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1、制药有限公司 GMP文件 目 的： 1 生产过程中，由于存在药物的残留，因此在连续生产一段时间后及更换品种时极易造成微量污染，主要污染来自设备清洁不彻底，因此制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁后，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。 范 围： 适用于以下设备、容器具的清洁验证 设备编号 设备名称 ****** 脱色釜 ****** 暂存釜 ******
2、 压滤器 ****** 结晶釜 ****** 过滤、洗涤、干燥三合一 ****** 粉碎机 ****** 周转桶 责 任： 工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。 内 容： 1、 验证领导小组成员 职 务 姓 名 备 注 生产副总 ****** 质量副总 ******
3、质量部经理 ****** 经理 ****** 经理 ****** 文件名称 洁净区设备、容器具清洗验证方案 文件编号 YZJS-3500-01 主要职责： 对验证实施小组起草的验证方案进行审核与批准，领导验证实施小组对批准的经培训的验证方案进行实施，并对实施过程进行监督管理。验证结束阶段，对验证结果进行临时批准。 2、 验证实施小组成员 部 门 职 务 姓 名 备 注 生技部 ****** ****** 生产车间 ****** ****** 质量部 ****** ****** 质量部 ****** **
4、 质量部 ****** ****** 质量部 ****** ****** 质量部 ****** ****** 人力资源部 ****** ****** 主要职责： 起草验证方案，提交验证领导小组审核批准后，由人力资源部人员组织，对各相关部门人员进行培训。培训考核合格后，验证实施小组对验证方案进行组织实施。详细记录验证实施过程中进行的取样、分析检测过程及发生的偏差的调查处理过程。验证结束阶段，对验证数据进行统计分析，填写验证报告，并提交验证领导小组，对验证结果进行临时审核批准。 2、验证计划 2.1生产过程中，生产完OMM
5、后，按设备清洁操作规程对设备进行清洁并实施验证。 2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次清洁检测结果 3、验证内容： 3.1验证所需文件 文件名称 文件编号 存放地点 人员进出洁净生产区管理规程 ****** 质量部 不锈钢反应釜使用、维护、保养操作规程 ****** 质量部 粉碎机使用、维护、保养操作规程 ****** 质量部 车间不锈钢反应釜使用、维护、保养操作规程 ****** 质量部 车间三合一设备使用、维护、保养操作规程 ****** 质量部 压滤器清洁规程 ****** 质量部 粉碎机清洁规程 ****** 质量部 车
6、间洁净区容器具清洁规程 ****** 质量部 车间三合一设备清洁规程 ****** 质量部 微生物限度检查操作规程 ****** 质量部 文件名称 洁净区设备、容器具清洗验证方案 文件编号 YZJS-3500-01 3.2 验证方法 3.2.1需验证的关键部位 脱色釜内壁、底阀；暂存釜的内壁、底阀；结晶釜的内壁、底阀；压滤器内壁、压滤管道；三合一（内壁、底部）；粉碎机(内壁、底部)。 3.2.2原理：首先从考虑活性成份的无显著影响值入手，经过科学计算确定最大允许残留物浓度限度。按设备清洁操作规程进行清洁后，用棉签对设备表面残留物擦拭取样，然后对棉签溶样和冲
7、洗水样进行残留物（紫外分光光度法）检测和微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于残留物浓度且细菌总数符合要求，则可证实清洁程序的有效性。 OMM在2.5%的NaOH溶液中易溶，且清洁剂2.5%的NaOH溶液的残留对人体无害，所以本次验证所用的清洗液2.5%的NaOH溶液。在OMM生产结束后用2.5%的NaOH溶液作为清洗液，本次精制所用设备的材质均为不锈钢，所以擦拭法模具用10cm×10cm不锈钢板。 3.3 可接受标准 3.3.1目测检查：清洁后的设备内外表面无可见残留物。 3.3.2 化学残留可接受限度： TDD前×MBS MACO＝―――――――
8、―――=20*100*1000/60*1000 TDD后×SF MACO：最大允许残留量 TDD前：前面品种的最低日治疗剂量 TDD后：后续品种的最大日治疗剂量 MBS：后续品种的最小批量 SF：安全因子（在TDD的基础上通常用1000来计算） 3.3.2.1 ******，最大允许残留量为： 20mg×100×1000g MACO1=―――――――――― = 33.3g 60㎎×1000 物料接触设备的总面积如下： 设备名称 设备编号 物料接触设备面积 物料接触设备的总面积 脱色釜 ***
9、 12m2 70.6m2 压滤器 ****** 1.8m2×2 暂存釜 ****** 12 m2 结晶釜 ****** 12 m2 过滤、洗涤、干燥三合一 ****** 14m2 粉碎机 ****** 14 m2 周转桶 ****** 0.3 m2×10 文件名称 洁净区设备、容器具清洁验证方案 文件编号 YZJS-3500-01 3.3.2.3 OMM100㎝2的设备表面积上残留量限度 根据计算结果，OMM最大允许残留量为33.3g，生产中物料接触设备的总面积为70.6m2，按33.3g OMM平均分配到各个设备表面，其残留限量分别
10、为： a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计 33.3g×1000 残留限量A＝――――――――――×100㎝2×10％（保险系数）×70％（取样回收率）＝ 70.6m2×10000 0.33㎎/100㎝2 b.清洗液测试：脱色釜加入400L的2.5%的NaOH溶液，开启搅拌，加热升温回流压滤至暂存釜、三合一设备、粉碎机、周转桶，最后用400L纯化水冲洗，其中溶液中的残留限量 33.3g×1000 浓度限量B＝――――――---―×10％（保险系数）＝0.083㎎/ml 400L×1000 3.3
11、3微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证应和清洗的化学验证同步验证，菌落数≤50个/棉签。 3.4 清洁程序 3.4.1按《压滤器清洁规程》、《粉碎机清洁规程》、《OMM车间三合一设备清洁规程》/《OMM车间洁净区容器具清洁规程》对设备、容器具进行清洁。 3.4.2 干燥 清洗结束后，脱色釜、暂存釜用夹套蒸汽加热至干，压滤器、粉碎机、周转桶自然晾干；三合一加热烘干。 3.4.3 检查 清洗结束后有QA负责检查，内容包括： 3.4.3.1 清洗是否严格按照规定的清洁规程进行清洁，并检查其清洁记录。 3.4.3.2 设备清洗后是否有“已清洁”的状态标志。 3.4.3.3 目测检
12、查设备内外表面干燥洁净，尤其应检查上釜盖内壁、釜底阀、粉碎机、三合一设备内壁等难清洗的部位。 设备名称 设备编号 判定标准 脱色釜 ****** 设备表面清洁、无可见残留物 暂存釜 ****** 三合一设备 ****** 粉碎机 ****** 压滤器 ****** 周转桶 ****** 3.4.3.4 检查完成后，在清洗检查记录上签名认可。 3.5 取样及检测方法 3.5.1 取样方法 3.5.1.1表面取样：药签擦拭法（压滤器、周转桶），取样面积：10cm×10cm（用不锈钢片制作一个内径为10cm×10cm的模具）。将不锈钢片贴于设备表面，在其内径上
13、用蘸有2.5%的NaOH溶液的棉签平稳而缓慢的擦拭，在向前移动的同时，将其从一边移动到另一边。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，与前次擦拭移动方向垂直，擦拭过程应覆盖整个表面（擦拭示意图见下图）， 文件名称 洁净区设备、容器具清洁验证方案 文件编号 YZJS-3500-01 重复擦拭三次。擦拭完后，用25ml2.5%的NaOH溶液将3个棉签上的样品溶出25ml溶出液，并及时贴上标签，标明取样日期。 图一.擦拭法取样示意图 文件名称 洁净区设备、容器具清洗验证方案 文件编号 YZJS-3500-01
14、 图二.对压滤器、周转桶擦拭法取样，取样点示意图 图中 代表设备（开口朝上）， 代表取样模具（10cm×10cm） 3.5.1.2 洗淋水取样（釜类设备、管道）：在清洗进行到最终洗淋将结束时，提前一天通知化验 室准备好干燥好的锥形瓶(500ml)备用，按3.3.2中b方法取溶出液作为检验用样品。（取样记录见附件） 3.5.1.3 微生物限度取样：参照3.5.1.1方法，用已灭菌含有生理盐水的棉签擦拭设备25cm2区域面积。应先对镊子、棉签进行消毒灭菌，用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润，用4个棉签共擦拭100cm2。（取样记录见附件） 3.5.2 检测方法 3.
15、5.2.1 目测检查：按照《设备清洁规程》进行清洁后，立即进行目测检视，设备内、外表面应无可见残留物。 3.5.2.2 化学残留量检测 3.5.2.2.1 擦拭法检测 3.5.2.2.1.1 精确量取药签溶出液20.0ml置25ml比色管中，作为供试品溶液；精密称取OMM对照品0.013g（精确至0.0002g），置1000ml的容量瓶中用2.5%的NaOH溶液并稀释至刻度，从中取20mlOMM溶液置25ml比色管中，作为对照溶液。在276nm的波长处测定吸光度，供试品溶液的吸光度不得大于对照品溶液的吸光度。（检测记录见附件） 3.5.2.2.2洗淋液样品检测 3.5.2.2.2
16、1 精确取洗淋液20ml置25ml比色管中，作为供试品溶液；精密称取OMM对照品0.083g（精确至0.0002g），置1000ml的容量瓶中用2.5%的NaOH溶液溶解并稀释至刻度，取20mlOMM溶液置25ml比色管中，作为对照溶液。在276nm的波长处测定吸光度，供试品溶液的吸光度不得大于对照品溶液的吸光度。（检测记录见附件） 3.5.2.3微生物残留检测：将取样后的4个棉签放于无菌生理盐水20ml中，用超声波洗涤2 文件名称 洁净区设备、容器具清洗验证方案 文件编号 YZJS-3500-01 分钟，取洗涤水进行微生物限度检查。用琼脂培养基倒入培养皿中。取棉签洗
17、涤水0.1ml均匀涂布在每个培养皿的培养基上，各接种10个培养皿，30－37℃培养48小时，观察菌落数。将每个培养皿菌落总数相加，每个棉签菌落数＝菌落物总和×总体积/4。（检测记录见附件） 3.6 取样回收率 3.6.1OMM残留取样回收率 精密称取OMM0.047g（精确至0.0002g），置1000ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解稀释至刻度，做为对照品溶液；精密称取OMM0.033g（精确至0.0002g），置1000ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解稀释至刻度，从中量取10mlOMM溶液将其均匀喷洒于100㎝2（10cm×10cm）的清洁干燥的不锈钢平板上，挥干水分后，用
18、棉球蘸纯化水按3.5.1.1擦拭取样方法取样后继续定容至20ml，在276nm的波长处测定OMM的吸光度，并按下式计算回收率, 回收率应不低于70%。 测定六次，六次的相对标准偏差RSD%不得大于5.0%。 As 回收率 ＝ —―――――×100% Ar 式中：As——供试溶液中OMM吸光度； Ar——对照溶液中OMM吸光度； 试验次数 As Ar 回收率 平均 回收率 判定标准 RSD% 结论 01 回收率 ≥70％ 02 03
19、 04 05 06 3.7样品检测方法（紫外分光光度法） 文件名称 洁净区设备、容器具清洗验证方案 文件编号 YZJS-3500-01 本次验证根据OMM在276nm处有最大吸收采用紫外分光光度法对样品残留进行检测，对紫外分光光度法的线性范围进行验证。 按确认的样品残留浓度为0.083mg/ml，首先精密称量0.083gOMM（精确至0.0002g）放在100ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解稀释至刻度，作为1000％对照溶液，用对照溶液再配制120%、100％、80%、60%、40%和20%的各对照品混合
20、溶液，包括范围的最高点和最低点以及标准点。从对照品混合溶液各盛入1cm吸收池中，在276nm测定吸收度。以吸收度对浓度（mg/ml）回归，得到回归方程和相关系数，计算得相关系数≥0.99。 溶液一：精密吸取12ml于一100ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液0.096mg/ml)。 溶液二：精密吸取10ml于一100ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液0.083mg/ml)。 溶液三：精密吸取8ml于一100ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液0.064mg/m
21、l)。 溶液四：精密吸取6ml于一100ml容量瓶中，用纯化水溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液0.050mg/ml)。 溶液五：精密吸取4ml于一100ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液0.032mg/ml)。 溶液六：精密吸取2ml于一100ml容量瓶中，用2.5%的NaOH溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(OMM溶液0.017mg/ml)。 数据见下表 OMM残留溶液线性 序号 图谱号 Y X b a r 吸收度 平均值 浓度mg/ml 载距 (Ref,b≤2%) 斜率 相关系数 (应≥0.99)
22、 溶液一 溶液二 溶液三 溶液四 溶液五 溶液六 结论: 4、清洁有效期的评价： 在实施大清洁后，在8天后对已清洁的设备用擦拭法取样，进行微生物限度检查，按3.5.2.3项 下检测，如果菌落数≤50个/棉签（25cm2）则清洁有限期定为7天有效。（检验记录见附件） 设备名称 设备编号 判定标准 三合一设备 ****** 菌落数≤50个/棉签（25cm2） 结晶釜 ****** 粉碎
23、机 ****** 周转桶 ****** 5、验证结果及评价与建议（由验证小组根据验证结果进行评定并给出结论）。 6、验证结果的临时批准： 7、偏差处理 8、在出现以下情况时应对设备进行清洁验证 8.1 新设备使用前； 8.2 新产品进行工艺验证的同时； 8.3 更换产品之前； 8.4 清洗的方法发生重大变化； 8.5 对清洁程序监控的数据有负面趋势。 ___________________________________________________________________________________________________ 第 9 页 共 9 页
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