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第十五讲 缓、控释制剂
本讲教学要求
1. 了解缓控释制剂的试验方法。
2. 掌握各类缓/控释制剂的含义、特点。
3. 重点掌握缓/控释制剂含义、差异及其特点及缓/控释的原理和方法。

一、缓、控释制剂的含义与特点
（一）缓释制剂
l 用药后能在较长时间内持续释放药物达到延长药效的一类制剂称为缓释制剂。
l 中国药典的定义：
l 缓释制剂(sustained release preparations) ：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。
l 缓释制剂的特点
1、减少服药次数，减少用药总剂量
l 每日一次或数日一次,特别适用于慢性疾病需要长期服药的患者。制成缓释制剂可以用最小的剂量达到最大的药效，减少了总剂量。
2、保持平稳的血药浓度，避免峰谷现象
l 为了延缓药物在胃肠的吸收，较早开发的是缓释制剂。
l 缓释制剂虽然减少了服药次数，但是不能达到在服药间隔保持平稳的血药浓度，并且其药代动力学易受胃肠道环境(如胃肠道动力与排空速度，胃肠道pH，与食物共同服用，患者年龄)的影响，血药浓度的可预计性较差，胃肠道环境对缓释制剂的血药浓度有非常大的影响。
l 例如：食物可通过与药物直接的化学作用或通过影响胃肠道动力及PH间接地影响缓释药物的吸收。
l 缓释制剂与食物同服时有可能造成“药物倾泻”现象，即大幅度增加药物吸收的速率，造成血药浓度的陡升，从而增加药物的副作用。因此，患者服用缓释制剂时常会受到限制，如必须空腹服药等。

l 理想的缓释制剂应既有普通制剂奏效快的优点，又应有普通制剂不具备的药效持久的特点，因此缓释制剂应包括速释和缓释两个组成部分。为克服缓释剂的这些缺点，控释制剂应运而生。
（二）控释制剂
l 是指药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持有效浓度范围的制剂。
l 中国药典的定义：
l 控释制剂(controlled release preparation) ：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。
控释制剂主要特点
1、恒速释药，减少了服药次数
l 接近零级速度过程，通常可恒速释药8~10小时。
2、保持稳态血药浓度，避免峰谷现象
l 血药浓度平稳，能克服普通制剂多剂量给药产生的峰谷现象。

l 控释制剂
l 控释制剂在药物制剂的发展过程中属第三代，是目前控释药物系统的领先主导剂型。
l 先进的控释给药系统完全可以替代静脉滴注给药，并以疗效高、副作用小，安全方便很受医患者的欢迎。
l 控释制剂尽可能使药物释放接近 “0” 级药代动力学，即单位时间释放固定量的药物，同时使药物的释放更加具有可预见性，不受胃肠道动力，pH值，患者年龄以及是否与食物同服等因素的影响。
l 普通剂型与缓释控释制剂的比较
l 普通制剂→缓释制剂→控释制剂
l 缓释制剂是普通剂型与控释剂型之间的过渡形式，尽管缓释制剂在普通制剂基础上，药物释放相对延缓，药释时间相对延长，但是这种剂型药物延缓释放不稳定，药释时间无严格控制，故与控释制剂有本质的区别，二者的有效生物利用度的高低，药效的长短强弱，副作用的多少、大小皆不相同。
1、控释制剂与普通制剂比较
2、控释制剂与缓释制剂的比较
1)二种制剂体内吸收、 分布、 代谢、排泄平衡及影响因素的假设条件不同。
l 控释剂型更严格，更全面地针对体内诸多影响因素，所以更符合药物充分利用规律。
2)缓释制剂(ERP或SRP)控释制剂(CRDDS)药释规律不同 
l 缓释制剂 释药速率不稳定，释药过程服从一级速率方程式Higuchi方程。 
l 控释制剂 释药速率恒定，符合零级动力学方程或Fick’s定律。
3)主要目标不同
l 缓释制剂 主要是延缓释放，而不包括使难溶药物释放加快。
l 控制制剂 控制释放速率，包括使难溶药物释放加快。
4）药释精度不同
l 缓释制剂 对血药浓度和有效持续时间要求不严，比普通制剂稍好，为控释制剂的过渡产物。
l 控释制剂 严格控制血药浓度和有效持续时间，属精密给药系统，血药受给药系统控制，而不受吸收过程控制。
5）药释类型不同：
l 缓释制剂 包括药剂广，多为不溶解骨架制剂和混杂基质溶解或蚀解型制剂。 
l 控释制剂 对药剂要求严格，主要为均匀基质全分散控制溶解型制剂和膜控释，渗透压控释。
6）临床效果不同：
l 缓释制剂 临床疗效低且不稳定，有效持续时间较控释制剂短，且不稳定，不良反应较大。
l 控释制剂 临床疗效高，有效持续时间长且稳定，不良反应较小。

二、缓释制剂与控释制剂的分类
（一）缓释制剂的类型
1、按给药途径分类
1）经胃肠道给药：
l 片剂（包衣片、骨架片、多层片）、丸剂、胶囊剂（肠溶胶囊、药树脂胶囊、涂膜胶囊）等
2）不经胃肠道给药：
l 注射剂、栓剂、膜剂、植入剂等。
2、按制备工艺分类
1）骨架缓释制剂
l 水溶性骨架片、脂溶性骨架片、不溶性骨架片。
2）薄膜包衣缓释制剂
l 片心或小丸的表面包一层适宜的衣层，使其在一定条件下溶解或部分溶解而释放药物，达到缓释目的。
3）缓释乳剂
l 水溶性药物可制成W/O型乳剂，由于油相对药物分子的扩散具有一定的屏障作用，而起到缓释的作用。
4）缓释微囊
l 药物经微囊化后，可起到缓释作用。可进步制成其它剂型。

5）注射用缓释制剂
l 油溶液型和混悬液型注射剂，通过减小药物的溶出速度或减少扩散而达到缓释目的。
6）缓释膜剂
l 将药物包裹在多聚物薄膜隔室内，或溶解分散在多聚物膜片中而制成的缓释制剂。
（二）控释制剂的类型
1、按给药途径分类
l 口服控释制剂，透皮控释制剂，眼内控释制剂，直肠控释制剂，子宫内和皮下植入控释制剂等。
2、按剂型分类
l 控释片剂，控释胶囊剂，控释微丸，控释栓剂，控释透皮贴剂，控释膜剂，控释混悬液，控释液体制剂，控释微囊，控释微球，控释植入剂等。
三、缓控释制剂的制备
一）缓(控)释制剂的释药原理与处方设计
1、释药原理
l 缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两种。
l 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂。
l 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。
l 释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换。
1） 溶出原理
l 假设固体表面药物浓度为饱和浓度Cs，溶液主体中药物浓度为C，药物从固体表面通过边界层扩散进入溶液主体，药物的溶出速度dC/dt用Noyes-Whitney方程描述:
dC/dt=KS(Cs-C),
式中，K－溶出常数(K=D/Vd)，D－药物扩散系数， d－扩散层边界厚度，V－溶出介质的量，S－溶出界面的面积。
l 在漏槽条件下，C→0：dC/dt=KSCs

l 根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物粒径，以降低药物的溶出速度达到长效作用，具体方法有：
a、制成溶解度小的盐或酯，如青霉素普鲁卡因盐、睾丸素丙酯。
b、与高分子化合物生成难溶性盐，如鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐。
c、控制粒子大小，药物的表面积减小，溶出速度减慢。
2)扩散原理
l 以扩散为主的缓、控制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率控制。
l 药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：
a、水不溶性包衣膜
l 如EC包制的微囊和小丸，其释放速度符合Fick第一定律：dM/dt=ADKΔC/L
式中， dM/dt －释放速度， A－面积，D－药物扩散系数，K－药物在膜和囊芯之间的分配系数， ΔC－膜内外浓度差，L－包衣层厚度。
l 释放过程可接近零级过程(若A、D、K、ΔC、L恒定)或是非零级过程(若A、D、K、ΔC、L中有一个或多个变化) 。
b、含水性孔道的包衣膜
l 如MC与EC混合组成的膜材，其释放速度：
dM/dt=ADΔC/L
l 释放过程可接近零级过程(若A、D、ΔC、L恒定)。
c、骨架型的药物扩散
l 骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程：
Q=[DS(p l(2A-Sp)t]1/2
式中， Q－单位面积在t时间的释放量，D－扩散系数，p－骨架中的孔隙率，S－药物在释放介质中的溶解度， l－骨架中的弯曲因素，A－单位体积骨架中药物含量。
l Higuchi方程是基于：
①药物释放时保持伪稳态(pseudo steady state)；
②A≫S，即存在过量的溶质；
③理想的漏槽状态(sink condition)；
④药物颗粒比骨架小得多；
⑤D保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。
l 若D、S、 p、 l、A保持恒定，
l 则Q=kHt1/2
式中，kH－常数，即药物的释放量与t1/2成正比。
l 骨架型结构中药物的释药特点是不呈零级释放。

l 利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：
(1)包衣；
(2)制成微囊；
(3)制成不溶性骨架片剂；
(4)增加粘度以减少扩散速度；
(5)制成植入剂；
(6)制成乳剂。
3)溶蚀与扩散、溶出结合
4)渗透压原理
l 利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更优越。
l 渗透泵型片剂结构：片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯－醋酸乙烯共聚物等的包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能。一端壳顶用适当方法(如激光)开一细孔。
l 渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压。
l 水渗透进入膜内的流速:
dV/dt=KA(Δπ-Δp)/L
式中，K－膜的渗透系数，A－膜的面积，L－膜的厚度，Δπ－渗透压差，Δp－流体静压差。
l 若K、A、L、Δπ、Δp保持不变，则dV/dt=K’
l 药物通过细孔的释放速率：
dm/dt=CsdV/dt= K’Cs
式中，K’－常数，Cs－膜内药物饱和溶液浓度。
l 只要膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物。
5)离子交换作用
l 药物游离释放：
l 树脂＋－药物-＋X-＝树脂＋＿X-＋药物-
l 树脂-－药物+＋Y+＝树脂-＿Y+＋药物+
l X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的药物从树脂中扩散出来。
2、缓、控释制剂的设计
1)影响口服缓、控释制剂设计的因素
a、理化因素
(1) 剂量大小；
(2) pKa、解离度和水溶性；
(3) 分配系数；
(4) 稳定性。
b 、生物因素
(1) 生物半衰期(t1/2>24h，不需制成缓释剂型；t1/2<1h，不宜制成缓释剂型)；
(2) 吸收速度(释放速度必须比吸收速度慢)；
(3) 代谢(大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具有饱和性)。
2)缓、控释制剂的设计
a、药物的选择
①缓、控释制剂一般适用于半衰期短的药物(t1/2为2~8h)；
②t1/2<1或 t1/2>12h的药物，一般不宜制成缓、控释制剂；个别例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达32h，USP收载有其缓释制剂产品。
③其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓、控释制剂。
④抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓、控释制剂。
b、设计要求
(1)生物利用度(bioavailability)
l 缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普遍制剂的80%~120%的范围内。
(2)峰浓度与谷浓度之比
l 缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。
(3)缓、控释制剂的剂量计算
l 关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制剂的用法用量，也可采用药物动力学方法进行计算。
(4)缓释、控释制剂的辅料
l 辅料是调节药物释放速度的重要物质。
l 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂 (retardants)控制药物的释放速度。
l 阻滞方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。
l 骨架型阻滞材料有：
①溶蚀性骨架材料
l 常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。
②亲水性凝胶骨架材料
l 有甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普(carbopol)、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖，chitosan)等。
③不溶性骨架材料
l 有乙基纤维素(EC)、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS，Eu RL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。
l 包衣膜阻滞材料：
①不溶性高分子材料，如EC等。
②肠溶性高分子材料
l 如醋酸纤维素酞酸酯 (CAP)、L和S型丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。
l 主要利用其在肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。
增稠剂：
l 增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。
l 常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。

二）缓、控释制剂的制备
1、骨架型片剂
l 是药物与一种或多种骨架材料及其他辅料制成的片状固体制剂。
l 多孔型骨架片：
l 药物溶液通过微孔扩散而释放。
l 影响释药的主要因素是药物的溶解度、骨架的孔隙率、孔径等。
l 难溶性药物不宜制成此类骨架片。
l 无孔型骨架片：
l 释药是外层表面的磨蚀-分散-溶出过程。
1）不溶性骨架片
l 常用的材料：EC、PVC、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯
l 制备方法：将材料的粉末与药物混匀直接压片，或用乙醇溶解后按湿法制粒压片。
2）溶蚀性骨架片
l 常用的材料：不溶解但可溶蚀的蜡质、脂肪酸及其酯类。
l 制备方法：将药物、辅料或者是它们的溶液加入熔融的蜡质中，经处理后制成颗粒再压片。
3）亲水凝胶骨架片
l 常用材料：HPMC、海藻酸钠、琼脂、壳多糖、聚乙烯醇
l 制备方法：药物与骨架材料混匀后直接压片或湿法制粒压片。
2、胃滞留型片剂
l 是一类能滞留于胃液中，延长药物释放时间，改善药物的吸收，有利于提高生物利用度的片剂。由药物与亲水胶体及其他辅料一起制成，亦称胃漂浮片。实际是一种不崩解的亲水性骨架片。
l 常用辅料：亲水胶体有HPMC、羟丙纤维素、羟乙基纤维素等。还添加疏水性、相对密度小的脂类、脂肪醇类、蜡类。
l 制备方法：尽量采用直接压片法或干颗粒压片法，若用湿法制粒压片，不利于片剂水化滞留。

3、渗透泵型片剂
l 利用渗透压原理制成能均匀恒速地释放药物的片剂。
l 由药物、半透膜材料、渗透压活性物质、推动剂等组成。
l 半透膜材料：醋酸纤维素
l 渗透压活性物质：乳糖、果糖、甘露醇、葡萄糖等
l 推动剂：分子量为3万至500万的聚羟甲基丙烯烷基酯，分子量为1万至36万的PVP等。
l 制备方法：单室渗透泵片为药物与渗透促进剂、辅料压制成一固体片心，外面包半透膜，然后在膜上打孔。
l 双室泵型片剂中间以一柔性聚合物膜隔成2个室，一室内含药物，另一室内含膨胀剂，片外再包半透膜，在含药室片面上打一小孔。
4、包衣缓释制剂
l 利用包衣制成固体缓释制剂，调节药物的释放速率。
l 片剂、胶囊剂、颗粒剂、小丸、粉末均可采用包衣方法，将药物包裹在一定厚度的衣膜内，达到缓释或控释的目的。
l 常用包衣材料：醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物。
l 常用附加剂：附包衣材料外，常需加入增塑剂、致孔剂、抗黏剂。
l 制备方法：采用薄膜包衣的常用方法进行。
三）缓(控)释制剂的体内外评价
1、释放度试验
(1) 释放度方法
l 仪器：CP.2005. 转篮法,搅拌桨法,小杯法
l 释放介质：water、dilute HCl (pH1.2) 、Buffer (pH 4.5, 6.8, 7.4.etc.,) and special media, 150-1000ml
l 转速：50~150rpm
(2)取样点的设计
l 释药的全过程的时间不应低于给药时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。
l 释药速率曲线图中至少选取3个取样点:
l 第一点为开始0.5~2h的取样时间点，累积释放率约30%，用于考察药物制剂是否有突释效应；
l 第二点为中间的取样时间点，累积释放率约50%，用于确定释药特性；
l 最后的取样时间点7~12h ，累积释放率>75%，用于考察释药量是否基本完全。
l 此3点可用于表示体外释放度，释药数据可用3种常用的数学模型拟合，即零级方程、一级方程和Higuchi方程。
l 释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内的转运行为可能完全不一样。
l 例如某药物的缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但血药浓度—时间曲线行为不一定相同，因此不能预期剂型或释机理不同的某药物的缓释控释制剂有相同的释放速度。
l 释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药物的特征参数有较充分实验基础上才会有实际价值。
l 进行充分的药动学和药效学关系实验研究，建立合理的体内外相关关系是全新的缓释控释制剂的开发工作中的重要组成部分。
l 各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有效性和安全性带来不容忽视的影响。
l 很窄的释放度范围在生产上难以实现，过宽的标准可能减弱或丧失缓释特征，引起血药浓度低于治疗浓度或高于中毒浓度，特别是那些治疗指数很窄的药物。
2、体内生物利用度和生物等效性试验
l 生物利用度(bioavailability)是指剂型中药物吸收进入血液循环的速度和程度。
l 生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。
l 单次给药(双周期交叉)试验
l 目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓、控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并确认受试制剂的缓释，控释药物动力学特征。
l 多次给药试验
l 是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓度和波动情况。