位点的利用度和浓度,IGF-1,：促进运动神经末稍发芽，增加大鼠肌肉终板。通过临床证实可减缓,ALS,患者运动功能的衰退，但报美国,FDA,受挫,BDNF,：,促进轴突切断后运动神经元存活，能挽救发育中快死亡的运动神经元。皮下给药临床试验未得出有效结论，正尝试椎管内给药,神经保护性治疗,法国研制的类神经营养因子,SR57746A,已通过大型的,II,期临床治疗试验证实可减缓,ALS,患者呼吸功能衰退，,III,期临床结果乐观（,Xaliproden,),未来的治疗策略,开发新的谷氨酸拮抗剂、免疫抑制剂、自由基损伤的保护剂或神经营养因子，形成这些治疗组成的综合方案,ALS,的早期诊断和及时治疗应受到重视,基因治疗和干细胞治疗,EAAT2,基因导入,美国发行著名棒球手,Lou Gehrig,的纪念邮票,Stephen Hawking,斯蒂芬 霍金,伟大的物理学家,