药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章 药品设计基本原理和方法,1,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第1页,第一节 概论,药品化学根本任务:,设计和发觉新药,新药设计目标：,寻找含有高效，低毒新化学实体,2,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第2页,药品设计方法,分子水平药品设计又称为药品分子设计（,Molecular drug design,），是指经过科学构思和理性策略，研究二维或三维分子结构，构建含有预期药理活性,新化学实体,(new chemical entities),分子操作,。,3,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第3页,药品设计两个阶段,先导化合物发觉(lead discovery),先导化合物优化(lead optimization)。,4,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第4页,先导化合物(Lead compound,又称原型物，或先导物)，,是经过各种路径或方法得到含有某种生物活性化学实体。先导化合物未必是可实用优良药品，可能因为药效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新结构类型，对其进行深入结构修饰和改造，即先导化合物优化。在新药开发过程中，先导化合物发掘是一关键步骤。也是药品设计一个必备条件。,5,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第5页,药品设计中，需要考虑药品作用,靶点：,靶分子确实定和选择,药品作用生物学靶点：受体(52%)、酶(22%)、离子通道(6%)和核酸(3%)。已知靶点数量约450个。,当前新药设计集中在：,以,受体为靶点：可分别设计受体激动剂和拮抗剂,以,酶为靶点：经常是设计酶抑制剂,以,离子通道为靶点：则可分别设计钠、钾和钙离子通道激活剂或阻断剂,6,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第6页,药品设计时，需要考虑药品结构对活性影响基本规律：药品构效关系,构效关系基本理论和方法,过去，2D构效关系是优化先导化合物惯用方法,20世纪，90年代后，计算机辅助药品设计（CADD）发展成为新型药品设计伎俩。以药品作用靶点三维结构为基础，利用计算机分子图形模拟技术进行药品设计，大大加速了先导化合物发觉速度。,7,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第7页,第二节,先导化合物发觉方法和路径,先导化合物是经过各种路径或方法得到含有一些生物活性化合物，可深入优化而得到供临床使用药品。发觉先导化合物路径和方法很多，主要有以下几个：经过随机发觉；从天然产物活性成份中发觉；以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发觉：基于体内生物转化代谢产物而发觉，观察临床副作用而发觉：基于生物大分子结构而发觉等。当前发觉先导化合物新进展还有经过组合化学大规模筛选或应用反义核苷酸技术等。,8,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第8页,二 从天然药品活性成份中取得,从动物、植物、微生物以及海洋生物体内分离出含有生物活性物质，是先导物甚至是药品主要起源。另外，一些微生物代谢产物经常也含有活性成份，人类已经 从细菌培养液中分离出了不少抗生素。,当前，不少药品是直接从植物中提取。如抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁。心血管药品利血平、镇痛药吗啡，阿托品，由细菌发酵得到青霉素、四环素、阿霉素等，这些均是天然产物活性成份，可直接作为药品使用，同时又是良好先导化合物，可发展各种合成和半合成类药品。,9,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第9页,四 从药品代谢产物中寻找,但有些药品却发生代谢活化化或产生其它新作用，转化为保留活性、毒副作用小代谢物，这么代谢产物可成为新先导化合物。,研究药品代谢过程和发觉活性代谢物是寻找先导化合物路径之一。,10,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第10页,五 经过观察药品临床副作用或者老药新用,异丙嗪：抗过敏药,吩噻嗪类抗精神病药：三环类抗抑郁药,11,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第11页,六 基于生物大分子结构设计得到,经过CADD,世界20多个试验室设计出HIV药品,血管担心素转化酶（ACE）抑制剂,肾素担心素转化酶（RAS）,卡托普利：对ACE抑制作用很强,12,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第12页,七 经过组合化学合成得到,化学合成新方法,高通量筛选,在组合化学合成中，惯用树脂作为载体。树脂球性质对合成质量与筛选影响很大，它首先需要较低与蛋白结合性，使合成产物能够洗脱下来，另外还要能承受合成中各种有机溶剂侵蚀。,当前惯用树脂有,聚二甲基丙烯酸胺型和聚乙烯接枝聚苯乙烯型,。,除了树脂之外，,纸、棉线之类纤维素,也可用作合成载体。,13,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第13页,九 其它新发展方法,1：,反义寡核苷酸（Izant 1984年）是发觉先导化合物新路径之一,反义核苷酸能够与DNA或mRNA发生特异性结合，分别阻断核酸转录或转译功效，则会阻止与病理过程相关核酸或蛋白质生物合成。这种能与DNA或mRNA结合互补链称作反义寡核苷酸。,所以认为这类药品从根本上干预了遗传信息复制，转录或翻译，理论上应为治本药品。,14,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第14页,2 计算机辅助药品设计：,当取得受体大分子三维结构以及药品结合部位信息后，能够采取计算机分子模拟技术，分子受体与药品结合部位性质，如静电场，疏水场，氢键作用等位点分布，分析药效团分布，利用数据库搜寻与受体作用位点相匹配分子，可发觉新先导化合物。,15,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第15页,3 综合技术平台：,最快速方法。,LC MS/MS作为化合物分离和分析工具。,与药理学，组合化学 高通量筛选，计算机辅助药品设计，分子生物学，受体学，及化学基因组学等学科结合起来，可快速和大量地确定含有不一样活性药品基本母核，作为先导化合物。,当前，伴随人类基因组研究，大量疾病相关基因被发觉，使得药品作用靶标分子急剧增加，为药品设计开辟了辽阔前景。,16,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第16页,第三节 先导化合物优化,药品设计目标：设计活性高，选择性强，毒副作用小新药。,先导化合物：结构修饰,优化后：含有更理想理化性质，或者具更良好药品动力学性质，或者提升了生物利用度，或者选择性更高而毒副作用减弱。,17,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第17页,一 烷基链或环结构改造,五环镇痛药吗啡,美沙酮,四环吗啡喃类,三环苯吗喃类,4-苯基哌啶类,18,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第18页,1935年美国有机化学家Fuson 插烯原理,若 母体化合物A-E1=E2,则插烯后A-B1=B2-E1=E2,依据共轭效应极性交替分布原理，在插烯前后，原子A总是与一个带正电原子相连，所以原子A性质和功效能够保持不变。,降低双键及插烯规则以后被广泛用在合成上，在药品设计中，惯用来优化先导化合物。当降低或插入一个及多个双键后，药品构型、分子形状和性质发生改变，可影响药品与受体作用，进而对其生物活性产生影响。,19,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第19页,民间配方得到抗癫痫有效成份胡椒碱,桂皮酰胺衍生物,合成简单，而且增强了抗癫痫活性。,20,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第20页,侧链同系化原理：增加或降低饱和碳原子数来改变分子大小,利福平,我国：利福喷丁,活性比原药强2-10倍,21,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第21页,二 生物电子等排,1电子等排体（1919 Langmuir),在药品结构改造和构效关系研究中，把含有外层电子相同原子和原子团称为电子等排体。N,2,和O,2,1925年，Grimm理论广义化-,氢化物取代规律：,含有相同价电子原子和原子团,-CH,3,-OH,-NH,2,-CH,2,-,-O-,22,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第22页,2生物电子等排体（1925年，Friedman),定义：,将凡含有相同物理性质和化学性质，又能产生相同生物活性基团或分子都称为生物电子等排体。,23,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第23页,类型：,经典生物电子等排体,a一价原子和基团 如F、Cl、OH、NH,2,、CH,3,等都有7个外层电子。,b二价原子和基团 如O、S、NH、CH,2,等都有6个外层电子。,c三价原子和基团 如CH、N等都有5个外层电子。,d四价基团 如 C、N,+,、P,+,等都有四个外层电子。,24,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第24页,意义：,这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相同。,举例：如普鲁卡因中酯键上氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用强弱和稳定性方面有差异。,举例：如,苯妥英 乙琥胺,普鲁卡因,普鲁卡因胺,25,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第25页,非经典生物电子等排体,：,一些原子或原子团尽管不符合电子等排体定义，但在相互替换时一样产生相同或拮抗活行。,a常见可相互替换非经典生物电子等排体，如,CH、S、O、NH、CH,2,b在药品结构中能够经过基团倒转、极性相同基团替换、范德华半径相同原子替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体相互替换。,26,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第26页,3生物电子等排原理,利用药品基本结构可变部分，以生物电子等排体相互替换，对药品进行结构改造，以提升药品疗效，降低药品毒副作用理论称为药品生物电子等排原理。,27,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第27页,组胺,四种环为生物电子等排体,28,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第28页,用生物电子等排体替换后，产生拮抗作用：如抗肿瘤药品氟尿嘧啶,用生物电子等排体替换后，毒性可能会比原药低,钙敏化类强心药硫马唑毒性大,伊索马唑毒性显著下降,29,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第29页,用生物电子等排体替换后，还能改进原药药代动力学性质,头孢西丁,拉他头孢,氯碳头孢,增加了血药浓度，还延长了作用时间,30,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第30页,三、前药原理(1959 Harper),前药原理提出依据：百浪多息,1药品结构修饰,保持药品基本结构，仅在结构中官能团作一些修改，以克服药品缺点，这称为药品结构修饰。,2前药,结构修饰后衍生物常失去原药生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶作用（多为水解）又转化为原药，使药效更加好发挥。这种无活性衍生物称为前药。,3前药原理,采取这种方法来改造药品结构以取得更加好药效理论称为前药原理。,31,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第31页,4；前药特征三个方面：,A：无活性或活性低于原药,B：原药与载体普通以共价键连接，但在体内可断裂形成原药，此过程是简单酸，碱水解过程或酶促转化过程,C：普通希望前药形成原药速率是快速，以保障原药在靶位有足够药品浓度。但当修饰原药目标是为了延长作用时间，则可设计代谢速度迟缓原药。,32,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第32页,4前药原理意义,改进药品在体内吸收,举例：如氨苄青霉素结构中C6位侧链部分含有碱性基团，在胃液中可成盐而极性增大，故口服不易吸收，如在其母核羧基上引入脂溶性大基团，如匹氨西林，可增加药品亲脂性，改进口服吸收，能够提升生物利用度。,氨苄青霉素,匹氨西林,33,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第33页,延长药品作用时间,举例：如抗精神病药品氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药，吸收代谢快，药效只能维持一天；如氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯分别可保持药效两周和四面；,34,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第34页,提升药品组织选择性,举例：如抗肿瘤药品中环磷酰胺在体外无抗肿瘤作用，在体内经酶转化后，产生磷酰胺氮芥，在肿瘤细胞内深入转化为含有细胞毒化作用乙烯亚铵离子而发挥抗肿瘤作用。,环磷酰胺,35,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第35页,提升药品稳定性,举例：如维生素C分子结构中含有连二烯醇结构，还原性强，不稳定，但制成维生素C磷酸酯，稳定性增加，进入体内后可释放出原药维生素C而发挥药效。,O=C,CO,H,CO,H,HC,HOCH,CH,2,OH,O,O=C,C=O,C=O,HC,HOCH,CH,2,OH,O,-2H,+2H,还原型,氧化型,36,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第36页,改进药品溶解度,举例：如氯霉素在水中溶解度较小，制成氯霉素丁二酸单酯钠盐，则易溶于水，能够制备成注射剂和眼药水等剂型供临床使用。,37,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第37页,消除药品苦味举例：如氯霉素很苦，对其结构中羟基进行酯化修饰，制成棕榈氯霉素（无味氯霉素）后，苦味消除。,氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委内瑞拉链丝菌产生抗生素。氯霉素化学结构含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部分，分子中还含有氯。其抗菌活性主要与丙二醇相关。,氯霉素类抗生素可作用于细菌核糖核蛋白体50S亚基，而阻挠蛋白质合成，属抑菌性广谱抗生素。,38,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第38页,四 软药,本身有活性也就是有治疗作用新NCE，当在体内起作用后，经预料和可控代谢路径，转变成无活性和无毒性化合物。而且，这种代谢往往比较简单，这类药品轻易代谢失活。,通常是为了降低药品毒副作用，,在原药分子中设计极易代谢失活部位，称为软部位,，在设计时要考虑药品代谢原因，使药品在体内产生活性后，快速按预知代谢方式（如酶水解）及可控速率（如经过改变分子结构上基团），转变为无毒无活性代谢产物。,软药缩短了药品在体内过程，而且防止了有毒代谢中间体形成，使毒性和活性得以分开，减轻药品毒副作用，提升了治疗指数。,能够以无活性代谢物为先导物，或用硬药软性类似物，或用控释内源物质来设计软药。软药设计需要研究药品在体内代谢过程，以发觉药品代谢产生既无毒又无活性中间产物，将该产物用生物电子等排体替换。,与其对应为硬药，这类药品不易被机体代谢失活。,39,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第39页,五,硬药,硬药与软药相反，是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或肾被排泄药品，需经过多步氧化或其它反应而失活药品。,20世纪70年代，Ariens提出,硬药机理,，即设计一类在体内不能代谢或极少代谢 药品，防止生成有毒代谢物，使其基本以原药形式排出。,硬药能够处理药品代谢产生毒性产物问题，所以使用安全。,但在实际药品开发中，因为体内酶作用很强，使得开发成功硬药数量非常有限。只有亲水或疏水性极强化合物，或因为功效基位阻较大，不易代谢化合物，才符合硬药定义。,40,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第40页,六 孪药(Twin drug),两个相同或不一样药品经过,共价键,连结，成新药品，在体内代谢生成以上两种药品而产生协同作用，,增强活性或产生新药理活性,，或者提升作用选择性。,经过拼合原理设计孪药是一类特殊前药。,另一类则与共价键相连，两个药品作用于不一样位点，产生新更强药品。,41,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第41页,七 用定量构效关系方法优化先导化合物,20世纪60年代开始，定量构效关系研究作为药品化学新分支开始发展起来，在药品设计中地位越来越主要，现已成为发觉和优化先导化合物惯用伎俩。,42,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第42页,第四节 药品结构与药效关系,简称构效关系,药品从给药到产生药效：,三个阶段：,药剂相,药品动力相,药效相,药品结构对每一相都产生主要影响，理想药品应含有,安全性，有效性，可控性,，,这些由药品化学结构决定。,43,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第43页,一 药品产生作用主要原因,分类：,结构非特异性药品,：,药理作用与结构类型关系较少。药理作用主要起源于简单理化性质。-与化学结构关系不大，当结构有所改变时，活性并无大改变。,结构特异性药品：,药品小分子与生物大分子有效结合，在立体空间上互补，电荷分布上匹配，引发构象改变，促发生化反应。作用靶点是不一样受体（酶、蛋白），其活性除与药品分子理化性质相关外，主要还与药品分子与受体相互作用和相互匹配相关，化学结构稍加改变，会直接影响其药效学性质。,44,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第44页,早期研究发觉，相同作用类型药品化学结构含有相同部分，这部分结构称为,“药效团”,，,当前广义,“药效团”定义,是指药品与受体结合时，在三维空间上含有相同疏水，电性和立体性质，含有相同构象。,比如：,吗啡,为植物中提取物，有复杂五环结构,脑啡肽,是内源性镇痛物质，是五肽结构，二者有相同 镇痛活性，因为三维结构上相同疏7K部位和立体性质，一些相同基团之间有相近空间距离，而且存在相同与受体作用构象，这些原因组成了镇痛药效团。,45,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第45页,药品在体内基本过程是,给药，吸收，转运,，,分布并抵达作用部位,，产生药理作用和排泄。在这一系列过程中，每一步都有代谢可能。,分布到作用部位而且在作用部位抵达有效浓度是药品产生活性主要原因之一。,药品转运过程与其物理化学性质相关，药品在作用部位与受体相互作用则是产生药效另一个主要原因。,药品产生药效,两个主要原因,是,药品理化性质及药品和受体相互作用,46,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第46页,二 药品,理化性质对活性影响,药品产生,药效过程和理化性质,相关：在口服给药时，药品由肠胃道吸收，进入血液。药品在运转过程中，必须经过各种生物膜；才能抵达作用部位或受体部位。,比如：口服抗菌药，须先经过胃肠道吸收，进入血液，再穿透细菌细胞膜.,主要讨论,溶解度、分配系数和解离度,对药品吸收、转运进而对药效影响。,47,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第47页,药品分布到作用部位而且在作用部位抵达有效浓度，是,药品与受体结合基本条件,。,但能和受体良好结合药品并不一定含有适合转运过程最适宜理化参数，如有些酶抑制剂在体外试验含有很强活性，但因它脂水分配系数过高或过低，不能在体内生物膜脂相水相脂相间生物膜组织内转运，无法抵达酶所在组织部位，造成体内试验几乎无效。,所以设计新药时不能只考虑活性：,必须充分考虑到化合物理化性质。,48,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第48页,药品,药代动力学,（,吸收，转运，分布，代谢，排泄,）会对药品在受体部位浓度产生直接影响，而,药代动力学性质是由药品理化性质,决定。,理化性包含药品,溶解度（solubility）、分配系数（partition coefficient）、解离度(degreeof ionization)、氧化还原势（oxidation-reduction potentials）、热力学性质和光谱性质,等。,对药效影响较大主要是,溶解度、分配系数和解离度。,49,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第49页,1.溶解度、分配系数对药效影响,水是生物体基本溶剂，体液、血液和细胞浆主要组分是水。,药品要扩散转运至,血液或体液,，必需有一定水溶性。而在转运时候，药品必需跨越,生物膜,。,过大或过小水溶性或脂溶性都不利于药品有效地发挥作用。以,油水分配系数,表征药品极性大小。,极性基团引入能够增大药品极性,。,50,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第50页,药品水溶性和脂溶性相对大小，普通以脂水分配系数来表示。,1脂水分配系数定义,脂水分配系数P是药品在非水相中平衡浓度C,0,和水相中中性形式平衡浓度C,W,之比值。,2脂水分配系数表示方法,P值,LgP （因P数值较大）,3数学表示式为：,4意义,P值表示药品脂溶性大小。药品分子结构改变对脂水分配系数发生显著影响；不一样类型药品对脂水分配系数要求不一样，只有适合脂水分配系数，才能充分发挥药品疗效。,51,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第51页,举例：,如在药品分子中引入烃基、卤素原子、硫醚键等，可使,药品脂溶性增高,；引入羟基、羧基、脂氨基等。可使,药品脂溶性降低,。,举例：,如作用于中枢神经系统药品，需要经过血脑屏障，所以需要较大脂水分配系数。,举例,：,如全身麻醉药和镇静催眠药活性与lgP值相关，普通来说，lgP值越大，药理活性越强。,举例：,如局部麻醉药作用于神经末梢，阻滞神经冲动传导，与全麻药不一样，不需要透过血脑屏障进入脑组织，所以，脂溶性要求也不一样。因为局部麻醉药只作用于局部，在穿透局部神经组织细胞膜时，必须有一定脂溶性才能穿透脂质生物膜，使药品在局部浓度较高，并能维持一定局部麻醉时间。但脂溶性又不能太大，不然药品易穿透血管壁而被血液带走，减弱或失去局部麻醉作用。所以，在局部麻醉药结构中，应含有亲脂性部分，也要含有亲水部分，以保持适当脂水分配系数，产生很好局麻作用。,52,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第52页,亲脂性物质才能扩散渗透细胞膜。在血液循环中药品进入中枢神经，也要经过高度亲脂性血脑屏障。,去甲肾上腺素带有个3个羟基与1个氨基，都是亲水性基团，因而这化合物水溶性较高，脂溶性较低，便不易透过血脑屏障而进入中枢神经。分中每增加一个CH,2,基，油水分配系数可增23倍。将羟基转变为甲氧基，仙人球毒碱(mescaline)很易透入中枢神经，产生致幻作用。,去甲肾上腺素 仙人球毒碱,53,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第53页,诺氟沙星(Norfloxacin)又称氟哌酸，是优良抗菌药品，喹啉环上氮取代是乙基。乙基如变换为环丙基，增加了一个CH,2,，增高了脂溶性，但基团体积并未增大，不致影响与受体靠近。这化合物为环丙沙星(ciprofloxacin)，更易透过生物膜，抗感染作用也更强。,诺氟沙星 环丙沙星,54,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第54页,2 酸碱性和解离度对药效影响,临床惯用多数药品为,弱酸、弱碱或其盐类,，,在体液中可发生解离，以离子型和分子型同时存在。,药品常以,分子型经过生物膜,，在膜内水介质中解离成,离子型，而产生药效,。,所以药品需要有,适当解离度,。,55,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第55页,药品在体内离解度取决于药品pKa和周围介质pH大小。,1酸性药品：随介质pH增大，解离度增大，体内吸收率降低。,举例：如弱酸性药品巴比妥类和水杨酸类，在酸性胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。,2碱性药品随介质pH增大，解离度减小，体内吸收率升高。,举例：如弱碱性药品喹宁和麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈离子型，在胃中极难吸收，而在pH较高肠内则易吸收。,举例：如碱性极弱咖啡因和茶碱在胃内离解极少，所以在胃内易被吸收。完全离子化季铵盐和磺酸类药品，脂溶性较小，消化道吸收少，更不易到达脑部。,56,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第56页,三 药品和受体间相互作用对药效影响,基本结构,定义,在药品结构与药效关系研究中，将含有相同药理作用药品化学结构中相同部分，称为基本结构。,举例：,如局部麻醉药基本结构为：A,磺胺类药品基本结构为：B,拟肾上腺素类药品基本结构为：C,57,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第57页,应用,基本结构确实定有利于结构改造和新药设计。,特点,基本结构可变部分多少和可变性大小各不相同，有其结构专属性。,举例：如在局部麻醉药结构改造中，,普鲁卡因,兼有抗心律失常作用，但时效短，假如将普鲁卡因结构中X部分用亚氨基取代其氧原子，合成了,普鲁卡因胺,，该药水解速度慢，作用时间持久，以用作于抗心律失常药。,58,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第58页,举例：如磺胺类药品N,1,以杂环取代，使分子适度解离而活性增强。在磺胺类药品结构改造中，创制了易渗透脑脊液，防治流行性脑膜炎,磺胺嘧啶,及其它毒性小、疗效高磺胺类药品。,59,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第59页,受体学说认为：,药品与受体形成复合物后才能产生药理作用，结构特异性药品活性主要与药品和受体相互作用相关，许多原因都能影响药品与受体间相互作用。,如药品受体结合方式。,药品各官能团，药品电荷分布及立体原因等。,60,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第60页,1：键合特征对药效影响,药品与受体相互作用普通能够经过,范德华力、氢键、疏水结合、电荷转移复合物、金属螯合物和共价键,等形式。,可逆和不可逆,61,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第61页,（一）氢键形成对药效影响,氢键对药品理化性质也有重大影响。氢键是药品与受体最普遍结合方式。,药品分子中含有孤对电子0、N、S、F、CI等原子与和C、N、0、F等共价结合H可形成氢键，氢键键能较弱。,氢键对于药品理化性质影响较大。,如药品与水形成氢键，可增加药品在水中解度：当药品分子内或分子间形成氢键，则可降低药品在水中溶解度，而增加在非极性溶剂中溶解度。,氢键是药品分子和受体生物大分子之间较为普遍一个键合方式，对于药品活性含有主要影响。,62,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第62页,（二）电荷转移复合物,电荷转移复合物（或称电荷迁移配合物），缩写符号为CTC，,是由电子相对丰富分子与电子相对缺乏分子间经过电荷转移而发生键合形成复合物。形成复合物键既不一样于离子键，又不一样于共价键。这种键键能较低，复合物相对比较稳定。电荷转移复合物形成往往可增加药品稳定性以及溶解度，并有利于药品与受体结合。一些含多个杂原子药品分子电子云密度分布不均匀，有些原子周围电子云密度较高，有些较低，所以,这些分子既是电子给予体，又是电子接收体,。,电荷转移复合物形成可增加药品稳定性和增加药品溶解度。,63,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第63页,（三）金属离子配合物,金属离子配合物由电荷密度低金属离子和电荷密度高配位体组成。一个金属离子能够与两个或两个以上配位体，经过离子键、共价键或配位键等形成环状螯合物，通常有四、五、六元环，普通五元环以上较稳定。,当前金属螯合物在抗肿瘤药品中非常主要，常见为,铂配合物,。其作用机理是：铂金属配合物进入肿瘤细胞后，生成非常活泼配合离子，在体内与DNA两个鸟嘌昤碱基N-7配合成一个闭合五元螯合环，破坏核苷酸链上鸟嘌呤和胞嘧啶之间氢键，使DNA不能形成正常双螺旋结构，肿瘤细胞DNA复制停顿。,金属离子配合物作用主要用途有,：重金属中毒解救；灭菌消毒；一些疾病治疗；新药设计与开发等。,二巯基丙醇解毒作用,64,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第64页,2 官能团对药效影响,诺氟沙星,6种功效基，各功效基分别有不一样性质，对其活性，毒性，药代动力学等可产生不一样影响,65,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第65页,2 官能团对药效影响,1烃基,药品分子中引入烃基，可改变溶解度、解离度、分配系数、增加位阻从而增加稳定性。,2卤素,药品分子中引入卤素，可影响分子间电荷分布和脂溶性及药品作用时间。,3羟基和巯基,羟基取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降；,羟基取代在芳环上，有利于和受体碱性基团结合，使活性和毒性均增强；,羟基酰化成酯或烃化成醚时，其活性普通降低。,巯基形成氢键能力比羟基弱，引入巯基时，对水溶性影响小，脂溶性比对应醇大，更易于吸收。,66,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第66页,4醚和硫醚键,药品分子中引入醚，易于经过生物膜。,药品分子中引入硫醚，可氧化生成亚砜或砜，氧化后极性增加，同受体结合能力以及作用强度所以有很大区分。,5磺酸、羧酸、酯,药品分子中引入磺酸、磺酸基，使化合物水溶性和解离度增加，不易经过生物膜，造成生物活性减弱，毒性降低。仅有磺酸基药品普通没有生物活性。,药品分子中引入羧酸，其水溶性和解离度均比磺酸小，羧酸成盐后，可增加水溶性。解离度小羧基能够与受体碱性基团结合，因而对增加药品生物活性有利。,药品分子中引入羧酸成酯，可增大脂溶性，易被抗体吸收。酯基易与受体正电荷部分结合，其生物活性也较强。,67,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第67页,6酰胺,酰胺基存在于蛋白质和多肽中，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。,7胺类,胺类药品结构中含有碱性基团，易与核酸或蛋白质酸性基团发生作用。其氮原子上孤对电子又能够形成氢键，能与各种受体结合，表现出多样生物活性。且季铵伯胺仲胺叔胺。,68,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第68页,3 药品电荷分布对药效影响,普鲁卡因：延长了作用时间,硝基卡因：没有麻醉活性,69,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第69页,4：立体原因对药效影响,特异性药品对生物大分子作用部位有专一亲和力，亲和力来自相互间结构上互补性。,互补性可随药品与受体复合物形成而增高。生物大分子对药品分子立体选择性识别和在一定情况下受体发生结构改变，以适合与药品分子结合，往往起主导作用。,药品分子特定原子间距离、手性中心以及取代基空间排列改变，均能对互补性和复合物形成起主要影响。,70,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第70页,举例：如反式己烯雌酚活性比顺式异构体约强14倍,雌二醇,反式己烯雌酚,顺式己烯雌酚,例：抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子氨甲环酸反式异构体止血作用比顺式强。,（1）药品两个特定原子之间距离，恰好与这两个距离相同或为其倍数，使其电子云密度分布可适合于蛋白质部分受体，形成复合物后而产生药效。,71,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第71页,（）几何结构对药效影响,药品分子几何结构现象系由分子中双键、环状结构中所连接不一样原子或基团在空间不一样排列引发立体异构，妨碍旋转引发异构现象。,几何异构体中官能团或与受体互补药效基团排列相差较大，其理化性质和生物活性都有较大差异。,72,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第72页,（）光学异构体对药效影响,含有手性药品可存在光学异构体，可用右旋体和左旋体分别来表示。,不一样光学异构体在体内吸收、分布、代谢和排泄常有显著差异，一些异构体药理活性有高度专一性。,73,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第73页,（）构象异构体对药效影响,药品分子内原子和基团空间排列因单键旋转而发生立体异构称为构象异构。,能量最低构象为优势构象,受体特异性越大，对药品特异性构象要求越大,只有能为受体识别并与受体结构互补构象，才能产生特定药理效应，称为,药效构象,。,药效构象不一定是优势构象,74,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第74页,第二种情况：一个结构含有不一样构象，可作用于不一样受体，产生不一样性质活性,组胺是自体活性物质之一，在体内由组氨酸脱羧基而成，组织中组胺是以无活性结合型存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒中，以皮肤、支气管粘膜、肠粘膜和神经系统中含量较多。当机体受到理化刺激或发生过敏反应时，可引发这些细胞脱颗粒，造成组胺释放，与组胺受体结合而产生生物效应。,北方鲭花鱼“过敏性食物中毒”，沙丁鱼，金枪鱼,抗组胺是拮抗组胺对人体生物效应，即应用抗组胺药品。,抗组胺受体就是拮抗组胺H1和H2受体。因为此两种受体在人体内分布不一样而产生不一样效应，它是抗组胺药应用治疗疾病生理药理基础。,药理药动,使平滑肌痉挛，毛细血管扩张和通透性增加对胃液分泌有高度选择作用，小剂量即可促使其分泌。,75,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第75页,第三种情况：只有特异性优势构象才产生最大活性,多巴胺(Dopamine)(C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2)由脑内分泌，可影响一个人情绪。它正式化学名称为4-(2-乙胺基)苯-1,2-二醇，简称DA。,Arvid Carlsson确定多巴胺为脑内信息传递者角色使他赢得了年诺贝尔医学奖。,多巴胺是一个神经传导物质，用来帮助细胞传送脉冲化学物质。这种脑内分泌主要负责大脑情欲，感觉，将兴奋及开心信息传递，也与上瘾相关。爱情其实就是脑里产生大量多巴胺作用结果。,所以，吸烟和吸毒都能够增加多巴胺分泌，使上瘾者感到开心及兴奋。依据研究所得，多巴胺能够治疗抑郁症；而多巴胺不足则会令人失去控制肌肉能力，严重会令病人手脚不自主地震动或造成帕金森氏症。最近，有科学家研究出多巴胺能够有助深入医治帕金森症。治疗方法在于恢复脑内多巴胺水准及控制病情。,76,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第76页,第五节定量构效关系方法介绍,从以上各节，可见药理作用受到电荷分布、空间排列、油水分配原因影响。不过，前节叙述都是定性。试将各种原因用物理化学参数表示，并与药理作用间关系用一定数学方程来表示，是近年构效关系研究中十分活跃课题，称定量构效关系(QSAR)。从一个母体化合物(或称先导化合物)引进各种取代基，回归分析取代基电子效应、空间效应，疏水效应等对药理作用影响。,77,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第77页,定量构效关系(QSAR)定义,定量构效关系(QSAR),是一个借助分子理化性质参数或结构参数，以数学和统计学伎俩定量研究有机小分子与,生物大分子,相互作用、有机小分子在,生物,体内,吸收,、,分布,、,代谢,、,排泄,等,生理,相关性质方法。这种方法广泛应用于,药品,、,农药,、,化学毒剂,等生物活性分子合理设计，在早期药品设计中，定量构效关系方法占据主导地位，,1990年代,以来伴随计算机计算能力提升和众多生物大分子三维结构准确测定，基于结构药品设计逐步取代了定量构效关系在药品设计领域主导地位，不过QSAR在,药学,研究中依然发挥着非常主要作用。,78,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第78页,二维定量构效关系-活性参数,活性参数是组成二维定量构效关系要素之一，人们依据研究体系选择不一样活性参数，常见活性参数有：,半数有效量,、,半数有效浓度,、,半数抑菌浓度,、,半数致死量,、,最小抑菌浓度,等，全部活性参数均必须采取,物质量,作为计量单位，方便消除,分子量,影响，从而真实地反应分子水平生理活性。为了取得很好数学模型，活性参数在二维定量构效关系中普通取负,对数,后进行统计分析。,79,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第79页,结构参数-1,疏水参数,：药品在体内吸收和分布过程与其疏水性亲密相关，因而疏水性是影响药品生理活性一个主要性质，在二维定量构效关系中采取疏水参数最常见是,脂水分配系数,，其定义为分子在,正辛醇,与,水,中分配百分比，对于分子母环上取代基，脂水分配系数对数值含有加和性，能够经过简单代数计算取得某一取代结构疏水参数。,电性参数,：二维定量构效关系中电性参数直接继承了哈密顿公式和塔夫托公式中电性参数定义，用以表征取代基团对分子整体电子分配影响，其数值对于取代基也含有加和性。,立体参数,：立体参数能够表征分子内部因为各个基团相互作用对药效构象产生影响以及对药品和生物大分子结合模式产生影响，惯用立体参数有塔夫托立体参数、摩尔折射率、范德华半径等。,几何参数,：几何参数是与分子构象相关立体参数，因为这类参数经常在定量构效关系中占据一定地位，故而将其与立体参数分割考虑，常见几何参数有分子表面积、溶剂可及化表面积、分子体积、多维立体参数等,80,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第80页,结构参数-2,拓扑参数,：在分子连接性方法中使用结构参数，拓扑参数依据分子拓扑结构将各个原子编码，用形成代码来表征分子结构。,理化性质参数,：偶极矩、分子光谱数据、前线轨道能级、酸碱解离常数等理化性质参数有时也用做结构参数参予定量构效关系研究,纯粹结构参数,：在Free-Wilson方法中，使用纯粹结构参数，这种参数以某一特定结构分子为参考标准，依照结构母环上功效基团有没有对分子结构进行编码，进行回归分析，为每一个功效基团计算出回归系数，从而取得定量构效关系模型。,81,药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座,第81页,方法评价,定量构效