急性冠状动脉综合征的抗凝治疗.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本版式,第二层,第三层,第四层,第五层,#,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第1页,凝血与抗凝,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第2页,血栓形成条件,血管壁或者内皮细胞损伤,激活内源或者外源凝血系统,血液流变学原因,血液淤积、流速变慢,血液成份改变,高凝状态,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第3页,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第4页,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第5页,Diagram of thrombin molecule,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第6页,Role of thrombin in haemostasis,Coagulation system,Cleave fibrinogen to form fibrin monomer,Activate factor XIII(leading to cross-linked fibrin formation),Activate factor V and factor VIII(positive feedback loop),急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第7页,Role of thrombin in haemostasis,Platelet,Direct activation leading to expression of surface GPb/a receptor,Induce platelet aggregation,Stimulate release of thromboxane A,2,and ADP,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第8页,Role of thrombin in haemostasis,Vascular wall,Induce leukocyte chemotaxix,Smooth muscle cell mitogenesis,Release of growth factors,cytokines and vasoactive agents,especially PDGF,、,b-FGF and c-fos,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第9页,急性冠状动脉综合征分型及其危险分层,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第10页,急性冠状动脉综合征,旧分型,急性冠状动脉综合征包含：,不稳定性心绞痛（,UAP,）,非,Q,波心肌梗死（,NQMI,）,Q,波心肌梗死（,QwMI,）,猝死应是,ACS,临床表现之一,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第11页,Spectrum of Acute Coronary Syndromes,Stable,Angina,Unstable,Angina,Non-Q,wave MI,Q wave,MI,ST Elevation,MI,Non ST,Elevation ACS,ECG-ST,CK-MB,Troponin,CRP,ECG-ST,Cannon CP.1999,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第12页,急性冠脉综合症病理生理学,Fuster et al.,N Engl J Med.,1992;326:310-318.,Davies et al.,Circulation.,1990;82(Suppl II):II-38,II-46.,不稳定血栓(UA/NQMI),脂肪池,巨噬细胞,内在压力，张力,外部剪切力,裂缝,大裂缝,小裂缝,闭合血栓(QwMI),动脉粥样硬化斑块,斑块,破裂,血栓,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第13页,不稳定性心绞痛预后,六、七十年代自然病史观察显示，不稳定性心绞痛主要不良事件（死亡或心肌梗死）发生率在,3,个月为,10%,，,24,个月到达,17%,。,在近期抗凝和抗血小板药品研究中，随访,1,个月，不稳定性心绞痛死亡或者非致命性心肌梗死发生率为,8%16%,。,European Heart J,21:1406-1432,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第14页,肌钙蛋白,(cTnT,和,cTnI),预后意义,敏感和特异心肌坏死标志物,一个判断,ACS,后临床预后有用工具,3040%,UAP,病人肌钙蛋白增高，这些病人未来心脏事件危险性增加,510,倍,确定治疗方案（,decision making,）,主动抗栓治疗（低分子肝素、血小板膜糖蛋白,IIb/IIIa,受体拮抗剂）获益也最大,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第15页,Troponin T Identifies Patients with Unstable Coronary Artery Disease Who Benefit fromLong-Term Antithrombotic Protection,Lindahl.JACC 1997;29:43-8,20,10,0,0,7,14,21,28,35,42,Days,%death or myocardial infarction,P20,分钟,发作时硝酸甘油缓解情况,含硝酸甘油后短期胸痛不缓解,发作时心电图,发作时动态性,ST,段压低,1mm,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第21页,UA,高危病人,心脏射血分数,75,岁,),糖尿病,CRP,等炎性标志物,冠状动脉造影发觉是三支病变或者左主干病变,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第23页,UA,低危病人,没有休息胸痛或者夜间胸痛,发作时心电图正常或者没有改变,心脏肌钙蛋白不升高,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第24页,ACS,治疗决议,ST,段抬高急性冠状动脉综合征,开通已经闭塞冠状动脉,防止形成,Q,波,溶栓或者直接,PTCA,ST,段不抬高急性冠状动脉综合征,防止冠状动脉闭塞,防止形成,ST,段抬高心肌梗死,不能溶栓,抗栓,+,抗缺血,+PCI,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第25页,ST,段不抬高,ACS,治疗决议,ST,段不抬高急性冠状动脉综合征介入干预,高危病人,GP II/IIIa,基础上早期干预,入院,24,小时以内（,TACTICS-TIMI 18,）,药品治疗稳定后较早期干预（,FRISC-II,）,入院后,1,周内,保守药品治疗,+,紧急干预,充分抗缺血和抗栓治疗治疗无效病人,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第26页,急性冠状动脉综合征,ST,段抬高心肌梗死（,STEMI,）,闭塞性血栓，纤维蛋白成份为主,血管性闭塞，血流连续中止,尽早、完全、连续开通梗死相关动脉,溶栓、直接,PTCA,“,亡羊补牢”，有一定不可挽救性,ST,段不抬高心肌梗死，不稳定性心绞痛,非闭塞性血栓，血小板成份为主,血流降低，或者间歇中止；栓塞,稳定破裂斑块，维持冠状动脉呈开通状态,抗栓、抗缺血,可“防患未然”，含有可挽救性,ST,抬高,ACS,ST,不抬高,ACS,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第27页,低分子肝素基础,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第28页,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第29页,Mw (Da),分级分离方法,Enoxaparin,-,钠,3500-5500,-,抽取裂解,-,碱,Nadroparin,-,钙,3600-5000,脱氨基裂解,亚硝酸,Reviparin,-,钠,4500-5000,脱氨基裂解,亚硝酸,Dalteparin,-,钠,5600-6400,脱氨基裂解,亚硝酸,Tinzaparin,-,钠,5600-7500,-,抽取裂解,-,肝素酶,Certoparin,-,钠,6000-6700,脱氨基裂解,硝酸异戊酯,UFH5000-30,000,从猪或者牛组织中抽取,LMWH,分子量和分级分离方法,Linhardt RJ,Gunay NS.,Semin Thromb Hemost,1999;25(suppl 3):5-16,分级分离方法和确切制造过程造成不一样分子量分布,UFH,未分解肝素,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第30页,作用机制示意图,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第31页,作用机理,肝素抗,Xa,因子和抗,IIa,因子活性伴随分子量改变而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,.,.,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Acivity(U/mg),急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第32页,药代动力学,静脉和皮下注射,LMWH,抗,Xa,活性改变,皮下注射,LMWHs,34,小时到达最大抗,Xa,作用，连续,18,小时。,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第33页,药代动力学,皮下注射后生物利用度,24%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,生物利用度,UH,LMWH,99%,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第34页,低分子肝素优点,蛋白结合、灭活降低,生物利用度提升,半衰期延长,抗凝活性含有可预测性,皮下用药效果好,对血小板影响减小,抗因子,IIa,活性减低，抗,Xa,活性增强,不易受血小板第,4,因子灭活,常规应用无须试验室监测,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第35页,肝素停用后反弹现象,阿 司 匹 林,+,肝 素,肝 素,阿 司 匹 林,安 慰 剂,0,3,6,9,12,15,18,30,90,随 访 天 数,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.0,未 发 生 事 件 概 率,P.Throux et alN Engl J Med 1992;327:141-5,肝 素 治 疗 停 止,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第36页,肝素联用阿司匹林更为有效,Theroux et al 1988,0.01,0.1,0.1,10,Risc Group 1980,Cohen et al 1990,Cohen et al 1994,Holdright et al 1994,Gurfinkel et al 1995,相 关 危 险 度 汇 总,(95%CI:0.44-1.02),肝 素 联 用,阿 司 匹 林,更 有 利,阿 司 匹 林,更 有 利,相 关 危 险 度,Oler A,et al,JAMA 1996;276/10:811-815,N=243,N=399,N=69,N=214,N=285,N=143,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第37页,低分子肝素,随机对照试验小结,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第38页,1,低分子肝素与抚慰剂比较,FRISC,和,FRISC II,两试验设计,比较,低分子肝素,抚慰剂,急性冠状动脉疾病,阿司匹林低分子肝素,可显著降低主要心脏事件发生,证 实,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第39页,2,低分子肝素与普通肝素比较,均显示皮下,enoxaparin,与静脉普通肝素比较，可显著降低主要心脏事件发生,FRIC,和,FRAXIS,两试验是中性结果,皮下应用低分子肝素与,APTT,监测静脉肝素比较，,在效果和安全性方面最少相当或好于普通肝素,ESSENCE,、,TI MI-11B,、,FRIC,、,FRAXIS,试验,比较,低分子肝素,普通肝素,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第40页,3,价效比值和社会效益,考虑到应用低分子肝素无须特殊设备、无须监测、,可降低住院天数、降低出血合并症等不良反应、,并有可能降低心脏事件发生，所以低分子肝素,并不一定增加病人费用负担。,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第41页,3,价效比值和社会效益,ESSENCE,试验还显示，应用低分子肝素治疗费,用低于应用普通肝素。,无须监测优点使许多不具备监测条件医院或,者小区，也能使有适应症病人接收充分抗凝,治疗，社会效益增大。,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第42页,4,延长用药时间无益,FRIC,、,TIMI-11B,和,FRAXIS,试验都显示，与静脉,普通肝素比较，延长应用低分子肝素不增加新,获益，反可增加大出血发生率。,FRISC,和,FRISC II,试验显示，与抚慰剂比较，延,长应用低分子肝素超出,46,周是不合理，不能,带来额外获益。,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第43页,5,高风险高获益,几乎全部试验都证实，高危病人获益最大。,高危原因包含：,非,Q,波心肌梗死,血清,TnT,或心肌酶增高,入选,24,小时以内有自发性心绞痛,心电图,ST,段显著压低和心脏功效差病人,吸烟、女性和体重指数大病人效果欠佳。,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第44页,6,早期干预好于保守治疗,FRISC II,试验显示，在低分子肝素基础上早期,主动冠状动脉干预，可显著降低,6,个月到,1,年死,亡或心肌梗死发生，降低因心绞痛再次住院,和以后再行冠状动脉干预几率。,冠状动脉成功干预后无须再使用低分子肝素。,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第45页,7,荟萃分析,短期,LMWH,与普通肝素（,n=12 171,）,OR 0.85(95%CI 0.70-1.04),死亡、心肌梗死下降,15%,长久,LMWH,与普通肝素（,n=10 000,）,OR 1.04(95%CI 0.79-1.37),死亡、心肌梗死无显著差异,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第46页,对不一样试验结果,分析和思索,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第47页,1,每一个低分子肝素是不一样,不一样制剂分子量和分子量范围不一样，对应抗,因子,Xa/IIa,活性比值是不一样，所以，效果和,安全性可能存在一定程度差异，彼此试验结,果不能够相互替换是能够了解。,没有任何研究令人信服地探讨或证实以上差异，,怎样和在多大程度上影响临床试验结果。,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第48页,2,抗栓效果最主要取决于戊糖序列,抗栓效果主要取决于戊糖序列。,不一样抗因子,Xa/IIa,比值不能够解释不一样试验结,果或制剂之间差异，因为在一些情况下可能要,求抗因子,IIa,活性强些，另一些情况下可能要求抗,因子,Xa,活性强些。,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第49页,3,试验设计和病人组成差异，会严重影响试验结果或者结论,72,小时以内有胸痛病人,ESSENSE,和,TIMI-11B,两试验,入选病人要求：,FRIC,和,FRAXIS,两试验,入选前,24,小时病人有,经典胸痛发作,必须有休息胸痛，,时间,5,分钟,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第50页,3,试验设计和病人组成差异，会严重影响试验结果或者结论,在,ESSENSE,、,TIMI-11B,和,FRIC,试验，高危病人组成,也不一样，非,Q,波心肌梗死分别占,21%,、,34%,和,16%,。,ESSENSE,试验,TIMI-11B,试验,FRIC,试验,21%,34%,16%,非,Q,波心肌梗死,%,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第51页,静脉普通肝素加阿司匹林效果显著好于单纯,阿司匹林，普通肝素常规疗程应该是,57,天。,4,试验药和对照药强度水平在不一样试验有显著差异,普通肝素低分子肝素常规,ESSENSE,试验,2.6,日,3.0,日,57,日,TIMI-11,试验,3.0,日,4.6,日,57,日,FRIC,试验,6,日,FRAXIS,试验,6,日,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第52页,4,试验药和对照药强度水平在不一样试验有显著差异,不一样试验普通肝素使用方法,(,按体重和不按体重,),和,抗凝强度,(,目标,APTT),不一样，也是出现差异原因,之一。,抗因子,Xa,活性,TIMI-11A0.5-0.6IU/ml,(TIMI-11B,前期试验，,II,期临床试验,),FRIC0.35-0.37IU/ml,FRIC,试验之所认为中性结果，可能与所用剂量下,抗因子,Xa,活性水平较低，即剂量偏小相关。,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第53页,5,缺乏直接比较,欲证实同类不一样药品之间临床效果或安全性,差异，必须对两药进行直接比较，即,两药随,机双盲对照试验,。,不能单凭各自试验结果得出孰优孰劣结论，,迄今还没有不一样低分子肝素比较随机、双盲,对照临床试验,。,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第54页,6,试验室证据,ESSENSE,试验从属研究发觉，,vWF,早期增高与,不良事件相关，,enoxaparin,比肝素更有效抑制,vWF,增高，原因有：,enoxaparin,比普通肝素更有效地与,vWF,结合，抑制,vWF,介导血小板粘附，降低血小板活化后深入从,-,颗,粒释放,vWF,；,增强抗因子,Xa,活性能更有效地降低凝血酶产生，,减轻血小板聚集和,vWF,释放；,enoxaparin,还有可能直接抑制,vWF,释放。,但以上这些作用可能也存在于其它低分子肝素,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第55页,7,一类药品共同作用还是哪一个更加好,低分子肝素对急性冠状动脉疾病治疗作用，,可能是,一类药品共有作用,，不一样试验结,果还不能必定哪一个低分子肝素更加好。,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第56页,FRIC ESSENCE/TIMI-11 B FRAXIS,Last chest pain,72 h,24 h,48 h,LMWH dosage120 IU/kg/bid100 IU/kg/bid87 IU/kg/bid,Target aPTT 1.5-2.555-85 s adjusted to reagent by centre,Treatment days UFH,62.6/3 5.2,Event rates at day 6 to 8:,UFHDalt UFH Enox,UFH Fraxi 6D,Death or MI 3.6%3.9%5.3%4.1%3.1%3.1%,Composite endp.7.6%9.3%20.2%18.1%14.9%13.8%,Meta-analysis data,在依诺肝素研究中，硬终点结果无差异 普通肝素组结果较差,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第57页,对药品随机对照试验,了解、分析和解释时,应注意事项,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第58页,对药品随机对照试验了解、分析和解释时应注意事项,病人入选标准,病人排除标准,高危和低危病人百分比,样本量大小,是否具备足够检验效能,来显示某一事件在两组,显著性差异,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第59页,对药品随机对照试验了解、分析和解释时应注意事项,随机情况,随机是否严格,随机是否为双盲,组间应均衡，,即组间应具备可比性,入选时病人各项参数在,不一样组间无显著性差异,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第60页,对药品随机对照试验了解、分析和解释时应注意事项,用药方法,路径,剂量,疗程,肝素使用时间、方法,是否按体重计算用药、,静脉还是皮下给药,抗凝强度,(APTT),低分子肝素,抗因子,Xa,活性水平,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第61页,对药品随机对照试验了解、分析和解释时应注意事项,不一样亚组,(,如男性与女性、,吸烟与不吸烟,),不一样危险,(,如,TnT,增高与不增高、,最终一次胸痛是在,48,小时以内,还是,72,到,48,小时,),进行分层比较,比较时仍应注意样本量是否足够来显示差异,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第62页,对药品随机对照试验了解、分析和解释时应注意事项,终点事件定义及其标准,一定将全部原因造成死亡或总死亡率作为主要终点,明确和详细化各种诊疗或者办法标准和,/,或分级,心肌梗死诊疗标准,紧急血运重建详细标准,复发性或难治性心绞痛诊疗标准,出血程度分级标准等,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第63页,对药品随机对照试验了解、分析和解释时应注意事项,注意区分软终点和硬终点，二者主要性迥然不一样,终点事件按其主要性和客观性可分为：,硬终点,(hardendpoint),死亡和心肌梗死,软终点,(soft endpoint),心绞痛和紧急血运重建等,观察时间和随访、监测情况,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第64页,对药品随机对照试验了解、分析和解释时应注意事项,生存曲线：即事件随时间改变或随时间无事件生存,P,值,相对危险性,(RR),或,相对危险性下降,(RRR),95%,可信限,(95%CI),绘制生存曲线,统计方法,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第65页,对药品随机对照试验了解、分析和解释时应注意事项,不一样,试验结果,同类不一样厂家,药品效果和安全性,优劣,不能说明,不一样厂家低分子肝素或血管担心素转换酶抑制剂,除非对两药进行严谨,随机双盲对照试验,比较,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第66页,Guide to anticoagulant therapy:Heparin-AHA,The reason for the observed difference across trials that evaluated short-term LMWH compared with UFH in the presence of aspirin is not clear.,Potential explanation include true therapeutic differences between the LMWH agents and differences in trial design,administration of UFH,and patient population,or the play of chance.,To determine definitively whether enoxaparin is superior to other LMWH preparations would require head-to-head comparisons within 1 or more trials.,Hirsh J,et al.Circulation,103:2994-3018.,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第67页,速碧林,有广泛适应证,普通外科和骨科病人（有中高度危险原因）预防静脉血栓栓塞,深静脉血栓形成和肺栓塞治疗(DVT),血液透析期间预防用药,治疗不稳定型心绞痛(UA)和非Q波心肌梗死(NQWMI),脑卒中,其它用途:预防其它高危病人血栓形成,如房颤、急性心肌梗死、PCI术中,急性冠状动脉综合征的抗凝治疗,第68页,