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,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,y,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,y,*,恶性淋巴瘤之结外 NK/T细胞淋巴瘤-（鼻型）,1,y,2,恶性淋巴瘤,(malignant lymphoma，ML)是发生于淋巴结和(或)结外部位淋巴组织的免疫细胞肿瘤，来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变。,y,3,分类,按组织病理学变化：,霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma,HL),非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma,NHL）,y,4,霍奇金淋巴瘤：,临床特性,在我国，HL较少见；好发年龄：双峰,大峰：15-40岁；小峰：70岁左右,除结节硬化型多见于年轻女性，其他多见于男性。,HL多原发于淋巴结和胸腺，很少原发于淋巴结外。,起病时常体现为单个或一组淋巴结，尤其是颈部淋巴结的无痛性肿大，逐渐累积临近的淋巴结群，伴随病情的进展，肿瘤可累积淋巴结外尤其脾脏,y,5,临床体现,首发症状：无痛性颈部或锁骨上淋巴结肿大（60%-80%），左多于右。另一方面，腋下淋巴结大。,全身症状：发热、盗汗、体重减轻，皮肤瘙痒和乏力等；（就诊时伴有全身症状占55%，预后不佳的体现）,淋巴结肿大：HL侵犯淋巴结占92%，结外受侵占8%。,50%以上有EB病毒的感染；,预后良好，80%可治愈。,y,6,特点：,霍奇金淋巴瘤：,以肿瘤组织中存在着（R-S细胞）（里-斯细胞）为特性；,分四型：,1.淋巴细胞为主型：少见R-S，预后好；,2.结节硬化型：明显可见R-S，预后很好；,3.混合细胞型：大量存在R-S，预后较差；,4.淋巴细胞削减型：数量不等，预后差。,y,7,非霍奇金淋巴瘤（NHL）相对于HL而言：,1）随年龄增长而发病，男较女为多；,2）有远处扩散和结外侵犯倾向，对各器官的侵犯较HL多见；,3）常以高热或各系统症状发病，无痛性颈和锁骨上淋巴结进行性肿大为首发体现者较HL少；,4）除惰性淋巴瘤外，一般发展迅速。,y,8,非霍奇金淋巴瘤,B细胞淋巴瘤,T/NK细胞淋巴瘤,y,9,B细胞淋巴瘤,1.前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(ALL/LEL),2.B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL-SLL),3.B-前淋巴细胞白血病(B-PLL),4.淋巴浆细胞淋巴瘤(LRL),5.脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/-绒毛状淋巴细胞(SMZL),6.毛细胞白血病(HCL),7.浆细胞骨髓瘤浆细胞瘤(PCMPCL),8.MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤(MALT-MZL),9.淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤,+/-单核细胞样B细胞(MZL),10.滤泡淋巴瘤(FL),11.套细胞淋巴瘤(MCL),12.弥漫型大细胞淋巴瘤(DLBCL),13.伯基特淋巴瘤（BL）,y,10,T/NK细胞淋巴瘤,1.前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LEL）,2.母细胞性NK细胞淋巴瘤,3.慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤(T-CLL/T-PLL),4.颗粒淋巴细胞白血病(T-LGL),5.侵袭性NK细胞白血病(ANKCL),6.成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATCL/L),7.结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）,8.肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）,9.肝脾YT细胞淋巴瘤,10.皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤,11.菌样霉菌病/赛塞里（Sezary）综合征(MF/SS),12.间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）,T和非T非B细胞，原发性皮肤型,13.周围T细胞淋巴瘤（PTL）,14.血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL),15.间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）,T和非T非B细胞，原发性全身型,y,11,1966年Rappaport将NHL分为结节型（滤泡型）和弥漫型两大类。,我国，弥漫型95%，结节型5%,NHL常用的分类措施：（见下）,y,12,NHL临床工作分类（1982）,低度恶性：,A：小细胞型淋巴瘤,B：滤泡性淋巴瘤，小裂细胞为主型,C：滤泡性淋巴瘤，混合细胞型（小裂细胞与大裂细胞）,y,13,中度恶性:,滤泡性，大细胞为主型,弥漫性，小裂细胞型,弥漫型，混合细胞型（小裂细胞和大裂细胞）,弥漫型，大细胞型,y,14,高度恶性：,大细胞，免疫母细胞型,淋巴母细胞型（曲核和非曲核）,小无裂细胞型（Burkitts Lymphoma）,此工作分型目前在世界各国普遍采用,y,15,结外NK/T细胞淋巴瘤-（鼻型）,y,16,病例：,患者高XX,男性，55岁。,因“反复流脓涕3月，咽痛1月，发热半月”入院。,病史：患者于3个月前无明显诱因下出现双鼻流脓涕，呈间歇性，常常感到鼻腔内有异味。1个月前患者自感咽痛，呈持续性，且伴有张口疼痛，无张口受限。半月前患者出现发热，体温最高39，同步感到说话时鼻音严重，进食后食物少许从鼻腔返流出外。-4-27门诊以“口咽部及双鼻腔占位”收入院。患者自患病以来，精神尚可，纳差，大、小便正常，睡眠无异常。体重下降约6Kg。,y,17,患者于4月29日全身麻醉下行鼻内镜下双侧鼻腔新生物切除+软腭新生物切除术。术后病理（长征医院 1508696）：左侧鼻底下鼻道、右侧鼻底下鼻道、及软腭T细胞淋巴瘤，结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型。-5-8转入我科。,查体：体温：36.9，脉搏：82次/分，呼吸18次/分，血压120/70mmHg。皮肤及粘膜未见黄染，软腭部分缺如，直径约5cm,创口愈合尚可，浅表淋巴结未及，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心律齐，未闻及病理性杂音。腹软，腹痛无压痛及反跳痛，肠鸣音正常，脊柱四肢无畸形，双下肢无水肿。,骨髓涂片：涂片分类未见异常细胞。,y,18,病理汇报：,“左侧鼻底下鼻道”、“右侧鼻底下鼻道”及“软腭”T细胞淋巴瘤，结外NK/T细胞淋巴瘤”,免疫组化：,CD2(+)、CD3(+)、CD5(部分细胞+)、CD7(+)、CD56(+)，GreB(+),Perforin(+),TIA-1(+),Ki67(65%阳性)，EBV(-)、CD20(-)，MUM-1(部分细胞+)、CD10（-）Pax-5（-）EMA（-）CK5/6（-）,y,19,定义：,NK/T细胞淋巴瘤是一类发生于淋巴结外，伴以坏死为主的血管损伤和破坏，细胞毒表型，和EBV有关为特性的淋巴瘤。由于多数病例为NK细胞肿瘤，少数为T细胞毒表型而命名为NK/T。它是非霍奇金淋巴瘤的一种独立病种。占NHL的5%-15%,由于结外NK/T淋巴瘤多原发于鼻腔，因此称鼻NK/T淋巴瘤；原发于鼻以外 的NK/T细胞淋巴瘤则称为鼻型 NK/T淋巴瘤,y,20,成熟的NK/T细胞淋巴瘤是罕见的另一种NHL亚型。NK/T细胞淋巴瘤重要是结外型且大部分为鼻型。,根据国际T细胞瘤项目的成果，所有的患者的5年生存率（os）32%,中位os约为8个月。,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,21,流行病学,1.区域性和种族易感性：,亚洲人的发生率高于西方人(22%对5%),尤其在中国、日本、朝鲜常见；,中美洲、南美洲较多见；西方罕见。,2.美国监测、流行病学和最终止果注册数据库中的数据汇报称：1992-结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）的发生率增长，年度比例变化为11%。并且发现男性以及在亚洲和太平洋岛屿裔中也有着较高的发生率。,3.男性多于女性，男女之比：4:1，中位年龄40岁。,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,22,病因及发病机制,确切病因不明,EB病毒与该病的关系亲密，尤其是鼻腔病例，80-100%都存在EB病毒感染，而其他部位的结外 NK/T细胞淋巴瘤EB病毒的检出率则相对较低(15-50%)。,y,23,结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）,常常局限于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻窦、喉咽和喉头；,鼻外亚型最常受累或转移的部位包括皮肤、睾丸和胃肠道,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,24,临床体现,初期：起病初大多体现为上感、鼻炎鼻窦炎症，如鼻塞、水样涕或脓涕，涕中带血,晚期：上颚、鼻中隔穿孔，伴恶臭气味，肉芽样新生物伴坏死、出血，少数病人有头痛、眼球突出、发热，甚至颈部及其他部位转移，重者常有局部骨质破坏。,y,25,中线部位破坏是其突出的面部特性，如鼻中隔穿孔、硬腭穿孔、鼻梁洞穿性损伤，甚至合计面部皮肤等,易发生恶病质体现，即“嗜血细胞综合症”,结外受累器官的对应症状,全身症状可有发热、盗汗和乏力等,远处转移以皮肤最常见,y,26,诊断,目前该病确实诊重要依托病理学检查,经典的免疫表型重要体现为CD56+、CD2+、胞质CD3+、CD20-、EBV-、EBER+,已经汇报，Ki-67体现可用于预测I/II期患者，Ki-67高体现（65%或更高）与较短os有关。,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,27,临床分期：,Annarbor分期法,I期：病变仅限于一种淋巴结区域,IE期 病变仅限于淋巴结以外的单一器官,II期：病变累积横膈同侧2个或更多的淋巴结区域,IIE期 病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧1个以上的淋巴结区域,III期 横膈上下均有淋巴结侵犯,IIIs 横膈上下均有淋巴结受侵犯，同步伴有脾累及,IIIE 横膈上下均有淋巴结受侵犯，同步伴有淋巴结以外某一器官都受累脾累及,IIIsE期：横膈上下均有淋巴结受侵犯，加上脾及结外某一器官都受累,y,28,临床分期,（续）,：,Annarbor分期法,IV期 病变已弥漫侵犯两个或更多的结外器官，如肺、肝、骨髓、胸膜、胃肠道、骨骼、皮肤、肾脏等，淋巴结可有或可无累积,另，所有各期又可按患者有无全身症状（重要指发热、盗汗以及六个月内体重减轻10%或更多），分为A或B。A表达无全身症状，B表达有全身症状。,y,29,影响预后的风险原因：,年龄60岁,B症状,ECOG体能状态评分,2分,LDH升高,区域性淋巴结受累,肿瘤局部入侵：骨或皮肤,高Ki-67染色的组织学证据,EBV DNA滴度6.110,7,拷贝/ml,y,30,NK/T细胞淋巴瘤预后指数,所有患者,血清LDH水平正常,B症状,淋巴结，N1到N3期，未到达M1期,安阿伯IV期,危险原因的数目,低危 0,低/中危 1,高/中危 2,高危 3或4,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,31,治疗,1.放射治疗：敏感。,2.化学治疗：在放疗的同步须联合化疗，最常用的化疗方案：1.CHOP方案,环磷酰胺 750mg/m2 静注d1,阿霉素 50mg/m2 静注d1,长春新碱 1.4mg/m2静注d1,强的松100mg/m2口服d1-5 每3周反复1次,2.COP方案,环磷酰胺 400mg/m2 静注d1,长春新碱1.4mg/m2 静注 d1,强的松40mg/m2 口服 d1-5每3周反复1次,y,32,该型淋巴瘤对化疗不敏感，且易复发。目前多种随机前瞻性研究显示联合化疗+局部放疗对局限性的病变能改善预后。其原则治疗为：联合3个周期CHOP方案和受累区域35-40Gy放疗。,3.支持治疗：,初期：一般不需要支持治疗,晚期：常伴有贫血、白细胞减少，酌情予以对症支持治疗,沈志祥 朱雄增恶性淋巴瘤,y,33,治疗方案的选择,放疗是初始治疗的重要部分，局限性的ENKL患者单独放疗比单存化疗可以到达很好的CR率。,54Gy或更大剂量的放疗具有很好的os和DFS结局，5年os和DFS率分别为75.5%和60%。与之相比，,接受54Gy如下放疗剂量的5年os和DFS率分别为46%和33%。,国际T细胞淋巴瘤项目回忆性的分析了ENKL患者（n=136）的临床结局，成果显示，放疗使患者获益。,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,34,结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）接受放疗化疗（52%vs24%）其他患者接受单独化疗。在初期ENKL（鼻型）患者亚组（n=57）中，化疗+放疗与单独化疗相比，明显提高3年os率分别为57%和30%。,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,35,一项对局限性I/II期ENKL（鼻型）患者（n=105）的回忆性研究发现：,单独放疗的CR率高于单独化疗（83%vs20%）；,在接受化疗继以放疗的患者中，CR率提高至81%。,对于单独放疗组（66%；n=31）；放疗继以化疗组（77%；n=34）和化疗继以放疗（74%；n=37）中的患者，5年os率相似。,值得注意的是：化疗+放疗看来没有改善患者的os结局。,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,36,多项研究显示，同步放化疗对于局限性ENKL患者是一种可行且有效的治疗。,日本（JCOG0211）,n=33,淋巴结受累，B症状以及LDH升高接受同步放疗（50Gy）和3个疗程的化疗（地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂）中位随访32个月，2年os率为78%；CR率为77%。,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,37,韩国研究组进行的II期研究在I/II期鼻型ENKL患者（n=30）对顺铂和放疗（40-52.8Gy）的同步化放疗继以3个周期的依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂和地塞米松（VIPD）进行了评估，也汇报了类似效果。,此研究的成果支持针对I/II期患者使用同步化放疗，尤对于伴高风险患者。,同步化放疗也是晚期患者的首选治疗方案，而局部放疗则是局部控制病变的必要辅助手段。,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,38,L-天门冬酰胺酶,L-天门冬酰胺酶是一种抗白血病的酶制剂，将其静注入人体内后来可以水解白血病细胞必需的营养源-天冬酰胺，从而展现出抗癌作用。,其长处：是对于常用药物治疗后复发的病例也有效，,缺陷：单独应用不仅缓和期短，并且很易产生耐药性，故应与其他药物合并应用。,y,39,培门冬酶,若已对天然L-天门冬酰胺酶产生过敏或耐药，可试用,y,40,几项研究证明L-天门冬酰胺酶为基础的治疗方案对于晚期、复发或难治性疾病患者具有疗效。,在难治或复发性结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）患者（n=45）系列研究中，受试者接L-天门冬酰胺酶为基础的化疗继以受累野放疗，总体缓和率82%（CR率为55%），3年和5年os率均为67%。,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,41,对NK细胞肿瘤研究组进行的一项二期研究中，对新的L-天门冬酰胺酶为基础的联合化疗方案SMILE(地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天门冬酰胺酶和依托泊苷)用于新诊断的IV期、复发或难治性患者的安全性和疗效进行了评估。,28位患者（74%）完毕了研究计划，其中ORR和CR率分别为79%和45%。,初治和复发患者间的缓和率无差异。,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,42,总结,本病病因不明确,与EB病毒关系亲密,临床体现为中线部位的进行性破坏性病变,确诊重要依托病理学检查,恶性程度高、预后差,由于结外NK/T是很少见的恶性肿瘤，尚没大型有随机临床试验来比较不一样的治疗方案。因此对患者没有建立原则的治疗。,y,43,治疗的选择,a:无危险原因：诱导治疗,或,单独放疗,或,同步化放疗,或,序贯化放疗,I期：评估危险原因,b.存在任何危险原因：临床试验,或,同步化放疗,或,序贯化放疗,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,44,I I期：临床试验,或,同步化放疗,或,序贯化放疗,IV期：临床试验,或,同步化放疗,或,联合化疗方案（以培门冬酶为基础）放疗,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,45,基于L-天门冬酰胺酶的化疗方案对于晚期、复发或难治性疾病是一种合理的选择。但需要深入在较大规模的随机临床试验中证明其疗效。,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,46,联合化疗方案（以培门冬酶为基础）,AspaMetDex方案,（培门冬酶，甲氨蝶呤，地塞米松）作为二线治疗方案汇报,SMILE,（地塞米松，甲氨蝶呤，异环磷酰胺，培门冬酶，依托泊苷）,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,47,同步化放疗（CCRT）,CCRT（放射剂量50Gy、及3个疗程的DeVIC化疗（依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂、地塞米松）,CCRT（放射剂量40至52.8Gy、顺铂），随即行3周期的VIPD化疗（依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂、地塞米松）,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,48,序贯化放疗,SMILE继以放疗（45-50.4Gy),VIPD继以放疗（45-50.4Gy),NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,49,单寄存疗,推荐的肿瘤放射剂量为50Gy,初期或前期放疗对于提高鼻型局限性鼻外NK/T细胞淋巴瘤（位于上呼吸道）患者的总生存期（os）和无病生存期（DFS）有着重要的作用。,对于I期患者，前期放疗也许对生存期更有益。,NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤 第2版,y,50,y,51,问题,y,