自身免疫病.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,自身免疫病,Autoimmune,disease,1,一、概述,二、诱发因素与机制,三、损伤机制,四、防治原则,自身免疫性疾病,2,一、概述,二、诱发因素与机制,三、损伤机制,四、防治原则,自身免疫性疾病,3,一、概述,自身免疫(autoimmunity)：在,免疫耐受,状态下，一定量的,自身反应性T细胞,和,自身抗体,普遍存在于所有个体的外周免疫系统中，有利于协助清除衰老变性的自身成分，对维持免疫系统的自身免疫稳定具有重要的生理学意义。,正常生理活动,本质 自身免疫应答,4,一、概述,自身免疫病,(autoimmune disease),：在某些内因和外因诱发下，自身免疫耐受状态,被打破,，持续迁延的自身免疫对自身抗原产生异常的免疫应答，造成,自身细胞破坏,、,组织损伤或功能异常,，导致的临床病症。,病理性,疾病状态,本质 自身免疫应答,5,一、概述,自身免疫病基本特征,自身抗体和,/,或自身反应性,T,细胞,自身抗体,/self-T,造成组织损伤或功能障；病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关；,应用免疫治疗剂有效,病变组织中有,Ig,沉淀或淋巴细胞浸润,通过血清或淋巴细胞可以被动转移疾病；应用自身抗原或自身抗体可复制出具有相似病理变化的动物模型,6,一、概述,自身免疫病分类,器官特异性,IDDM,、,MS,非器官特异性,(,全身性,),SLE,、,RA,7,一、概述,8,一、概述,自身免疫病分类,(,临床科室,),内分泌科：,I,型糖尿病；甲状腺肿,(,甲亢,),和甲状腺炎,风湿病科：类风湿性关节炎和痛风；系统性红斑狼疮,(SLE),血液科：过敏性紫癫,(,自身免疫性血小板减少症,),消化内科：乳糜泻；溃结和恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎,肾内科：,IgA,肾病；痕疮肾、糖尿病性肾病,心内科：风心,皮肤科：银屑病；干燥综合症,9,一、概述,二、诱发因素与机制,三、损伤机制,四、防治原则,自身免疫性疾病,10,二、诱发因素与机制,(,一,),诱发因素,抗原因素,隐蔽抗原释放,免疫隔离部位,(immunologically privileged site),是指脑、睾丸、眼睛和子宫等在个体发育中，因免疫隔离部位抗原通常不进入中枢淋巴器官，针对这些抗原的特异性,T,、,B,细胞未经阴性选择清除。当因,手术,、,外伤,和,感染,等因素使这些抗原释放时，诱发自身免疫应答，导致自身免疫性疾病。,11,二、诱发因素与机制,(,一,),诱发因素,抗原因素,隐蔽抗原释放,Immunologically privilleged sites,Brain,Eye,Testis,Uterus,（,Fetus,）,Hamster cheek pouch,12,二、诱发因素与机制,自身抗原改变,生物、物理、化学因素使,自身抗原,发生,改变,，刺激自身免疫应答。,13,二、诱发因素与机制,分子模拟,微生物抗原,自身抗原,相似决定基,(,或交叉抗原,),感染,激活自身应答,损伤,14,二、诱发因素与机制,溶血性链球菌,肾小球基底膜、心肌内膜,急性肾小球肾炎、风湿性心脏病,柯萨奇病毒,胰岛,细胞,糖尿病,热休克蛋白,肾炎、慢活肝、,SLE,、心肌炎,分子模拟,15,二、诱发因素与机制,分子模拟,16,二、诱发因素与机制,表位扩展,免疫系统在对自身抗原或病原体的持续应答过程中，,诱发,应答的,抗原表位,数目不断,增加,的现象称为表位扩展。所增加的表位是,隐蔽表位,。隐蔽表位特异性,T,、,B,细胞,克隆未,在中枢淋巴器官遭克隆,清除,。如,RA,、,MS,中观察到表位扩展的现象。,17,二、诱发因素与机制,表位扩展,抗原表位,优势表位,隐蔽表位,初始接触时,后续免疫应答中,激活免疫应答,18,二、诱发因素与机制,(,一,),诱发因素,遗传因素,遗传：,某些,补体成分编码基因,(,清除免疫复合物,),的缺陷、,Fas/FasL,基因,(T,细胞凋亡,),缺陷和,CTLA-4,(,免疫调节,),的活性下降可导致自身免疫性疾病。,许多自身免疫性疾病的易感性与,MHC,关联,19,二、诱发因素与机制,(,一,),诱发因素,其他因素,性别、年龄、环境,某些自身免疫性疾病发病率有显著的,性别差异,(,SLE,，,RA,多发于女性，,AS,多发于男性,),。,老年人,常见,SLE,：,紫外线,胸腺嘧啶二聚体,20,年轻,雄激素,无易感基因,避免微生物感染,清新的环境,少有组织损伤,良好的 饮食习惯,好运气,高龄,雌激素,易感基因组合,诱病微生物感染,环境因素（紫外线，,化学污染等）,不良饮食习惯,组织损伤,运气不佳,影响自身免疫病发病的主要因素,二、诱发因素与机制,21,二、诱发因素与机制,(,二,),引起免疫耐受异常的机制,清除自身反应性淋巴细胞克隆的异常,胸腺或骨髓微环境基质细胞缺陷,阴性选择障碍,自身反应性,T,、,B,细胞清除异常,22,免疫忽视的突破,免疫忽视,(immunological ignorance),是指,对低水平自身抗原不,发生自身免疫,应答,的现象。,微生物感染,微生物,Ag,激活,DC,提呈,自身,Ag,激活自身反应性,T,细胞,AID,多克隆刺激剂,细菌超抗原,多克隆,激活耐受性,Th,辅助信号,活化,自身,反应性,B,细胞,AID,二、诱发因素与机制,23,淋巴细胞多克隆激活,一些微生物成分或超抗原可,多克隆激活,淋巴细胞,(,自身,反应性,B,细胞,),。,EB,病毒,自身抗体,(,抗,T,细胞抗体、抗,B,细胞抗体、抗核抗体、类风湿因子等,),AIDS,抗,RBC,抗体、抗,PLT,抗体,二、诱发因素与机制,24,活化诱导的细胞死亡障碍,AICD,相关基因缺陷。,Fas,、,FasL,基因突变,AICD,障碍,自身,反应性,T/B,增殖失控,系统性自身免疫综合征,二、诱发因素与机制,25,调节性,T,细胞功能的异常,Treg,的免疫抑制功能异常。,二、诱发因素与机制,26,MHCII,类分子表达的异常,非抗原提呈细胞表达出较高水平的,MHCII,，将,自身,抗原提呈给自身反应性,T,细胞。,例：,IFN-,促胰岛,细胞,表达,MHC II,IDDM,二、诱发因素与机制,27,一、概述,二、诱发因素与机制,三、损伤机制,四、防治原则,自身免疫性疾病,28,三、损伤机制,自身抗体介导的组织损伤,自身抗体直接介导细胞破坏,补体依赖的细胞毒作用,(CDC),补体和抗体的调理作用,ADCC,嗜中性粒细胞的破坏细胞作用,常见疾病：自身免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、血型不合引起的输血反应,29,三、损伤机制,自身抗体介导的组织损伤,自身抗体直接介导细胞破坏,自身抗体识别并,结合细胞膜上的抗原,激活补体系统膜表面形成复合物破坏细胞；,结合自身抗体的细胞循环到,脾脏,时被表达,Fc,受体的,吞噬细胞清除,；,自身抗体包被的细胞被自然杀伤细胞（,NK,）抗体依赖的细胞介导细胞毒作用（,ADCC,）杀伤；,自身抗体包被的细胞激活补体系统招募,中性粒细胞,到达发生反应的局部,释放酶和介质引起细胞损伤,。,30,三、损伤机制,自身抗体介导的组织损伤,自身抗体直接介导细胞破坏,31,三、损伤机制,自身免疫性血细胞减少症的发生机制,32,三、损伤机制,特发性血小板减少性紫癜，下肢出血点,33,三、损伤机制,自身抗体介导的组织损伤,自身抗体介导的细胞功能异常,抗体与细胞表面受体结合，,过度刺激,器官功能,(,如,Graves,病,),阻断受体与配体结合，,抑制,器官功能,(,如重症肌无力,),34,三、损伤机制,刺激性自身抗体,(Graves,病,),激动型,毒性弥漫性甲状腺肿（,Graves,病）,：血清中针对,促甲状腺激素受体（,TSHR,）,的,IgG,抗体（抗,TSHR,），与,TSHR,结合模拟了甲状腺刺激素的作用，,持续刺激,甲状腺细胞分泌甲状腺素，进而发生甲状腺功能亢进。,35,三、损伤机制,垂体,甲状腺 滤泡,甲状腺 激素,正常情况,Graves,病人,甲状腺激素调节性产生,甲状腺激素不受调节地 过度性产生,刺激性自身抗体,(Graves,病,),36,三、损伤机制,抑制性自身抗体,(,重症肌无力,),阻断型,重症肌无力,：患者体内存在,抗乙酰胆碱受体,的自身抗体，,Ag-Ab,结合后，并使之内化减少，从而使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的,反应性降低,，出现进行性肌无力。,37,三、损伤机制,重症肌无力*抗乙酰胆碱受体抗体,(,抑制性自身抗体,),38,三、损伤机制,自身抗体介导的组织损伤,自身抗体与自身抗原形成免疫复合物介导组织损伤,系统性红斑狼疮（,SLE,）,患者体内存在在多种,抗,DNA,和组蛋白,的自身抗体，或,抗红细胞,、,血小板,等自身抗体。自身抗体和自身抗原形成大量的,免疫复合物,沉积在皮肤、肾小球、关节、小血管壁，,激活补体，造成组织细胞损伤,。,39,三、损伤机制,自身反应性,T,细胞介导的病理损伤,CD4+T,细胞分泌的细胞因子,实验性变态反应性脑脊髓炎,(EAE),人类的多发性硬化症的发病机制和,EAE,相似,CD8+T,细胞的细胞毒杀伤效应,胰岛素依赖型糖尿病,40,三、损伤机制,自身反应性,T,细胞介导的病理损伤,实验性变态反应性脑脊髓炎（,EAE,）,由,CD4+Th1,介导，人类的,多发性硬化症,的发病机制和,EAE,相似。,胰岛素依赖型糖尿病,由,CD8+T,细胞介导。,41,一、概述,二、病因与发病机制,三、损伤机制,四、防治原则,自身免疫性疾病,42,四、防治原则,去除引起免疫耐受异常的因素,预防和控制微生物感染,谨慎使用改变细胞抗原结构药物,43,四、防治原则,抑制对自身抗原的免疫应答,应用免疫抑制剂,环孢素,A,、,FK-506,：抑制,T,细胞功能,硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：抗有丝分裂,应用,CK,、,CKR,的抗体或阻断剂,抗,TNF-,抗体,IL-1,受体拮抗蛋白,(IL-1Ra),应用抗免疫应答细胞表面分子抗体,抗,II,类分子,APC,抗,CD3/CD4/TCR T,细胞,抗,BCR(AID),B,细胞,44,四、防治原则,重建对自身抗原的特异性免疫耐受,通过口服自身抗原诱导免疫耐受,通过模拟胸腺阴性选择诱导免疫耐受,诱导胸腺,DC,表达自身,Ag,45,四、防治原则,其他,脾切除,补充,B12,46,目的要求,掌握,:,自身免疫和自身免疫病的概念,自身免疫病的特征和分类,熟悉,:,自身免疫病诱发因素与机制,熟悉免疫豁免部位、抗原表位扩展的概念,了解,:,自身免疫病的病理损伤机制、治疗原则,47,谢谢！,48,