大叶蒟根茎提取物中化学成分的结构和药理作用研究进展.pdf

山东医药2023 年第 63 卷第 30 期大叶蒟根茎提取物中化学成分的结构和药理作用研究进展赵梓颐1，武佳文2，胡仁传1，黄云峰11 广西壮族自治区中医药研究院广西中药质量标准研究重点实验室，南宁530022；2 东北农业大学园艺园林学院摘要：大叶蒟（Piper laetispicum）是胡椒科胡椒属植物。大叶蒟根茎提取物的主要成分有酰胺生物碱类化合物、吡咯烷生物碱类化合物、黄酮类化合物及甾醇类化合物，酰胺生物碱类化合物包括大叶蒟素、大叶蒟酰胺A、大叶蒟酰胺B、酰胺生物碱等，吡咯烷类化合物包括5-甲氧基-3，4-次甲二氧基桂皮酸四氢吡咯、1-（2E，4E）-9-（3，4-次甲二氧基苯）七碳二烯酰 四氢吡咯及1-（2E，7E）-N-7-（3，4-次甲二氧基苯）九碳二烯酰 四氢吡咯等，黄酮类化合物包括胡椒醇、d-芝麻素、牡荆苷等，甾醇类化合物包括-谷甾醇、豆甾醇及匙叶桉油烯醇等。大叶蒟根茎挥发油化学成分包括反式-石竹烯、-荜澄茄烯及-古芸烯等萜烯类化合物。大叶蒟素、大叶蒟乙酸乙酯提取物及3-（3，4-亚甲基二氧基-5-三氟甲基苯基）-2E-丙烯酸异丁基酰胺具有抗抑郁作用，反式-石竹烯具有镇静、镇痛及抗氧化作用。关键词：大叶蒟；酰胺生物碱类化合物；吡咯烷生物碱类化合物；黄酮类化合物；甾醇类化合物；萜烯类化合物；大叶蒟素；反式-石竹烯；药理作用doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.30.026 中图分类号：R282.5 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）30-0106-05大叶蒟（Piper laetispicum）是胡椒科（Piperaceae）、胡椒属（Piper）植物，又名山胡椒、野胡椒、小肠风，主要分布在我国广东、广西、云南及海南省1。根据中国植物志所述，大叶蒟为木质攀援藤本，植株可生长至10 m，枝表面无毛；叶片呈革质，其形状一般为长圆形，叶背面疏被长柔毛；叶脉为羽状网脉。通信作者：黄云峰（E-mail：）28DU G，HU J，HUANG Z，et al.Neonatal and juvenile exposure to perfluorooctanoate（PFOA）and perfluorooctane sulfonate（PFOS）：advance puberty onset and 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Neuroendocrinol，2020，32（5）：e12848.（收稿日期：2023-01-30）106山东医药2023 年第 63 卷第 30 期大叶蒟雌雄异株，花为穗状花序，与叶对生。中国壮药资源名录 记载，大叶蒟性味辣、热，主要用于跌打损伤、瘀血肿痛的治疗2。现代临床研究1，3发现，大叶蒟根和茎中分离得到的大叶蒟素（Laetispicine）有显著抗抑郁作用。目前对大叶蒟根据提取物中的化学成分及其药理作用已有部分相关研究，但尚未有系统的归纳总结。现将大叶蒟的化学成分及其药理作用最新研究进展综述如下。1 大叶蒟根茎提取物的化学成分及结构大叶蒟根茎提取物及其挥发油中均可提出化合物。大叶蒟根茎提取物中的化学成分的种类包括包括酰胺生物碱类化合物、吡咯烷生物碱类化合物、黄酮类化合物及甾醇类化合物；大叶蒟根茎挥发油中化学成分主要为烯萜类化合物。1.1基于回流法方法提取的大叶蒟根茎提取物化学成分及结构大叶蒟根茎提取物中的化学成分包括酰胺生物碱类化合物、吡咯烷生物碱类化合物及甾醇类化合物。潘胜利等 4将大叶蒟的根和茎通过95%乙醇回流提取两次，所得浸膏用乙酸乙酯萃取，经硅胶柱色谱反复分离纯化，再应用质谱（Mass Spectrum，MS）、紫外和可见光谱（Ultraviolet and Visible spectrum，UV）、红外图谱（Infrared Spectroscopy，IR）和核磁共振波谱法（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）鉴定提取的化合物结构，首次分离鉴定得 3个酰胺生物碱类化合物，并将其命名为大叶蒟素（Laetispicine，1号单体化合物）、N-异丁基-9-苯基-2E，4E-壬二烯酰胺（15号化合物）和N-异丁基-7-苯基-2E，4E-七碳二烯酰胺（16号化合物）。同年，靳涛等5-6将大叶蒟叶通过回流法提取两次，所得浸膏一部分用醋酸乙酯萃取，反复硅胶柱层析后一部分用石油醚萃取，再经Sephadex LH-20和反相硅胶柱层析，另一部分用饱和正丁醇萃取，先经D-101大孔树脂洗脱，再经反复硅胶柱层析，最终分离出16个化合物，应用MS、NMR鉴定化合物结构为酰胺生物碱类化合物8个（1、46和114号）、黄酮类化合物 4 个（2528 号）和植物甾醇类化合物 4 个（2932 号）。黄 酮 类 化 合 物 主 要 有 胡 椒 醇（C20H20O6）5-6、d-芝 麻 素（C20H18O6）5-6、牡 荆 苷（C21H20O10）5-6及 牡 荆 素-2-O-D-葡 萄 糖 苷（C27H30O15）5-6，甾醇类化合物有-谷甾醇（C29H50O）5-6，9、豆甾醇（C29H48O）5-6，9、匙叶桉油烯醇（+）（C15H24O）5-6、正三十二醇（C32H66O）5-6，9。其中（2E，4E）-N-异丁基-11-七碳二烯酰胺（13 号）和（2E，4E）-N-异丁基-15-七碳二烯酰胺（14号）是首次分离鉴定得到的天然化合物，短穗胡椒酰胺 A（4号）、Dihydropipercide（11号）和（+）-匙叶桉油烯醇（31号）是从大叶蒟叶片中首次分离得到的。牡荆苷（27号）、牡荆素-2-O-D-葡萄糖苷（28号）和正三十二醇（32号）是从胡椒属植物中首次分离得到的。方军等7通过回流法得大叶蒟根和茎的浸膏，加入醋酸乙酯萃取，经反复硅胶柱色谱分离后，依次加入不同比例的石油醚-丙酮洗脱，共分离出6个化合物，用NMR法鉴定化合物结构为酰胺生物碱类4个（3、9、10 和 12 号）、吡咯烷生物碱类化合物 1 个（24号）和黄酮类化合物1个（25号）。其中3号、9号化合物首次分离出并命名为大叶蒟酰胺B（Laetispiamide B）、酰胺生物碱（Pipercallosidine）。董栋等8通过回流法制备大叶蒟茎的浸膏，石油醚萃取后经反复柱层析分离，再经高效制备液相色谱法纯化，分离出5个化合物，使用电子轰击质谱法（Electron impact mass spectrometry，EI-MS）和 NMR 鉴定结构为酰胺生物碱类化合物（13、1112号）。同时又观察了以胡椒、华南胡椒（Piper austrosineseis）和山蒟（Piper hancei）等为代表的10种胡椒属植物中是否含有大叶蒟素和大叶蒟酰胺A，结果显示10种植物均不含有上述2个化合物，由此将大叶蒟素定为大叶蒟特征成分。后续研究 5-6通过高效液相色谱法测定大叶蒟不同部位中大叶蒟素含量，结果发现大叶蒟素在叶片中含量最高，茎枝和果实次之，但叶片和果实中少量的杂质成分严重影响大叶蒟素单体化合物的分离和纯化，因此建议在大叶蒟茎枝中提取大叶蒟素。大叶蒟的根中虽然含有大量的活性成分大叶蒟酰胺A，但多为须根，且数量较少，不建议从根部提取大叶蒟酰胺A 4，8。罗学军 9经回流法得到大叶蒟根茎浸膏，经D101 大孔吸附树脂柱分离，再经硅胶柱粗分离，Flash快速制备色谱仪分离出14个化合物，NMR鉴定化合物结构为酰胺生物碱类化合物7个（12、7、1214、18号）、吡咯烷生物碱类化合物5个（1923号）和植物甾醇类化合物2个（2930号），经相关谱学对照后发现1-（2E，4E，7E）-9-（3，4-次甲二氧基苯）九碳二烯酰 四氢吡咯（23号）和1-（2E，7E）-N-7-（3，4-次甲二氧基苯）九碳二烯酰 四氢吡咯（21号）与已知化合物大叶蒟酰胺A （2E，4E）-N-异丁基-9-（3，4-次甲二氧基苯）七碳二烯酰胺 和大叶蒟酰胺 B （2E，4E，7E）-N-异丁基-9-（3，4-次甲二氧基苯）九碳二烯酰胺 接近，差别在于化合物大叶蒟酰胺 A和大叶蒟酰胺 B的1H-NMR中为异丁基质子107山东医药2023 年第 63 卷第 30 期信号，而23和21号化合物为四氢吡咯质子信号，即23和21号化合物为新的酰胺类化合物。1.2基于水蒸气蒸馏法方法提取的大叶蒟根茎提取物挥发油化学成分及结构董栋等1采用气相色谱-质谱法（GC-MS）对大叶蒟根和茎及同属植物胡椒的成熟果实黑胡椒中挥发油成分进行了分析和对比，大叶蒟挥发油中含量较高的前5位化合物的分子式分别为反式-石竹烯（C15H24）、-荜澄茄烯（C15H24）、-古芸烯（C15H24）、罗汉柏烯（C15H24）、1-甲基-1-乙烯基-2-烯丙基-4-异丙基-环己烷（C15H24）。石竹烯 13在大叶蒟茎、黑胡椒挥发油中均有较高的含量，分别为12.54%、29.1%。-荜澄茄烯在大叶蒟茎中含量也较高，占7.74%，但在黑胡椒中含量极低（0.44%）。-古芸烯、罗汉柏烯和1-甲基-1-乙烯基-2-烯丙基-4-异丙基-环己烷次之，但黑胡椒挥发油中并未检测出该成分。2 大叶蒟的药理作用 研究发现，大叶蒟根茎提取物中大叶蒟素具有抗抑郁和镇痛作用，大叶蒟挥发油中反式-石竹烯具有镇静、抗炎和抗氧化作用。2.1抗抑郁作用抑郁症是一种以慢性消极情绪为特征的心理健康障碍，抑郁症已成为人类健康和生活质量的主要威胁。患有抑郁症的人通常会表现出强烈的悲伤、无望和绝望的症状，无法在日常活动中体验快乐、食欲不振、精力不足和有自杀念头14。大叶蒟中特有的大叶蒟素具有抗抑郁活性和抗感伤作用 4，15，通过小鼠强迫游泳模型试验和抗抑郁药理活性跟踪试验证明，大叶蒟素具有很好的抗抑郁活性，强度是氟西汀（Fluoxetine）的 5倍，而 N-异丁基-9-苯基-2E，4E-壬二烯酰胺（15号）和N-异丁基-7-苯基-2E，4E-七碳二烯酰胺（16号）化合物的抗抑郁活性略低于氟西汀 4。与其他抗抑郁化学成分不同，大叶蒟素的结构是独特的，没有环胺或芳香胺。此外，它含有一种在天然产物中很少有的未共轭烯丙基苯基序 16。XIE等17合成了39种大叶蒟素类似物并验证了结构-活性关系，通过强迫游泳试验验证类似物（N-Isobutyl-11-（4-chlorophenyl）undeca-2E，4E，9E-trienamide）为有效、安全的抗抑郁先导化合物。么春艳等 18-19通过小鼠强迫游泳和悬尾模型试验证实了大叶蒟素有较好的抗抑郁活性，其抗抑郁机制与一氧化氮通路相关，而与阿片受体和5-HT系统无关。同位素法研究突触小体对单胺类递质的再摄取试验表明，大叶蒟素对三种单胺类神经递质（NE、5-HT和DA）有很强的抑制作用。YAO等 20通过昆明小鼠强迫游泳模型试验中验证了小鼠有剂量依赖性下降表现，说明大叶蒟素具有抗抑郁作用。另外在扭体试验和福尔马林试验结果表明，大叶蒟素可显著减少昆明小鼠扭体次数，并在第一期福尔马林试验中缩短注射足部的舔吐时间，后续研究发现纳洛酮（2 mg/kg）预处理不影响大若蒟素的抗创痛效果，由此说明大叶蒟素具有显著的抗抑郁和抗伤害特性。王咏等21以尾静脉注射和灌胃两种方式给药，发现大叶蒟素主要分布于大鼠的胃、肝和小肠中，属于较容易跨血脑屏障、难吸收药物。在低温和高药物浓度条件下，大叶蒟素能够抑制在Caco-2细胞的转运，加入P-gp蛋白抑制剂后药物吸收分泌都有所增加，由此推测有载体介导了大叶蒟素在Caco-2细胞的转运，该载体可能与P-gp蛋白相互作用。XIE等 17用20 mmol/L谷氨酸处理PC12细胞，导致细胞损伤甚至死亡，当加入大叶蒟素则可以提高细胞的存活率，尤其是在0.5 mol/L时效果显著，机制为大叶蒟素能显著抑制损伤PC12细胞乳酸脱氢酶的释放，以进而保护谷氨酸损伤PC12细胞、提高细胞存活率。大叶蒟乙酸乙酯提取物剂量大于60 mg/kg时，在昆明小鼠中具有显著的抗抑郁样作用 15，22。XIE等 23通过Sprague-Dawley大鼠慢性不可预测轻度应激（CUMS）模型，发现各剂量组（15、30、60 mg/kg-1）提取物能下调炎症细胞因子（IL-6）并具有抗抑郁作用。在低剂量组中，该提取物能下调凋亡细胞因子（p53）表达；在高剂量组中，提取物能与炎症细胞因子（TNF-）协同作用。在各剂量组处理下，脑源性神经营养因子mRNA上调表达，凋亡细胞因子（caspase-3）mRNA表达下调，其变化趋势与氟西汀相同，说明该提取物可能代替氟西汀药物用来治疗抑郁的。WEI等11评估了17号化合物3-（3，4-亚甲基二氧基-5-三氟甲基苯基）-2E-丙烯酸异丁基酰胺的抗 抑 郁 作 用，并 研 究 了 抑 郁 症 的 习 得 性 无 助（Learned Helplessness）和社会失败应激模型（Social Defeat Stress model）小鼠模型的潜在机制。在习得性无助模型中，小鼠每天接受 60 次连续的电击试验，连续试验3天，然后进行2周的给药和无助行为评估。在社会失败应激模型中，小鼠每天接受1次攻击性CD-1小鼠的反复社交失败试验，连续试验10天，然后进行2周的给药和一系列行为测序，其中包括社交互动测试。经证实，该化合物能显著减少习108山东医药2023 年第 63 卷第 30 期得性无助模型诱导的逃逸失败次数，同时增加了小鼠强迫游泳试验中的社交互动率并缩短了不动时间，表明3-（3，4-亚甲基二氧基-5-三氟甲基苯基）-2E-丙烯酸异丁基酰胺具有显著的抗抑郁作用。大叶蒟中除大叶蒟素外，乙酸乙酯提取物和3-（3，4-亚甲基二氧基-5-三氟甲基苯基）-2E-丙烯酸异丁基酰胺均具有抗抑郁作用。2.2镇痛作用么春燕等 18研究发现大叶蒟素在福尔马林炎性疼痛模型中对疼痛第 时相（010 min）的抑制率达 55.86%（40 mg/kg，），其镇痛作用与阳性对照盐酸吗啡的抑制率（56.36%，5 mg/kg）相近，但在第 时相中（1060 min）大叶蒟素任一检测剂量都未引起小鼠舔足时间的显著性变化。通过多种动物实验研究证明大叶蒟粗提物属于外周镇痛药物，单体大叶蒟素具有较强的中枢镇痛作用，而外周镇痛活性较弱，小鼠的自主行为和记忆能力没有受到显著影响，说明大叶蒟素具有阵痛效果，有可能代谢吗啡、氟西汀等阵痛药物 24-25。2.3镇静作用镇静是通过使用一些镇静药物，如异丙酚、依托咪酯、氯胺酮和芬太尼等，来减少患者的躁动或烦躁 26-27。但以往临床常用的镇静药物常可导致心理和身体依赖，不安、失眠、抽搐，慢性剂量导致死亡等不良反应发生情况较多28。唇形科罗勒（Ocimum basilicum）、菊科 Baccharis uncinella 和香泽兰（Chromolaena odorata）植物精油中的主要化合物为-石竹烯。研究29发现，200 mg/kg罗勒精油使小鼠张开双臂的时间显著增加、运动能力显著下降；50和 100 mg/kg的 Baccharis uncinella 精油显著增加了小鼠的睡眠时间，尤其是100 mg/kg精油的镇静效果与处方药地西泮片相当30，说明以上两种植物精油对小鼠起到镇静作用。GODFRIED等 31通过咖啡因预激小鼠试验，即注射咖啡因以诱导小鼠兴奋，之后再注射香泽兰精油，研究发现小鼠的运动能力仍显著下降，说明-石竹烯氧化物是一种有效的中枢神经系统抑制剂。因此，推测大叶蒟精油中的-石竹烯可能有镇静作用，但其具体作用机制尚需进一步研究。2.4抗炎作用炎症是由病原体或组织损伤引起的身体防御反应32-33。亚美尼亚高地牛至（Origanum vulgare of the Armenian highlands）精油中主要成分为石竹烯和-氧化石竹烯，MOGHROVYAN 等34通过福尔马林试验验证了该精油具有显著的抗炎作用；通过甲基-噻唑基-四唑测定法分析细胞活力结果显示，培养基中 2.0 L/mL 精油在 HeLa 和Vero细胞中的细胞毒性约为60%。柯柏胶树（Copaifera langsdorffii）精油中含有丰富的-石竹烯，GUSHIKEN等 35以雄性Wistar大鼠为切口模型，通过对皮肤样本进行宏观、组织学分析，表明-石竹烯处理的伤口有宏观的收缩。通过免疫组织化学和生化分析，发现-石竹烯使IL-10和GPx水平升高，促炎分子水平降低（TNF-、IFN-、IL-1 和 IL-6）。炎症机制对于皮肤伤口的正确愈合至关重要，IL-1、IL-6和TNF-促炎细胞因子参与细胞分化和增殖，协调肉芽组织的合成，血管生成，再上皮化和胶原重塑机制 36。此外，这些细胞因子与IFN-相关，以增强伤口处白细胞的迁移和增殖，改善坏死组织的清创和抗原的吞噬 37。由此可知，-石竹烯能够通过抗炎以促进皮肤伤口愈合，推测大叶蒟中石竹烯同样也具有抗炎作用。2.5抗氧化作用-石竹烯具有很强的清除羟基自由基和超氧阴离子的活性。沉香（Aquilaria crassna）38 挥发油中的-石竹烯为重萜类化合物，具有很强的抗氧化活性。古巴香脂树（Copaifera religiosa）中-石竹烯（430 mg/kg）能够恢复关节炎肝脏中活性氧含量，减少谷胱甘肽含量 39。综上所述，大叶蒟根茎提取物和挥发油中化学成分主要有酰胺生物碱类化合物、吡咯烷生物碱类化合物、甾醇类化合物及萜烯类化合物。大叶蒟中大叶蒟素的药理作用主要为抗抑郁和镇痛作用，挥发油化学成分主要为石竹烯，可能有镇痛、抗炎和抗氧化等作用。目前对大叶蒟的药理作用相关研究较为浅显和零散，后续应进一步对大叶蒟药理作用进行深入研究。参考文献：1董栋，潘胜利.大叶和黑胡椒挥发油化学成分的GC-MS分析J.中国中药杂志，2007，（7）：647-650.2滕红丽，梅之南.中国壮药资源名录 M.北京：中医古籍出版社，2014：558.3GAUDIANO B A，YOUNG D，CHELMINSKI I，et al.Depressive symptom profiles and severity patterns in outpatients with psychotic vs nonpsychotic major depression J.Compr Psychiatry，2008，49（5）：421-429.4潘胜利，解静，钱伏刚，等.大叶蒟中抗抑郁酰胺类化合物J.药学学报，2005，80（4）：355-357.5靳涛.大叶蒟叶子的化学成分研究 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