中国药科大学生理药理2016.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,复习提要,试题题型：,填空：,20,分（,20,空）,名词解释：,20,分（,10,个）,简答题：,60,分（,6,题）,复习重点：,药物,(,按作用机制,/,临床应用）主要类型分类,药物作用机制、主要临床应用,药物主要不良反应,一些重要概念,/,名词,理解是基础，记忆是必须,长期应用抗菌药治疗病原体感染，使病原体对药物的敏感性下降甚至消失。,分,固有耐药性,和,获得耐药性,两类。,获得耐药性,有更重要的临床意义。,化疗指数,（,CI,）,：,LD,50,/ED,50,比值,。,耐药性（,drug resistance,）：,抗菌药物,a.,产生灭活酶（水解酶；钝化酶）：,-,内酰胺酶、乙酰转移酶、,磷酸转,移酶、核苷酸转移酶。,b.,改变胞浆膜通透性：,抗菌素进不去；进入的即刻被泵出。,c.,细胞内靶位结构改变：不结合,PBP,、,DNA,解旋酶突变，药物不结合。,d.,自身代谢改变：产生大量,PABA,。,耐药性产生机制：,磺胺药是抑菌药，抑制细菌,二氢叶酸合成酶,，影响细菌叶酸合成而抑制细菌的生长繁殖。,磺胺药化学,结构与对氨基苯甲酸,(PABA),相似，可与,PABA,竞争,二氢叶酸合成酶而阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长和繁殖。,磺胺药作用机制,氟喹诺酮类,(,fluoroquinolone),抗菌作用,：,广谱杀菌、高效长效。,对,G-,、,G+,菌有效。,抗菌机制,：,抑制,DNA,解旋酶,，阻碍,DNA,复制。,耐药性：,与其他抗菌药无交叉耐药。,喹诺酮类药物,耐药性机制,：,（,1,）细菌,DNA,解旋酶突变。,（,2,）细菌外膜脂多糖及外膜蛋白,变异，改变其通透性。,（,3,）细菌对药物主动泵出。,喹诺酮类主要不良反应,1,、,幼年软骨组织损害、关节痛：,儿童、孕妇禁用。,2,、,光敏毒性。,3,、胃肠反应：恶心、呕吐、腹泻。,4,、,CNS,反应：头痛、头晕、,CNS,兴奋表现,。,通过抑制细菌细胞壁,肽聚糖合成酶,（又称青霉素结合蛋白，,PBPs),的活性而阻碍细胞壁肽聚糖的合成和交联，使生长中的细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解、死亡。,-,内酰胺类抗生素作用机制,优点：对,G,菌的强大杀菌作用；,细菌不易产生耐药性；,毒性极小。,缺点：口服无效（不耐酸），,需,iv,或,im,；,抗菌谱窄；,过敏；,不耐,-,内酰胺酶。,、青霉素,G,特点,:,、青霉素,G,药动学,:,不耐酸,，口服吸收少，需注射给药。,分布广泛,:,主要分布于细胞外液。能分布于各种关节腔、浆膜腔、肝、肾等组织。,脑脊液中的含量较低。但炎症时，透入脑脊液的量可提高并达有效浓度。,基本以原形经尿排泄,，约,90,经肾小管分泌，,10,经肾小球滤过,。,Drug Synergism,：,1+1 2,协同作用机制,(Mechanisms of Synergism),：,1.,抑制破坏药物的酶,（,inhibition of drug-,destroying enzyme,）；,2.,连续阻断作用,(sequential blocking),；,3.,抑制其他代谢途径的酶,（,inhibition of enzymes,in different metabolic pathways,）。,头孢菌素作用特点小结：,、头孢菌素类对,-,内酰胺酶一代比一代,稳定；,、肾毒性一代比一代低；,、抗,G,+,菌作用一代不如一代，,抗,G,菌作用一代比一代强；,、第四代对,G,、,G,的抗菌力都很强；,、第三代和第四代都能透入脑脊液；,、与青霉素类有协同抗菌作用；,、与青霉素有部分交叉耐药现象。,大环内酯类抗生素,代表药物：,红霉素,（,Erythromycin,）,药物：,红霉素、罗红霉素、,阿奇霉素、克拉霉素,抗菌机制：,与细菌核糖体,50s,亚基结合，抑制转肽作用和,mRNA,的移位，阻碍细菌的蛋白质合成。产生,速效,抑菌,作用。,红霉素缺陷：不耐酸，吸收差，胃肠道反应多。,氨基甙类药物,杀菌药,:,链霉素,（,streptomycin,）,;,庆大霉素（,gentamicin,）。,抗菌机制：,1,、选择性地,与核糖体,30s,亚基结合，,导致异常无功能的蛋白质合成。影响,蛋白质合成起始，延伸，终止阶段；,2,、造成细菌胞膜缺损。,四环素类药物特点,抗菌机制,：,与核糖体,30S,亚基结合，抑制,aa-tRNA,在该位联结，抑制蛋白合成。,抗菌谱：,广谱抑菌药,(G,，,G,球,/,杆菌,),对绿脓杆菌、真菌无效。,支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病（斑疹伤寒）之首选药。,氯霉素,（,Chloromycetin),抗菌谱：,广谱速效抑菌剂。二线抗生素。,对,G,G,菌抑制作用强。,对立克次体，沙眼衣原体，厌,O,2,菌有效。,抗菌机制：,与核糖体,50S,亚基结合，抑制肽酰基转移酶，抑制蛋白合成。,氯霉素耐药性,产生较慢，较少，且可自动消失。,抗肿瘤药物根据细胞增殖动力学的分类,：,细胞周期非特异性药物：,主要杀灭增殖,细胞群中各期细胞，如烷化剂。,细胞周期特异性药物：,仅对增殖周期中,的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成,的药物,对,S,期作用显著，紫杉醇、长春碱,等作用于,M,期,。,抗肿瘤药物,根据细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，抗肿瘤药可分为两类：,1.,周期特异性药物：,（,1,）,S,期特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌,呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等,;,（,2,）,M,期特异性药物：长春碱、长春新,碱、秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉醇,;,（,3,）,M,期和,G,2,期特异性药物：紫杉醇。,2.,周期非特异性药物：,对增殖细胞群的各期以及,G,0,期细胞都有杀伤作用。,（,1,）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、塞替哌、,亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。,（,2,）抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔,红霉素、丝裂霉素等。,（,3,）其他：顺铂、强的松等。,氟尿嘧啶（,fluorouracil,5-FU,）,作用机制：,氟尿嘧啶在体内活化生成,5-,氟尿嘧啶脱氧核苷酸,(5F-dUMP),与,胸苷酸合成酶,活性中心,共价结合,，抑制此酶活性，使脱氧胸苷酸缺乏，抑制,DNA,合成；也可掺入,RNA,（作为伪品），影响蛋白质合成。,临床应用：,乳腺癌、胃肠道肿瘤手术辅助治疗，和非手术恶性肿瘤的姑息治疗。,环磷酰胺（,cyclophosphamide,，,CTX,）,作用机制,:,在体内转变为磷酰胺氮芥，与,DNA,形成交叉连结，抑制肿瘤细胞生长繁殖。,临床应用：,抗瘤谱广,抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高。临床还作为免疫抑制药。是临床应用最广泛的烷化剂。,对,多种肿瘤有效。如急淋、慢淋、鼻咽癌、乳腺癌，对恶性淋巴瘤疗效显著。,紫杉醇,(taxol),、多西紫杉醇,(docetaxel),：,作用机制：,促进微管蛋白聚合和堆积，影响纺锤体功能使肿瘤细胞停止于有丝分裂期。,临床适应症：,主要适于治疗卵巢癌，乳腺癌，对食道癌、肺癌、,MDR,癌等多种肿瘤也有效。,不良反应：,骨髓抑制（粒细胞、血小板减少），过敏，神经毒性，关节炎，胃肠道反应,，脱发。,肿瘤分子靶向治疗的里程碑：,TKI,Gleevec(,格列卫,),：,Imatinib(,伊马替尼,),作用机制：,Gleevec,与,ATP,竞争性结合,BCR-ABL,PTK,的,ATP,结合位点，抑制,BCR-ABL PTK,活性，,使信号转导中断，肿瘤细胞停止增殖而死亡。也,抑制,PDGFR,和,Kit,的,PTK,。,而对正常细胞却无影,响。因此，高效、低毒、服用方便。,是第一个,TKI,（酪氨酸激酶抑制剂）。,胰岛素临床用途,1,、糖尿病：适用于各型,DM,。主要用于：,（,1,）重型特别是幼年型（,I,型,DM,）；,（,2,）经饮食控制或口服降糖药无效者；,（,3,）伴有合并症（感染、手术、妊娠）或酮症酸中毒。,2,、纠正细胞内缺钾或高血钾症：,与葡萄糖、氯化钾合用组成,GIK,合剂，防治心肌梗塞和心律失常。,3,、增进食欲：用于重病恢复期，能刺激胃酸分泌。,4,、危重病人辅助治疗：组成能量合剂（与,ATP,、,CoA,）。,5,、治疗精神分裂症：低血糖休克疗法。,内分泌药物,不良反应,1,、低血糖反应：,注射过量、未按时进餐或,运动过度时易发生，轻者可饮糖水，,重者静注或静滴葡萄糖液。,2,、过敏反应：,少数荨麻疹、血管神经性水,肿，或过敏性休克，可用抗组胺药，,重者可更换制剂或用口服降糖药。,3,、耐受性：,原因为产生抗胰岛素抗体，若,出现可更换不同来源胰岛素制剂。,糖尿病临床分类：两类,1,型糖尿病,胰岛素依赖型糖尿病,（,I,nsulin,D,ependent,D,iabetes,M,ellitus,，,IDDM,T1DM,),2,型 糖尿病,非胰岛素依赖型糖尿病,（,N,on-,I,nsulin,D,ependent,D,iabetes,M,ellitus,，,NIDDM,T2DM,),其它：妊辰性糖尿病。,口服降糖药：,该类药可口服，使用方便，但作用弱而慢，仅适用于轻、中型，不能完全取代胰岛素。常用有四类：,磺酰脲类,（,sulfonylurea,）；,双胍类（,biguanide,）；,-,葡萄糖苷酶抑制剂；,噻唑烷二酮,（胰岛素增敏剂）。,(,一,),磺酰脲类,第一代：甲苯磺丁脲,(,tolbutamide,甲糖宁）,氯磺丙脲（,chlorpropamide,）,甲磺氮卓脲（,tolazamide,）,醋磺环己脲（,acetohexamide,）,副作用多，药效差，现已不用。,仅：氯磺丙脲有抗利尿作用，现用于治疗,尿崩症。,第二代磺酰脲类药物：,格列苯脲（,glyburide,，优降糖）,;,格列吡嗪（,glipizide,）,;,格列齐特（,gliclazipe,达美康）,;,格列喹酮（,gliquidone,，糖适平）。,第三代：格列美脲,(Glimepiride),长效口服降糖药。,作用机制：,同第二代。因格列美脲对心血管,K,通道作用弱,其心血管不良反应很少。,特点：,FDA,批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。格列美脲具有高效、长效、用药量少,(2-4mg/d),、副作用少（耐受性好，低血糖发生率为,0.9%,1.7%,）等优点。,是目前评价最优的磺酰脲类降糖药。,磺酰脲作用机制：,1,、刺激胰岛,细胞释放胰岛素,(,主要作用,),。,2,、增强胰岛素的作用：,（,1,）增加胰岛素受体数目和亲和力；,（,2,）抑制肝脏胰岛素水解酶；,（,3,）抑制胰岛素与血浆蛋白结合，,增加,血浆游离胰岛素。,磺酰脲类刺激胰岛,细胞释放胰岛素机制：,药物与,细胞,钾通道结合，阻滞,ATP,敏感的钾通道,阻止,K,+,外流，使膜去极化，使电压依赖的钙通道开放，胞外,Ca,+,内流,insulin,胞吐释放,磺酰脲类药物是,ATP,敏感的,K,通道阻滞剂。,（二）二甲双胍作用机制,抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。,改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用。,减轻体重：可减少内脏和体内总脂肪含量，抑制食欲、减少能量摄取。,其他：抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常。促进糖的无氧酵解而降糖。不影响胰岛素的释放。,（三）,-,葡萄糖苷酶抑制剂,:,阿卡波糖,（,acarbose,）；,伏格列波糖（,Voglibose,）,本类药物抑制,-,糖苷酶后，可减少碳水,化合物水解变成糖的过程，降糖作用缓和。,治疗轻度,型糖尿病的一线药物。,不良反应为肠鸣、肠胀气，吸收不良。,（四）胰岛素增敏药：,噻唑烷二酮衍生物,(TZDs),罗格列酮,(rosiglitazone,GSK),、,吡格列酮,(pioglitazone,，,Takeda/Lily),。,机制：,TZDs,是,过氧化物酶体增殖物激活受体,(,peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR-),的高选择性、强效激动剂。能增强肌肉和脂肪组织受体对胰岛素的敏感性而降糖。,不良反应：,心力衰竭、肝毒性、体液储留。,抗甲状腺药,一、硫脲类,(sulfonylurea),包括,硫氧嘧啶类和咪唑类,4,个药物：,甲硫氧嘧啶；,丙硫氧嘧啶,（,propylthiouracil,）。,甲巯咪唑,(,他巴唑，,thiamazole),；,卡比马唑,(,甲亢平，,carbimazol,),。,作用机制：,1,、,抑制,TPO,活性使,I,活化、碘化、偶联,受阻，抑制甲状腺激素合成的所有环节。,、抑制免疫球蛋白合成而对甲亢病因有,一定治疗作用。,、丙硫氧嘧啶还抑制外周组织,5-,脱碘,酶活性，使,T,T,转变受阻。,放射性碘,作用机制：,131,I po,或,iv,后被甲状腺选择性摄取,放出,射线,(99%),和,射线,(1%),。,射线可破坏增生的腺体组织,由于射程短,(2mm),故对周围正常组织无明显影响。明显减少,T3/T4,的合成与释放。,不良反应：,易致甲状腺功能低下；,诱发肿瘤,(20,岁以下禁用,),。,糖皮质激素,(glucocorticoid,，,GCS),4,大药理作用,：,1,、抗炎作用,炎症早期,-,减轻毛细血管扩张、渗出、白细胞浸润，缓解红、肿、热、痛；,炎症后期,-,抑制毛细血管和纤维母细胞增生，延缓肉芽生长，防止粘连、瘢痕；,2,、免疫抑制作用（抗免疫）,抑制细胞免疫和体液免疫，对细胞免疫抑制更 强。抑制免疫反应多个环节：,1,）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；,2,）干扰淋巴细胞的识别能力和阻止免疫活性细胞增殖；,3,）促进淋巴细胞重新分布，使循环淋巴细胞数量,；,4,）大剂量可抑制,B,细胞转化为浆细胞,抗体生成,；,5,）稳定肥大细胞膜,致炎物释放,过敏反应,。,3,、抗休克,(,超大剂量,),1,）加强心肌收缩力。,2,）改善微循环，扩张痉挛大血管，降低,血管对某些缩血管物质敏感性。,3,）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子,（,MDF,）形成。,4,、,解热作用：,提高机体对细菌内毒素的耐受力，产生抗毒作用,(,但不能中和内毒素，对外毒素损害无保护作用,),。,GCS,可直接抑制体温调节中枢,，降低对热原的敏感性。对严重感染，如败血症、脑膜炎等具有良好退热和改善症状作用。,必须同时使用足量、有效抗生素。,5,、血液与造血系统：,1,）刺激骨髓造血机能：红细胞、血红蛋白、,血小板、纤维蛋白原增加；,2,）中性粒细胞数增加，但功能降低；,3,）,嗜酸粒细胞及淋巴细胞减少。,6,、,CNS,：,氨基丁酸,，,兴奋,7,、消化系统：,胃酸、胃蛋白酶分泌增多。,8,、骨骼：,抑制成骨细胞活力，促进胶原、骨质,分解、钙磷排泄，抑制钙磷吸收和形成活性,VD,。,其它药理作用：,不良反应,:,1,、长期大剂量应用引起的不良反应,1,）类肾上腺皮质功能亢进症：,满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、皮肤变薄、低血钾、高血压、糖尿病。,2,）诱发、加重感染；,3,）消化系统并发症：,诱发加重溃疡；,4,）心血管系统并发症：,高血压、动脉粥样硬化；,5,）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓；,6,）精神失常。,抗贫血药：,2,、叶酸,在体内还原成四氢叶酸提供一碳单位，参与体内多种生化代谢。,叶酸在十二指肠和空肠上段吸收。,用于各种原因所致巨幼红细胞贫血。与维生素,B12,合用效果更好。,血液药物,抗贫血药：,3,、,VB12,VB12,促进四氢叶酸的循环利用，参与体内核酸、胆碱、蛋氨酸的合成。在幼红细胞成熟、肝脏功能和神经组织髓鞘完整性方面发挥着重要作用。是细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。,必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收。,主要用于恶性贫血及巨幼红细胞性贫血。临床也作为神经系统疾病、肝病等辅助治疗。,叶酸和,VB12,均可纠正巨幼红细胞性贫血，但神经症状必须用,VB12,治疗,。,抗凝血药：,1,、肝素,肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。静脉注射后，抗凝作用立即发生，可使多种凝血因子灭活。,肝素是带大量负电荷的大分子，口服不吸收。,肝素作用机制：,肝素的抗凝作用依赖于抗凝血酶,(AT),。,AT,是多种凝血酶,(,含丝氨酸残基蛋白酶,),的抑制剂。肝素可加速这一抑制反应达千倍以上。,肝素与,AT,所含的赖氨酸残基结合后引起,AT,构象改变，使,AT,所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。,临床应用：,血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗死。,弥散性血管内凝血,(DIC),。,心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。,不良反应：,过量易引起自发性出血。应用过程要不断监测部分凝血活酶时间,(APTT),。,肝素过量可用带有正电荷的鱼精蛋白解救，每,1mg,鱼精蛋白可中和,100 IU,肝素。,肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者，孕妇都禁用肝素。,抗凝血药,:2,、口服抗凝药,有双香豆素、华法令和新抗凝等。,作用机制,：香豆素类是维生素,K,拮抗剂，在肝脏抑制维生素,K,由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素,K,的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子的合成。须口服后参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。,对已形成的凝血因子无抑制作用，因此抗凝作用出现较慢。一般需,8-12,小时后发挥作用，,1-3,天达到高峰，停药后抗凝作用尚可维持数天。,抗血小板药,阿司匹林,氯吡格雷,(clopidogrel),噻氯匹啶,(ticlopidine),双密达莫或潘生丁,(persantin),血小板,GP b/a,受体阻断剂,动脉血栓：抗血小板药为主。,静脉血栓：抗凝药。,使环氧酶活性部位丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化，使环氧酶失活。,抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓素,A,2,(TXA,2,),的产生，抑制血小扳功能。,对血小板中环氧酶的抑制是不可逆的，只有当新的血小板进入血液循环才能恢复。,阿司匹林,氯吡格雷,（,clopidogrel,）,作用机制：,氯吡格雷是一种,ADP,受体阻滞剂，可与血小板,膜表面,ADP,受体结合，抑制,ADP,介导的血小板,活化，使纤维蛋白原无法与糖蛋白,GPb/a,受体结合，从而抑制血小板相互聚集。,噻氯匹定,(ticlpidine),的作用机制相同。,可替代阿司匹林。,抗溃疡药,消化性溃疡的发病机制：是,“,攻击因子,”,如胃酸、幽门螺杆菌,(,Hp,),感染等的作用增强；“防御因子”如胃粘液、,HCO,3,-,分泌,、胃粘膜等受损所引起。,抗溃疡药物的作用机制主要是：,降低胃液中胃酸浓度，减少胃蛋白酶活性，减少,“,攻击因子,”,的作用；,增强胃肠粘膜的保护功能，修复或增强目的,“,防御因子,”,。,2,抗溃疡药的分类,分类,抗酸药,:,氢氧化铝、碳酸氢钠等,抑制胃酸分泌药,:,H,2,受体阻断药：西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁,M,受体阻断药：哌仑西平,胃泌素受体阻断药：丙谷胺,H,+,/K,+,-ATP,酶抑制药：奥美拉唑（洛赛克）,胃粘膜保护药,：米索前列醇、硫糖铝,溃疡隔离剂,：枸橼酸铋钾,附：杀灭幽门螺杆菌药,H,2,受体阻断药：,西咪替丁,(cimetidine),第一代,雷尼替丁,(ranitidine),第二代,法莫替丁,(famotidine),第三代,作用机制,：竞争性拮抗,H2,受体，抑制组胺、胃泌,素、,M,受体激动剂所引起的胃酸分泌。能明显抑,制基础胃酸,及食物和其他因素所引起的夜间胃酸,分泌。,质子泵,抑制剂,(H,+,-K,+,-ATP,酶抑制剂,),奥美拉唑,(omeprazole),；,兰索拉唑,(lansoprazole);,泮托拉唑,(pantoprazole),，,雷贝拉唑,(,rabeprazole),。,作用机制：,抑制,H+,泵这个胃酸分泌的最终环节，抑制胃酸作用强大。抑制基础胃酸与最大胃酸分泌量。,可使正常人及溃疡病患者的基础胃酸分泌及由组胺，胃泌素,等刺激引起的胃酸分泌均受到明显抑制。,米索前列醇（,misoprostol,，,是前列腺素,E,1,的,衍生物）,作用机制：,提高粘液和,HCO,3,-,盐分泌，保护胃黏膜；,促进胃粘膜上皮细胞的重建和增殖；,增加胃粘膜血流量；,抑制基础胃酸分泌；抑制组胺、胃泌素、食物等刺激引起的胃酸和胃蛋白酶的分泌。,覆盖于溃疡面起保护作用；,中和胃酸作用较弱，能抑制胃蛋白酶活性；,促进粘膜合成前列腺素，增加粘液和,HCO,3,-,盐,分泌，增强胃粘膜屏障能力；,能抑制,Hp,的致病作用，延缓,Hp,对抗菌药耐药性,的产生。,枸橼酸铋钾,其它部分,名词：,房性早搏、室性早搏；,早后除极；,非甾体抗炎药,；,心力衰竭；,保钾利尿药,、,排钾利尿药。,抗心律失常药的分类和机制,抗高血压药物分类、作用机制、代表药物,强心苷的作用机制、临床应用、不良反应,受体阻断剂,/,硝酸酯类联合用药,癫痫的发病机制及各类型的首选药物,哮喘治疗药物分类，代表药,氢氯噻嗪利尿机制及临床用途,吗啡的中枢药理作用,非甾体抗炎药作用机制,帕金森病治疗联合用药机制,