大气PM2.5中期暴露与重庆市主城区帕金森病门诊就诊之间的关联.pdf

大气PM2.5中期暴露与重庆市主城区帕金森病门诊就诊之间的关联胡阅古1#，周春碚1,2#，谭春蕾3a#，刘小玲1，姚春燕1，李大伟1，黄青松1，李 娜1，龙金芸1，李秀宽1，李亚斐1，周来新3b，蔡同建11 陆军军医大学 军事预防医学系军队流行病学教研室，重庆 400038；2 重庆市疾病预防控制中心，重庆 400042；3 陆军军医大学西南医院 a 质量管理部，b 医务部，重庆 400038收稿日期：2023-06-30基金项目：国家自然科学基金资助项目（81673211，81372952）；重庆市基础研究与前沿探索专项资助项目（cstc2018jcyjAX0311，cstc2018jcyjAX0724）作者简介：蔡同建，男，教授，博士，研究方向环境流行病学，e-mail：，通信作者#共同第一作者摘要：目的目的 探讨重庆市主城区大气细颗粒物（PM2.5）中期暴露对居民帕金森病门诊就诊数的影响。方法方法 采用准泊松回归模型拟合广义相加模型的时间序列分析方法，分析2014-2019年重庆市主城区PM2.5中期暴露与帕金森病月门诊就诊量的相关性。控制长期趋势及气象因素等混杂因素，分析对不同性别和不同年龄（60岁和 60岁）亚组的影响。结果结果 PM2.5暴露在移动平均滞后2月（lag 02）时对总人群的效应最显著，60岁和女性人群均在移动平均滞后3月（lag 03）时的效应最显著。PM2.5质量浓度每升高1 g/m3对应帕金森病门诊就诊量百分比变化依次为：2.02%（95%CI：0.21%，3.83%）、1.31%（95%CI：0.19%，2.43%）和2.07%（95%CI：0.50%，3.64%）。PM2.5中期暴露对 60岁和男性人群的影响差异均无统计学意义。结论结论 PM2.5中期暴露水平升高与重庆市主城区居民帕金森病门诊就诊风险上升有关，且存在滞后效应。老年、女性人群受PM2.5中期暴露的影响比中青年人群和男性人群更显著。关键词：帕金森病；细颗粒物；中期暴露；时间序列分析；重庆市中图分类号：R181.3文献标识码：Adoi：10.13885/j.issn.1000-2812.2023.08.003Association between intermediate-term exposure to atmosphericPM2.5 and outpatient visits for Parkinsons disease inChongqing City,ChinaHu Yuegu1#,Zhou Chunbei1,2#,Tan Chunlei3a#,Liu Xiaoling1,Yao Chunyan1,Li Dawei1,Huang Qingsong1,Li Na1,Long Jinyun1,Li Xiukuan1,Li Yafei1,Zhou Laixin3b,Cai Tongjian11 Department of Epidemiology,College of Preventive Medicine,Army Medical University,Chongqing 400038,China;2 Chongqing Center for Disease Control and Prevention,Chongqing 400042,China;3 a Department of Quality Management,b Medical Department,Southwest Hospital of Army Medical University,Chongqing 400038,China Abstract：Objective To investigate the effect of intermediate-term exposure to atmospheric PM2.5 on the number of Parkinsons disease(PD)outpatient visits in the main urban areas of Chongqing.Methods A time-series analysis method using a quasi-Poisson regression model fitted with a generalized additive model was used to analyse the association between PM2.5 intermediate-term exposure and monthly PD outpatient visits in of Chongqing proper from 2014 to 2019.Confounding factors such as long-term trends and meteorological 文章编号：1000-2812(2023)08-0016-07第49卷 第8期2023年8月兰州大学学报（医 学 版）Journal of Lanzhou University（Medical Sciences）Vol.49 No.8Aug.2023据世界卫生组织2019年估计，全球面临的十大健康威胁中，大气污染被认为是造成健康风险最重要的环境因素1。据估计，2017年细颗粒物（PM2.5）暴露导致全球 458 万人死亡2。而同样在 2017年，中国估计约 85万人的死亡可归因于PM2.5的暴露3。2019年室外PM2.5暴露共造成中国142.36万人死亡，是导致居民死亡的第三位危险因素4。帕金森病（Parkinsons disease，PD）是全球发病率第二位的中枢神经系统退行性疾病5-7。据报道，2019 年全球约有 850 万例 PD 患者，造成约32.9万人死亡和580万人年的伤残调整寿命年（disability-adjusted life years，DALYs）8。中国2019年PD患者约30万例，造成约7.7万人死亡和155 万人年的 DALYs9。据估计，到 2030 年中国PD患者将增加到478.7万例10。环境和遗传是PD发生的两大危险因素11，由于大多数PD是散发性的，环境因素可能在其发生发展中起重要作用12。目前，国内外有关PM2.5与PD关联的研究主要集中在长期暴露的健康效应，而相对较短时间尤其是中期PM2.5暴露与PD的相关性研究证据缺乏。本研究采用准泊松回归模型进行时间序列分析，探讨重庆市主城区大气PM2.5中期暴露（以月为暴露时间单位）与 PD门诊就诊的关系，旨在进一步丰富PM2.5与PD相关性的证据，以期为人群疾病防治和大气环境治理提供科学依据。1资料与方法资料与方法1.1 研究地点重庆市（东经1051111011，北纬 28103213）是惟一位于中国西南部内陆地区的直辖市，是长江上游经济中心，西部国际综合交通枢纽，也是西南地区最大的城市。重庆市总面积为8.24104 km2，2020年常住人口为3 208.93万人13，其主城区包括渝中区、江北区、渝北区、沙坪坝区、九龙坡区、南岸区、巴南区、北碚区和大渡口区，总面积约5 472.82 km2，人口密集，常住人口约 900万人14，具有山地地形特点，加上潮湿和多变的气候，限制了空气流通。快速城市化和人口增长，加剧了重庆市主城区的空气污染15。2022年中国生态环境状况公报指出，PM2.5为重庆市主要大气污染物16。1.2 研究资料1.2.1 PD门诊资料本研究选取2014年1月1日-2019年12月31日在重庆两家大型三甲医院的PD 患者门诊就诊资料，疾病诊断标准根据国际疾病分类标准第10 次修订版，其中 PD 的编码为 G20。数据采集时收集了患者的就诊号、性别、年龄、民族、就诊日期、居住地址、就诊科室等信息。按家庭住址信息，仅筛选纳入了居住在重庆市主城九区的患者信息。本研究方案通过了陆军军医大学伦理委员会的批准（编号：2022 第 06-02），且符合赫尔辛基宣言的要求。1.2.2 大气污染物和气象资料从中国环境监测中心（http:/）获取2014年1月1日-2019年12月31日的重庆市主城区每日大气污染物质量浓度数据，相关数据由覆盖重庆市主城区的28个固定监测站连续24 h实时监测收集而来，包括 PM2.5、PM10、NO2、factors were controlled.Subgroup analyses were performed with both genders(male and female)at different ages(60 years and 60 years).Results PM2.5 exposure had the most significant effect on the total population at a moving average lag of 2 months(lag 02),and the effect most significant at a moving average lag of 3 months(lag 03)for both the 60 years and female population,with the percentage changes in PD outpatient visits associ-ated with per 1 g/m3 increase in PM2.5 concentration being 2.02%(95%CI:0.21%,3.83%),1.31%(95%CI:0.19%,2.43%),and 2.07%(95%CI:0.50%,3.64%),respectively.The effect of PM2.5 intermediate-term exposure was not statistically significant for both the 60 years and male population.Conclusion Increased PM2.5 intermediate-term exposure levels were associated with an increased risk of PD outpatient visits among residents in Chongqing proper,with lagged effects.The elderly and female population were more sensitive to the effects of PM2.5 intermediate-term exposure than the younger and middle-aged and male population.Keywords:Parkinsons disease;PM2.5;intermediate-term exposure;time series analysis;Chongqing第8期胡阅古，等：大气PM2.5中期暴露与重庆市主城区帕金森病门诊就诊之间的关联17SO2、O3以及CO的质量浓度。以上污染物除O3为日最大8 h平均质量浓度外，其余污染物均为每日平均质量浓度，可以代表重庆主城区的平均暴露水平。从重庆市气象局（http:/）获取相同时间段内的每日气象数据，包括日平均相对湿度（%）和日平均气温（C）。1.3 统计分析本研究为评估大气污染物暴露的中期效应，将获得的所有数据按月平均值整理，如各污染物的日平均质量浓度被汇总为月平均值17。此外，PD门诊就诊数基本符合泊松分布，且PD门诊量与解释变量之间存在非线性关系。因此，利用准泊松回归模型拟合广义加性模型（generalized ad-ditive model，GAM）进 行 数 据 分 析。参 考 研究18-19并结合最小化模型残差自相关原则：为控制可能的长期趋势，纳入自然立方样条函数，将日历时间自由度（df）选择为7；为了调整气象因素的潜在影响，相对湿度和平均温度自由度分别为3和620。最终核心模型：logE Yt=Zt+ns（time，df）+ns（MT，df）+ns（RH，df）+l，其中，Y代表门诊预测值，t表示观察日期；logEYt表示第 t 月时的门诊量预测值的对数值；表示回归系数；Zt表示第 t 月的大气污染物平均质量浓度；ns表示自然平滑样条函数；time表示日期变量；MT表示月均气温；RH表示月均相对湿度；l表示截距。考虑到大气污染物的健康效应可能在暴露数月后才表现，即大气污染对健康影响的滞后性，采 用 单 月 滞 后（lag0lag3）和 累 积 滞 后（lag01lag03）估计不同滞后情况的效应变化。按性别和年龄（60岁、60岁）进行亚组分析探究中期暴露的敏感人群，使用Z检验对各亚组（如男性与女性）之间是否存在显著性差异进行分析，公式21：95%CI=(E1-E2)1.96SE(E1)2+SE(E2)2，其中，E1和E2分别代表核心模型分析中两个亚组的回归系数；SE（E1）2和SE（E2）2分别代表对应亚组的标准误。为检验模型是否稳健，还进行了以下敏感性分析：（1）通过改变每年的自由度由39依次变化，检验时间趋势自由度在不同取值时对效应估计的影响；（2）采用不同滞后模式和不同自由度控制温度变量，观察温度对健康影响的滞后效应；（3）选择PM2.5效应值最大且有统计学意义的滞后月，依次纳入其余污染物，进行双污染物模型分析，模型中的日历时间、月平均气温和月平均相对湿度的自由度与上述核心模型保持一致。此外，采用人口归因分数分析方法估计因暴露于PM2.5所导致的PD门诊就诊人数和归因分数22：RRa,b,c=ea,b,c，AFa,b,c=(RRa,b,c-1)RRa,b,c，ANa,b,c=AFa,b,cNa,b,c。其中，a、b、c分别表示总人群、不同年龄和不同性别组；是核心模型分析中估计的对应亚组的系数；N是对应亚组的PD门诊就诊数；RR表示相对危险度；AF表示归因分数；AN表示归因人数。使用 R（4.1.2）中“mgcv”“nlme”和“splines”软件包（http:/www.r-project.org），对每月 PD 门诊数据建立准泊松分布 GAM 并对模型中的变量进行参数估计。结果用PM2.5每增加1 g/m3对应的 PD门诊就诊数百分比变化值和 95%置信区间（95%CI）表示，检验水准=0.05（双侧）。2 结果结果2.1 PD患者及污染物和气象数据的基本特征本研究共纳入PD门诊就诊患者39 984例（表1），平均每月PD就诊人数为555例。其中，男性21 262例，女性18 722例，分别占纳入总门诊量的53.18%和46.82%。60岁 9 288例，60岁30 696例，平均每月就诊分别为129、426例。大气污染物PM2.5、PM10、NO2、SO2、CO的每月平均质量浓度分别为49.2、75.9、43.0、13.6 g/m，1.0 mg/m，O3的平均8 h最高质量浓度为71.9 g/m。重庆市主城区的每月平均气温为19.3 C（7.731.5 C），每月平均相对湿度达75.9%。2.2 大气污染物与气象因素相关分析如表2所示，除相对湿度外，其余环境因素间相关性均具有统计学意义。PM2.5、PM10、NO2、SO2、CO的质量浓度之间存在显著正相关关系（P 0.05）。O3与其余5种大气污染物的质量浓度之间存在显著负相关关系（P 0.05）。平均气温除与O3的质量浓度为显著正相关关系（P 0.05）外，与其余大气污染物的质量浓度均呈显著负相关第49卷兰州大学学报（医 学 版）18关系。相对湿度除与 PM2.5 为显著正相关关系（P 0.05）。平均气温与相对湿度之间存在显著负相关关系（P 60岁人群和女性人群的影响均在移动平均滞后3月（lag 03）时效应值最大且有统计学意义，大气PM2.5质量浓度每升高1 g/m3其门诊就诊百分比变化分别为 1.31%（95%CI：0.19%，2.43%）和 2.07%（95%CI：0.50%，3.64%）。对 60岁人群和男性人群的影响不具有统计学意义。采用Z检验进行组间差异分析表明，不同年龄组间差异和不同性别组间差异均无统计学意义。2.4 双污染物及亚组分析图2为在单污染物模型分析的基础上，选择指标x s 最小值最大值P25P50P75帕金森病例数/例 555.356.6414.0735.0517.2561.5589.5性别男/例295.329.6229.0395.0273.2299.0309.0女/例260.030.5180.0340.0245.0262.0281.0年龄 60岁/例129.022.3 82.0184.0113.0130.0141.2 60岁/例426.355.2311.0551.0381.0425.5469.2大气污染物 PM2.5/（gm-）49.223.1 21.0131.2 32.5 43.8 59.0 PM10/（gm-）75.928.2 36.9182.5 58.2 69.1 88.5指标x s 最小值最大值P25P50P75大气污染物NO2/（gm-）43.07.130.558.437.643.448.9SO2/（gm-）13.67.3 5.746.4 8.911.615.8O3/（gm-）71.939.1 17.4158.9 36.9 70.9106.6 CO/（mgm-）1.00.20.71.60.81.01.1气象因素月平均温度/C19.37.2 7.731.513.020.124.7相对湿度/%75.96.261.086.772.378.180.4PM10为空气动力学当量直径小于等于10 m的颗粒物，PM2.5为空气动力学当量直径小于等于2.5 m的颗粒物，SO2为二氧化硫，NO2为二氧化氮，CO为一氧化碳，O3为臭氧；P25、P50、P75分别代表第25、50、75百分位数。表1 2014-2019年重庆市主城区每月帕金森病门诊就诊数、大气污染物质量浓度及气象因素统计分析 lag0-lag3表示滞后当月至滞后3月，lag01lag03表示移动平均滞后1月至移动平均滞后3月。图1 大气PM2.5暴露对各人群帕金森病门诊就诊 百分比变化影响的单污染物模型结果第8期胡阅古，等：大气PM2.5中期暴露与重庆市主城区帕金森病门诊就诊之间的关联图2 大气PM2.5暴露对各人群帕金森病门诊就诊百分比变化影响的双污染物模型结果 PM10 为空气动力学当量直径小于等于 10 m 的颗粒物，PM2.5为空气动力学当量直径小于等于2.5 m的颗粒物，SO2为二氧化硫，NO2为二氧化氮，CO 为一氧化碳，O3为臭氧；表示纳入其余污染物后的双污染物模型分析结果；lag0-lag3表示滞后当月至滞后3月，lag01lag03表示移动平均滞后1月至移动平均滞后3月。19PM2.5效应最显著的滞后月，逐一纳入其余污染物进行各人群双污染物模型分析的结果。总人群在纳入大气污染物SO2和CO时效应值均有所上升且依旧显著，而纳入PM10、NO2和O3时效应值均有所下降且无统计学意义。60岁人群和女性人群分别在纳入大气污染物O3和CO时，效应依旧显著，而纳入其余污染物时均不具有统计学意义。60岁人群和男性人群在纳入其余污染物时仍不具有统计学意义。结果表明，PM2.5中期暴露的效应易受其余污染物的影响。此外，改变日历时间自由度和温度不同滞后及不同自由度也发现其效应值出现较明显变化。2.5 归因分析对可归因于PM2.5中期暴露的各人群每月PD门诊就诊的归因人数和归因分数分析结果如表3所示。总人群中每月PD门诊就诊可归因于PM2.5中期暴露的人数为580例（95%CI：94，1 059），占比1.45%（95%CI：0.24%，2.65%）。60岁人群和女性人群每月PD门诊就诊人数均高于 60岁人群和男性人群。其中，女性人群可归因于PM2.5中期暴露的占比最高，达2.05%（95%CI：0.50%，3.58%）。指标PM10PM2.5SO2NO2COO3月均温度PM2.50.977cSO20.733c0.678cNO20.630c0.607c0.300aCO0.805c0.805c0.758c0.490cO3-0.610c-0.682c-0.310b-0.543c-0.699c月均温度-0.733c-0.776c-0.409c-0.637c-0.721c-0.876c相对湿度-0.219*-0.296a*-0.113*-0.179*-0.234*-0.701c-0.467cPM10为空气动力学当量直径小于等于10微米的颗粒物，PM2.5为空气动力学当量直径小于等于2.5微米的颗粒物，SO2为二氧化硫，NO2为二氧化氮，CO为一氧化碳，O3为臭氧；a：P0.05，b：P0.01，c：P60岁1.30%0.19%，2.40%400 57，73860岁1.94%-1.77%，4.01%180-16，373归因分析归因分数95%CI归因人数95%CI男性0.89%-0.43%，2.20%190-91，467女性2.05%-0.43%，2.20%384 93，670表3 各人群帕金森病门诊就诊可归因于PM2.5暴露的归因分析第49卷兰州大学学报（医 学 版）3讨论讨论本研究结果表明，大气PM2.5中期暴露与重庆市主城区 PD门诊就诊量的增加具有显著相关关系，与此前的研究结果相似，如美国开展的一项队列研究23表明，长期PM2.5暴露与PD首次入院的风险增加显著相关。另一项研究24结果也表明，长期PM2.5暴露会导致PD入院风险的显著升高。此外，本研究发现PM2.5中期暴露对PD门诊量的影响存在滞后效应，这与中国武汉开展的一项研究19结果接近，即短期PM2.5暴露会显著增加 PD的发病风险，且存在滞后效应。另一项在中国济南开展的观察性研究发现，PM2.5中期暴露对与间质性肺病有关的类风湿性关节炎住院具有显著影响，并存在滞后效应18。性别分层分析结果显示，大气PM2.5中期暴露与女性人群 PD门诊就诊具有显著关联，与男性人群无显著关联。有研究25指出，性别被认为可能是影响 PD进展的一个重要因素，可能的影响因素包括性激素分泌水平差异26和两性许多生活方式的差异27，如吸烟、饮酒和剧烈运动等的不同。迄今为止，在 PD的遗传学研究领域还没有明确的证据将遗传基因与 PD的性别差异联系起来28。本研究结果仅仅表明女性受大气PM2.5中期暴露的影响比男性更明显，但依然没有观察到两者之间差异有统计学意义。年龄分层分析结20果显示，大气 PM2.5 中期暴露对 60 岁人群 PD门诊就诊的影响更显著（尽管这种差异无统计学意义）。随年龄的增长，脑中的铁含量增加，导致缺氧和抗氧化剂反应与细胞内活性氧的产生之间逐渐失衡，增加了老年人脑的脆弱性，使衰老成为神经退行性疾病进展的主要风险因素29。此外，中国 60岁人群往往退休在家，其户外活动相对频繁，导致更长时间暴露于室外大气污染物，这也可能是导致 60 岁人群中观察到大气PM2.5 中期暴露与 PD 门诊就诊具有更明显关联的原因之一。本研究首次采用归因分析估计PM2.5中期暴露所导致的PD门诊就诊人数和归因分数，结果表明PM2.5中期暴露是重庆市主城区PD门诊就诊的重要危险因素。在引入 PM10、NO2、SO2、O3和CO进行双污染物模型分析后，PM2.5对PD门诊就诊的影响存在较大变化。这可能是由于PM2.5和 PM10、NO2、SO2、O3和 CO 均有较强的相关性。单因素分析未调整 PM10、NO2、SO2、O3及CO的影响使得PM2.5对PD的健康效应看起来更明显。PM2.5引发PD的机制仍然不明。既往动物研究发现，将鱼藤酮处理后的大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤细胞（PC12细胞）和鱼藤酮诱导的 PD小鼠暴露于PM2.5，可通过进一步增加氧化应激、减少自噬和线粒体自噬等方式诱导线粒体介导的神经元凋亡，加剧了 PD 症状30。另外，用 PM2.5处理BV-2小胶质细胞后，增加了NO和活性氧的生成，并上调了各种促炎标志物的转录，包括白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子、诱导型一氧化氮合酶、髓系细胞触发受体2、toll样受体2/4和环氧合酶2。研究31表明，PM2.5暴露可通过诱导小胶质细胞中 M1 型促炎因子和DAM 信号的改变引起神经毒性，从而导致脑损伤。PM2.5可触发-突触核蛋白（-synuclein，-Syn）纤维化，促进-Syn纤维形成，并诱发线粒体功能障碍和氧化应激反应。通过纹状体注射或鼻内施用PM2.5会加重-Syn A53T转基因小鼠的-Syn病理及多巴胺能神经变性，而对-Syn基因敲除小鼠的毒性作用减弱32。本研究存在一定局限性：首先，本研究属于生态流行病学研究，只能提供病因线索，而不能得到实质的因果关系。其次，本研究中纳入的大气污染物数据是采用的各个监测站的平均值近似估计人群的月均暴露值，可能与实际暴露存在一定的差异。第三，本研究仅在重庆市主城区开展，使得结果的可推广性存在一定局限。综上所述，PM2.5中期暴露可能是导致重庆市主城区PD门诊就诊量增加的风险因素，尤其是 60岁和女性人群更易受PM2.5中期暴露的影响。因此，有必要加强对大气污染的防治，并重视老年、女性等脆弱人群的健康防护。参 考 文 献1 Liu Yonghong,Ding Hui,Chang Shuting,et al.Exposure to air pollution 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