肿瘤化疗基础.ppt

肿瘤化疗基础,复旦大学附属肿瘤医院,2008.7,肿瘤化疗基础,肿瘤学基础,肿瘤化疗基础,肿 瘤,普遍的疾病,恐龙（,Moodie,，,1918,）,植物,古老的疾病,埃及木乃伊（,Granville,，,1825,）,肿瘤：长达,5000,年的抗争,公元前,2500,年的外科病历中记录了乳癌的描述，并且已经预知“无法医治”。（,Edwin Smith,：古代医学文献第,45,例，,James Breasted,译，,1930,）,Hippocrates,格言曾提及：“每个癌 不但毁坏它所占有的部位，还要进一步向外扩散。”,Galen,（,131-300AD,）曾写过,“恶性肿瘤在妇女的乳房中用最快的频率不断进展。”,他还描述过一个肿瘤穿破了皮肤沿着淋巴管快速向各个方向蔓延，并常常在皮肤上呈现红色条纹；这种肿瘤可以发生破溃并排出暗红色有臭味的分泌物。,Galen,对这种病变的造词和螃蟹联系起来,希腊文为,Karkinos,拉丁文为,Cancer,我国古称为“癌”（重垒叠嶂）,肿瘤：最初的治疗,草纸文献曾记载用鲜枣和拌或不拌有猪脑的石灰岩混合物放入阴道治疗子宫肿瘤,肿瘤：现代治疗,到了,19,世纪，肿瘤治疗始露端倪,Billroth,成功完成胃癌患者胃切除术（,1881,）,Godice,摘除脑肿瘤（,1884,）,William Marsden,建立肿瘤医院（,1851,）,19,世纪末,Roentgen,发现放射线,Curies,放射线应用,Beatson,提出乳癌内分泌治疗,肿瘤学基础,细胞生长,细胞是机体最小的功能单位，是机体行使正常功能的基础,细胞更新是生命的基本过程,组织不断产生新的正常细胞替代死亡或损伤细胞,由此，组织可维持其共正常功能,但是，有可能会出现问题,细胞生长,由于某些原因，正常的细胞生长过程也可以改变,发生改变时，组织中产生异常细胞，代替了原来产生的正常数量的正常细胞。这些细胞,生长失控,形成肿块（瘤）,侵袭周围组织,并扩散至全身其它部位,肿瘤,肿瘤是机体多种内在和外在致瘤因素的作用下引起细胞异常增生，并逃避了免疫系统的监视而形成的新生物，常表现为肿块,肿瘤根据生物学行为及其对机体的影响危害可分为良性和恶性,肿瘤细胞与其起源组织有不同程度的相似，不同程度的分化,肿瘤区别,良性肿瘤,恶性肿瘤,由分化良好的细胞簇集成团，形成肿块组织,细胞不典型增生，失去了它们起源组织的特征,生长速度相对缓慢,细胞生长是失控和快速的,局限性生长，并不侵犯周围环境,生长伴随着新生血管的形成，会侵犯周围组织,通常有包膜，不具有转移能力，外科切除容易,有远处转移能力，形成转移灶,很少是致命的,致命的,恶性肿瘤,压迫正常组织血管，同时形成自身血供，从而导致肿瘤床的组织缺血和坏死,消耗正常组织的营养，最终导致器官衰竭,释放异常的酶类和毒素损伤正常人体组织和癌组织,癌细胞和正常细胞,正常细胞,癌细胞,癌基因表达罕见,间歇性生长因子分泌,肿瘤抑制基因存在,接触性抑制缺失,生长因子分泌增加,癌基因表达增加,肿瘤抑制基因缺失,成瘤过程（,oncogenesis,）,肿瘤的分类,类别,组织,肿瘤,实体瘤,癌,上皮组织,肺癌、皮肤癌,肉瘤,间叶组织,骨肉瘤,软组织肉瘤,血液肿瘤,淋巴瘤,淋巴网状组织,NHL,白血病,血液,ALL,肿瘤生长和癌症诊断,诊断阈值,（,1cm,）,宿主死亡,未能探测的肿瘤,可探测的肿瘤,临床探测下限,宿主死亡,10,9,10,12,癌细胞数量,癌症诊断相关方法,血液,肿瘤标志物,病理（组织,/,细胞学）,影像学,X,线,MRI,CT,PET-CT,核素骨扫描,超生,分子生物学,癌症分级分期,分期指癌症的大小及其扩散范围,决定预后情况,分级指的是癌症细胞的分化程度,肿瘤分期：,TNM,系统,TNM,系统,四期：,1-4,T,（肿瘤大小）,TX,（原发肿瘤无法估计）,T0,（无原发肿瘤的证据）,Tis,（原位癌）,T1,（小肿瘤）,T2,，,T3,（中等大小的肿瘤）,T4,（大肿瘤）,N,：指有或无区域淋巴结转移,NX,（局部淋巴结未检出）,NO,（无局部淋巴结转移）,N1,、,N2,、,N3,（表示累及的局部淋巴结数目逐渐增多）,M,：指有或无远处转移,MX,（无法估计是否存在远隔转移）,M0,（未发现远隔转移）,M1,（存在远隔转移）,分化程度,分化程度,=,癌细胞组织与正常细胞组织之间,相似的程度,肿瘤分级,鉴定肿瘤细胞的分化程度，有效的预后及治疗反应的预测因素,具体分级：,GS,无法分级,G1,分化良好,G2,中等分化,G3,较差分化,G4,未分化,分级越高，预后越差,肿瘤患者就诊流程,发现症状,就诊体检、开单检查,活检,诊断：临床分期,/,病理分级,治疗：取向、决定,治疗：实施,实验室检查,组织学检查,肿瘤：？,继发,/,并发：？,定性：？,定位：？,肿瘤治疗：基本考虑因素,病史（一般状况、先前治疗、主要脏器功能）,病理组织学评估,+,分级,临床分期,癌症治疗策略,两种不同情况：,局部肿瘤：根治性治疗,原发肿瘤（,+/-,局部淋巴结侵润）,+/-,亚临床或隐性或微转移灶,局部晚期或转移性肿瘤：姑息性治疗,局部晚期：不能切除的肿瘤或局部广泛淋巴结侵润,远处脏器转移,肿瘤治疗学,癌症治疗,=,多种治疗方式,癌症治疗,=,合理的安全性和疗效比,肿瘤治疗常用方法,肿瘤常用治疗方法包括,手术,化疗,放疗,生物治疗,基因治疗,癌症疫苗等,其它相关治疗,减轻不良反应,止吐,造血因子,治疗骨转移,双膦酸盐,止痛治疗,BSC,（最佳支持治疗）,癌症治疗的发展过程,年份,手术治疗,放射治疗,系统治疗,RSR,（,%,）,1894,乳房根治术,X,线发现,（,0,）,1920,(,抗生素,),250KV,机,移植性鼠肿瘤,20,1946,支持治疗,HN,2,治疗淋巴瘤,1955,根治性手术,绒癌,1957,微转移,60,Co,机,33,1961,直线加速器,治疗白血病，,HD,1970,切除转移病变,放射增敏剂,粒子治疗,辅助治疗,免疫治疗,杂交瘤技术,MDR,36,癌症治疗的发展过程,年份,手术治疗,放射治疗,系统治疗,RSR,（,%,）,1980,保守手术,重建手术,中子发生器,TPS,MoABs,DI,ABMT,41,1985,综合治疗,高温,Conformal RT,Primary chemo,克服耐药,Biochemotherapy,信号系统,反义治疗,49,1990,检测转移,疗效监测,确定残留病变,2000,分子靶向治疗,55,手术,手术：手术能够全部或者部分去除肿瘤,手术用于治疗没有浸润周围主要结构的局限性实体瘤,放疗,放疗是利用射线治疗癌症的一种方法。同某些化疗一样，射线能够通过损伤,DNA,而杀死细胞,对放射敏感的肿瘤,相对局限性肿瘤,肿瘤体积不可过大,肿瘤周围无敏感组织器官,化疗,化疗指用于治疗癌症的各种单药或者联合用药，能通过与细胞分裂或生存相关的关键细胞成分作用而杀灭细胞,化疗通过以下几种方式给药：,静脉给药,口服给药,局部给药,化疗对象,对化疗敏感的肿瘤,较高的有丝分裂指数,病人一般状况较好（由于化疗药物的不良反应）,激素治疗,脑,LHRH,类似物,去势,雄激素,雌激素,孕激素,抗雄激素,下丘脑,垂体,促性腺激素,（,FSH,，,LH,）,抗雌激素,睾丸,卵巢,生物治疗,概念：生物治疗作为癌治疗方法的一种，主要是通过设法刺激机体的免疫防御机制。免疫系统在发育过程中可监视并排除“非己”的分子或病原微生物，而不与自身组织起反应,分类,生物反应调节剂：如干扰素、白介素等,分子靶向抗癌药：抗肿瘤药物研究是肿瘤防治研究中最活跃的领域之一。近,10,年来有,10,余种分子靶向抗癌药用于临床,靶向作用于,VEGF,的路径,联合,EGFR-,和血管生长抑制剂的基本原理,基因疗法,将基因导入特异组织或细胞中,例：含,XIII,及,IX,因子的基因导入肝细胞治疗,A,及,B,型血友病,癌症疫苗,转导细胞注射入患者体内,诱导产生对癌症细胞的免疫反应,综合治疗,概念：很少有肿瘤可以通过单一治疗方法就能取得最佳的效果，所以，肿瘤科医生通常使用两种或多种手段来治疗癌症，这种措施称为综合治疗。,在大多数综合治疗中，采用一种主要治疗手段联合一种新辅助治疗或辅助治疗。主要治疗手段是指传统的治疗手段或最有效的治疗手段。而新辅助治疗和辅助治疗能够提高主要治疗手段的疗效,肿瘤化疗基础,肿瘤药物的开发,发现候选的化合物,筛选,临床前评估,剂型与产量的评估,药理作用,Phase I,，,II,，,III,，,IV,临床试验,常规的临床应用,毒性,生化作用,肿瘤化疗药物,40 HN,2,，氨基喋呤，雌激素,50 CTX,，,5-FU,70,蒽环类,80 DDP,90 ,抗肿瘤药物作用机制分类,类别,靶,药物,烷化剂,DNA,交联,HN,2,，,CTX,，,NU,，,DDP,抗肿瘤抗生素,嵌入,DNA,蒽环类，,MMC,抗代谢物,核酸生物合成,5-FU,，,MTX,丝裂抑制剂,微管蛋白,VCR,，,VP-16,杂类,不确定,DTIC,，,PCB,激素,肿瘤化疗,始于,1950s1960s,根治性治疗策略,某些血液肿瘤,某些晚期实体瘤,证明,化疗确实可以治愈癌症,早期癌症化疗与手术,/,放疗综合有益,临床疗效主要障碍,AEs,耐药,肿瘤内科的发展,40,：雌激素,氮芥,氨喋呤,60,：肿瘤内科学,70,：手术,放疗 并列,化疗,综合治疗,恶性肿瘤,局部,局部,局部晚期,局部治疗失败,亚临床转移,局部治疗,全身治疗,手术,/,放疗,化疗,1/3,2/3,癌症病人,60%,用化疗,50%,治愈（,1/3,化疗）,肿瘤化疗的基本原理,细胞动力学,联合化疗,剂量强度,抗药性,肿瘤细胞动力学,癌细胞分为三大类群,增殖细胞群：处于增殖周期的细胞群体,静止细胞群（,G0,期细胞）：后备细胞，有增殖能力但暂不进入细胞周期,无增殖能力细胞群：很少,细胞周期：肿瘤细胞一次分裂结束后到下一次分裂结束的时间,分四期,细胞周期,细胞周期与抗肿瘤药物的关系,分类,细胞周期非特异药物（,CCNSA,）,细胞周期特异药物（,CCSA,）,时相,能杀死各时相的肿瘤细胞，甚至包括,G,0,期细胞,仅对细胞增殖周期的某些期敏感，对,G,0,期细胞不敏感,作用靶点,DNA,本身，直接破坏,DNA,，或影响其复制,DNA,合成所需的各种生物酶，干扰,DNA,合成,作用特点,剂量依赖性，作用强而快,给药时机依赖性，作用较弱而慢,给药方式,大剂量间歇给药,小剂量持续给药,代表药,烷化剂、抗肿瘤抗生素,植物类（,M,）、抗代谢药（,S,）,联合化疗,趋势：单药 联合化疗,标准剂量,无治愈,原则：,入选药物：单用有效，最高,CR,避免重叠：机制；,S/E,；耐药机制,剂量：尽可能耐受,间隔：合理,有利的相互作用：生化调节,特殊问题：,时辰调节,方案依赖,R,克服,/,延缓耐药,剂量强度,化疗敏感肿瘤,次选剂量（,suboptimal doses,）,耐药,剂量,20%,，治愈率,50%,A/E,：剂量加倍，瘤细胞杀伤,10,倍,具体情况，具体处理,器官功能不全,先前治疗不良反应,PS,剂量调整因素：初/复治；相伴治疗,DI,与疗效（,HD.MOPP,）,Group,RDI,(NCI),Actual RDI,CR,%,DFS,(yr),NCI,1.0,0.85,84,55(15),Stanford,0.95,0.64,72,30(5),BNLI,0.82,52,30(5),CALGB,0.81,0.64,74,37(5),ECOG,0.77,73,37(5),Milan,0.76,0.60,74,36(8),SWOG,0.70,0.53-0.66,78,31(5),HDCAF(C 600;A 60;F 600)q mo4 PC Polychemotherapy Overview LD CAF(C 300;A 30;F 300)q mo4,OC Overview Control no chemotherapy,抗药性,肿瘤细胞对药物敏感性降低或消失,化疗失败的主要原因之一,遗传学基础：瘤细胞增殖过程中的突变率,瘤大，倍增多，机会多,对策：尽早，足量，短间隙,生化机制,摄入,/,排除,活化酶量,/,活性（联合化疗）,钝化酶量,/,活性（剂量）,靶酶量,/,亲和力改变,代谢旁路建立,癌细胞,DNA,修复,抗药性,MDR,：用一种药物后对未曾用过，结构和,机制不同的药物交叉抗药,先天性：脑膜瘤，结肠癌，,药物逆转,敏感药物,获得性：白血病，卵巢癌，,早期剂量强化联合化疗,BMI/PBSCT,细胞毒药物的毒性反应,粘膜炎,恶心,/,呕吐,腹泻,膀胱炎,不育,肌痛,神经病变,脱发,肺纤维化,心脏毒性,局部反应,肾功能不全,骨髓抑制,静脉炎,用药安全性及其不良反应,血液学毒性（中性粒细胞减少）,胃肠道毒性（恶心、呕吐）,皮肤毒性（脱发、指甲变性、皮疹）,主要脏器毒性（心脏、肺脏、肾脏、肝脏）,口腔毒性（口腔粘膜炎）,神经系统毒性,分级,0,到,4,度（,WHO,或,NCI-CTC,）,近年受到关注的抗肿瘤药物不良反应,输液反应,过敏反应,疼痛,皮疹,手足综合征,重度血小板减少,出血,心毒性,高血症,肝功能损害,穿孔,蛋白尿,间质性肺炎,神经毒性,肿瘤化疗的发展,晚期肿瘤,减症,40,70,白 血 病,诱导,巩固,强化,维持,90,诱导 晚期,辅助 局部,新辅助 局部,局部,姑息,根治,肿瘤化疗的应用,Primary induction treatment,Neoadjuvant treatment,Adjuvant treatment,Local treatment,Primary Induction Treatment,对象：,晚期,化疗为主,无其他有效治疗,性质：姑息治疗,目标,缓解肿瘤相关症状,改进,QOL,延长,TTP,和生存,疗程：,因病而异,量力而行,定期评估,注意：避免过度治疗,现状,与,BSC,相比可改进生存,宜早治,治愈性（根治性）化疗基础,Primary Induction Treatment,成人,HD,NHL,生殖细胞肿瘤,绒癌,儿童,ALL,Burkitt,s Lymphoma,Wilms,tumor,胚胎性横纹肌肉瘤,Neoadjuvant Chemotherapy,对象：局部肿瘤，可局部方法治疗，完全局控有困难,前提：,手术,/,放疗可治愈部分病人,晚期病人证明有疗效,目标：为适当局部治疗提供可能,现状,已常用于,肛管癌,膀胱癌,乳腺癌,食管癌,疗程：,3,喉癌,LANSCLC,骨肉瘤,Adjuvant Chemotherapy,对象：单用局部治疗后的复发高危患者,前提：,手术,/,放疗对原发肿瘤有治愈可能,晚期疾病药物治疗有效,目标：减少局部,/,全身复发率，改进总生存,现状,III,期随机证明有效延长,DFS,及,0S,乳腺癌,结肠癌,恶黑,胃癌,多为半年（,6,疗程）,Wilms,tumor,NSCLC,骨肉瘤,未分化星型细胞瘤,Local Chemotherapy,Direct instillation into sanctuary site,Site-directed perfusion of specific regions of the body directly affected by the cancer,临床化疗趋于标准化,R%,推荐方案,标准方案,金标准,一线方案,二线方案,三线方案,新药方案,肿瘤化疗,化疗病人,临床治疗,I,线标准推荐,II/III,线,PS,G,P,试验药物,BSC,临床试验,指令性试验,研究者试验,PD,PD,肿瘤化疗的发展,单药化疗,经验医学,回顾性,分散研究,NRCT,标准化,剂量,/DI,疗效（,WHO/RECIST,）,AEs,（,NCI-CTC,）,QOL,适应症,非适应症使用,指南,个性化,联合化疗,循证医学,前瞻性,MCT,RCT,姑 息 根 治,肿瘤化疗有关因素,病 人,年龄,KPS,基础疾病,经济,etc,药 物,作用,剂量,/DI,敏感,/,耐药,方案,etc,肿 瘤,类型,分期,etc,肿瘤治疗的今天,-,单一的治疗途径,敏感性（,+,）,抗肿瘤药物,敏感性（,-,）,治疗有效者,从抗肿瘤中受益,治疗无效者,有毒副作用但无生存收益,延迟了有效治疗的开始,肿瘤治疗的未来,-,个体化的综合治疗,分子生物学,特性检查,敏感性（,+,）,为适当病人选择适当的治疗途径,敏感性（,-,）,治疗有效者,从抗肿瘤中受益,治疗无效者,有毒副作用但无生存受益,延迟了有效治疗的开始,2,3,1,2,肿瘤治疗的未来,许多新型抗肿瘤药物被开发并与化疗药物联合使用,通过临床前模型及肿瘤标志物的研究评估和选择合适的治疗药物,肿瘤发生的分子生物学多样性的探索有利于将联合用药的疗效最大化,Anti-Angiogenesis,Therapy,Molecular,Targeted Therapy,Monoclonal,Antibody,Therapy,资料可以编辑修改使用,学习愉快！,课件仅供参考哦，,实际情况要实际分析哈！,感谢您的观看,