药品生产车间清洁验证方案.doc

******制药有限公司 GMP文件

目 的：
1 生产过程中，由于存在药物的残留，因此在连续生产一段时间后及更换品种时极易造成微量污染，主要污染来自设备清洁不彻底，因此制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁后，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。
2 为再验证提供数据资料。
范 围：
适用于以下设备、容器具的清洁验证
设备编号
设备名称
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脱色釜
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暂存釜
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压滤器
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结晶釜
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过滤、洗涤、干燥三合一
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粉碎机
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周转桶
责 任：
工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。
内 容：
1、 验证领导小组成员
职 务
姓 名
备 注
生产副总
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质量副总
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质量部经理
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经理
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经理
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文件名称
洁净区设备、容器具清洗验证方案
文件编号
YZJS-3500-01
主要职责：
对验证实施小组起草的验证方案进行审核与批准，领导验证实施小组对批准的经培训的验证方案进行实施，并对实施过程进行监督管理。验证结束阶段，对验证结果进行临时批准。
2、 验证实施小组成员
部 门
职 务
姓 名
备 注
生技部
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生产车间
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质量部
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质量部
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质量部
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质量部
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质量部
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人力资源部
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主要职责：
起草验证方案，提交验证领导小组审核批准后，由人力资源部人员组织，对各相关部门人员进行培训。培训考核合格后，验证实施小组对验证方案进行组织实施。详细记录验证实施过程中进行的取样、分析检测过程及发生的偏差的调查处理过程。验证结束阶段，对验证数据进行统计分析，填写验证报告，并提交验证领导小组，对验证结果进行临时审核批准。
2、验证计划
2.1生产过程中，生产完OMM后，按设备清洁操作规程对设备进行清洁并实施验证。
2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次清洁检测结果
3、验证内容：
3.1验证所需文件
文件名称
文件编号
存放地点
人员进出洁净生产区管理规程
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质量部
不锈钢反应釜使用、维护、保养操作规程
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质量部
粉碎机使用、维护、保养操作规程
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质量部
车间不锈钢反应釜使用、维护、保养操作规程
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质量部
车间三合一设备使用、维护、保养操作规程
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质量部
压滤器清洁规程
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质量部
粉碎机清洁规程
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质量部
车间洁净区容器具清洁规程
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质量部
车间三合一设备清洁规程
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质量部
微生物限度检查操作规程
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质量部
文件名称
洁净区设备、容器具清洗验证方案
文件编号
YZJS-3500-01
3.2 验证方法
3.2.1需验证的关键部位
脱色釜内壁、底阀；暂存釜的内壁、底阀；结晶釜的内壁、底阀；压滤器内壁、压滤管道；三合一（内壁、底部）；粉碎机(内壁、底部)。
3.2.2原理：首先从考虑活性成份的无显著影响值入手，经过科学计算确定最大允许残留物浓度限度。按设备清洁操作规程进行清洁后，用棉签对设备表面残留物擦拭取样，然后对棉签溶样和冲
洗水样进行残留物（紫外分光光度法）检测和微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于残留物浓度且细菌总数符合要求，则可证实清洁程序的有效性。
OMM在2.5%的NaOH溶液中易溶，且清洁剂2.5%的NaOH溶液的残留对人体无害，所以本次验证所用的清洗液2.5%的NaOH溶液。在OMM生产结束后用2.5%的NaOH溶液作为清洗液，本次精制所用设备的材质均为不锈钢，所以擦拭法模具用10cm×10cm不锈钢板。
3.3 可接受标准
3.3.1目测检查：清洁后的设备内外表面无可见残留物。
3.3.2 化学残留可接受限度：
TDD前×MBS
MACO＝――――――――――=20*100*1000/60*1000
TDD后×SF
MACO：最大允许残留量
TDD前：前面品种的最低日治疗剂量
TDD后：后续品种的最大日治疗剂量
MBS：后续品种的最小批量
SF：安全因子（在TDD的基础上通常用1000来计算）
3.3.2.1 ******，最大允许残留量为：
20mg×100×1000g
MACO1=―――――――――― = 33.3g
60㎎×1000
物料接触设备的总面积如下：

设备名称
设备编号
物料接触设备面积
物料接触设备的总面积
脱色釜
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12m2
70.6m2
压滤器
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1.8m2×2
暂存釜
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12 m2
结晶釜
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12 m2
过滤、洗涤、干燥三合一
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14m2
粉碎机
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14 m2
周转桶
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0.3 m2×10
文件名称
洁净区设备、容器具清洁验证方案
文件编号
YZJS-3500-01
3.3.2.3 OMM100㎝2的设备表面积上残留量限度
根据计算结果，OMM最大允许残留量为33.3g，生产中物料接触设备的总面积为70.6m2，按33.3g OMM平均分配到各个设备表面，其残留限量分别为：
a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计
33.3g×1000
残留限量A＝――――――――――×100㎝2×10％（保险系数）×70％（取样回收率）＝
70.6m2×10000
0.33㎎/100㎝2
b.清洗液测试：脱色釜加入400L的2.5%的NaOH溶液，开启搅拌，加热升温回流压滤至暂存釜、三合一设备、粉碎机、周转桶，最后用400L纯化水冲洗，其中溶液中的残留限量
33.3g×1000
浓度限量B＝――――――---―×10％（保险系数）＝0.083㎎/ml
400L×1000
3.3.3微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证应和清洗的化学验证同步验证，菌落数≤50个/棉签。
3.4 清洁程序
3.4.1按《压滤器清洁规程》、《粉碎机清洁规程》、《OMM车间三合一设备清洁规程》/《OMM车间洁净区容器具清洁规程》对设备、容器具进行清洁。
3.4.2 干燥 清洗结束后，脱色釜、暂存釜用夹套蒸汽加热至干，压滤器、粉碎机、周转桶自然晾干；三合一加热烘干。
3.4.3 检查 清洗结束后有QA负责检查，内容包括：
3.4.3.1 清洗是否严格按照规定的清洁规程进行清洁，并检查其清洁记录。
3.4.3.2 设备清洗后是否有“已清洁”的状态标志。
3.4.3.3 目测检查设备内外表面干燥洁净，尤其应检查上釜盖内壁、釜底阀、粉碎机、三合一设备内壁等难清洗的部位。
设备名称
设备编号
判定标准
脱色釜
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设备表面清洁、无可见残留物
暂存釜
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三合一设备
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粉碎机
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压滤器
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周转桶
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3.4.3.4 检查完成后，在清洗检查记录上签名认可。
3.5 取样及检测方法
3.5.1 取样方法
3.5.1.1表面取样：药签擦拭法（压滤器、周转桶），取样面积：10cm×10cm（用不锈钢片制作一个内径为10cm×10cm的模具）。将不锈钢片贴于设备表面，在其内径上用蘸有2.5%的NaOH溶液的棉签平稳而缓慢的擦拭，在向前移动的同时，将其从一边移动到另一边。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，与前次擦拭移动方向垂直，擦拭过程应覆盖整个表面（擦拭示意图见下图），
文件名称
洁净区设备、容器具清洁验证方案
文件编号
YZJS-3500-01
重复擦拭三次。擦拭完后，用25ml2.5%的NaOH溶液将3个棉签上的样品溶出25ml溶出液，并及时贴上标签，标明取样日期。

图一.擦拭法取样示意图

文件名称
洁净区设备、容器具清洗验证方案
文件编号
YZJS-3500-01

图二.对压滤器、周转桶擦拭法取样，取样点示意图
图中 代表设备（开口朝上）， 代表取样模具（10cm×10cm）

3.5.1.2 洗淋水取样（釜类设备、管道）：在清洗进行到最终洗淋将结束时，提前一天通知化验
室准备好干燥好的锥形瓶(500ml)备用，按3.3.2中b方法取溶出液作为检验用样品。（取样记录见附件）
3.5.1.3 微生物限度取样：参照3.5.1.1方法，用已灭菌含有生理盐水的棉签擦拭设备25cm2区域面积。应先对镊子、棉签进行消毒灭菌，用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润，用4个棉签共擦拭100cm2。（取样记录见附件）
3.5.2 检测方法
3.5.2.1 目测检查：按照《设备清洁规程》进行清洁后，立即进行目测检视，设备内、外表面应无可见残留物。
3.5.2.2 化学残留量检测
3.5.2.2.1 擦拭法检测
3.5.2.2.1.1
精确量取药签溶出液20.0ml置25ml比色管中，作为供试品溶液；精密称取OMM对照品0.013g（精确至0.0002g），置1000ml的容量瓶中用2.5%的NaOH溶液并稀释至刻度，从中取20mlOMM溶液置25ml比色管中，作为对照溶液。在276nm的波长处测定吸光度，供试品溶液的吸光度不得大于对照品溶液的吸光度。（检测记录见附件）
3.5.2.2.2洗淋液样品检测
3.5.2.2.2.1
精确取洗淋液20ml置25ml比色管中，作为供试品溶液；精密称取OMM对照品0.083g（精确至0.0002g），置1000ml的容量瓶中用2.5%的NaOH溶液溶解并稀释至刻度，取20mlOMM溶液置25ml比色管中，作为对照溶液。在276nm的波长处测定吸光度，供试品溶液的吸光度不得大于对照品溶液的吸光度。（检测记录见附件）
3.5.2.3微生物残留检测：将取样后的4个棉签放于无菌生理盐水20ml中，用超声波洗涤2

文件名称
洁净区设备、容器具清洗验证方案
文件编号
YZJS-3500-01

分钟，取洗涤水进行微生物限度检查。用琼脂培养基倒入培养皿中。取棉签洗涤水0.1ml均匀涂布在每个培养皿的培养基上，各接种10个培养皿，30－37℃培养48小时，观察菌落数。将每个培养皿菌落总数相加，每个棉签菌落数＝菌落物总和×总体积/4。（检测记录见附件）
3.6 取样回收率
3.6.1OMM残留取样回收率
精密称取OMM0.047g（精确至0.0002g），置1000ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解稀释至刻度，做为对照品溶液；精密称取OMM0.033g（精确至0.0002g），置1000ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解稀释至刻度，从中量取10mlOMM溶液将其均匀喷洒于100㎝2（10cm×10cm）的清洁干燥的不锈钢平板上，挥干水分后，用棉球蘸纯化水按3.5.1.1擦拭取样方法取样后继续定容至20ml，在276nm的波长处测定OMM的吸光度，并按下式计算回收率, 回收率应不低于70%。
测定六次，六次的相对标准偏差RSD%不得大于5.0%。
As
回收率 ＝ —―――――×100%
Ar

式中：As——供试溶液中OMM吸光度；
Ar——对照溶液中OMM吸光度；
试验次数
As
Ar
回收率
平均
回收率
判定标准
RSD%
结论
01

回收率
≥70％

02

03

04

05

06

3.7样品检测方法（紫外分光光度法）

文件名称
洁净区设备、容器具清洗验证方案
文件编号
YZJS-3500-01
本次验证根据OMM在276nm处有最大吸收采用紫外分光光度法对样品残留进行检测，对紫外分光光度法的线性范围进行验证。
按确认的样品残留浓度为0.083mg/ml，首先精密称量0.083gOMM（精确至0.0002g）放在100ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解稀释至刻度，作为1000％对照溶液，用对照溶液再配制120%、100％、80%、60%、40%和20%的各对照品混合溶液，包括范围的最高点和最低点以及标准点。从对照品混合溶液各盛入1cm吸收池中，在276nm测定吸收度。以吸收度对浓度（mg/ml）回归，得到回归方程和相关系数，计算得相关系数≥0.99。
溶液一：精密吸取12ml于一100ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液0.096mg/ml)。
溶液二：精密吸取10ml于一100ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液0.083mg/ml)。
溶液三：精密吸取8ml于一100ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液0.064mg/ml)。
溶液四：精密吸取6ml于一100ml容量瓶中，用纯化水溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液0.050mg/ml)。
溶液五：精密吸取4ml于一100ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液0.032mg/ml)。
溶液六：精密吸取2ml于一100ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液0.017mg/ml)。
数据见下表
OMM残留溶液线性
序号
图谱号
Y
X
b
a
r
吸收度
平均值
浓度mg/ml
载距
(Ref,b≤2%)
斜率
相关系数
(应≥0.99)
溶液一

溶液二

溶液三

溶液四

溶液五

溶液六

结论:

4、清洁有效期的评价：
在实施大清洁后，在8天后对已清洁的设备用擦拭法取样，进行微生物限度检查，按3.5.2.3项
下检测，如果菌落数≤50个/棉签（25cm2）则清洁有限期定为7天有效。（检验记录见附件）
设备名称
设备编号
判定标准
三合一设备
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菌落数≤50个/棉签（25cm2）
结晶釜
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粉碎机
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周转桶
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5、验证结果及评价与建议（由验证小组根据验证结果进行评定并给出结论）。

6、验证结果的临时批准：

7、偏差处理

8、在出现以下情况时应对设备进行清洁验证
8.1 新设备使用前；
8.2 新产品进行工艺验证的同时；
8.3 更换产品之前；
8.4 清洗的方法发生重大变化；
8.5 对清洁程序监控的数据有负面趋势。

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