中药制剂的新技术与新工艺.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,中药制剂的新技术 与新工艺,1,主 要 内 容,中药制剂研发过程、特点及现代研究,中药制剂前处理的新技术、新工艺,中药制剂成型的新技术、新工艺,中药制剂发展展望,2,一 研发过程,医疗实践,中医理论,天然物质 天然药物,实验筛选,炮制处理,提取,浸出物,中药材,(,单、复方,),有效部位,纯化,有效成分,制剂技术,新型给药系统及其剂型,成型技术,半成品,中药制剂研发过程、特点及现代研究,3,二、中药制剂研究,基本流程,有效方药,药效物质,适宜剂型,中药药效物质提取、分离、纯化的新技术、新工艺,中药制剂成型的新技术、新工艺,4,二、中药制剂研究,特点,源于实践,未经人为化学修饰 天然化学组合库,朴素的医药理论指导用药,显著地综合疗效特色,药材的加工，炮制，提取，纯化,巳成为现代中药制剂学的重要内容,中药中某些成分的特殊疗效与较大的毒副反应,已成为利用新型给药系统的特点与优势以充分发挥,其疗效、克服或减少不良反应的前沿热门课题,5,二、中药制剂研究,传统制剂与剂型特点,组方严格、临床使用时间长，疗效确切,：,如安宫牛黄丸、六神丸、消渴丸等。,剂型品种多，但应用相对集中：丸、散、膏、丹,（丸：,太,占,36%,，,药典,85,年版占,62.3%,）,制剂与剂型理论总结不多，主要结合临床应用进行制剂制备制备以手工制作为主，效率低但质量好,6,受化学药物制剂影响，发展了,新的剂型,（,1,）种类：片、胶囊、颗粒、滴丸、口服液、巴布剂及新型给药,系统等。,（,2,）现状：在市场上占主导地位，但以中药制剂为特点的剂型发,展缓慢。,对传统制剂的,剂型改进,（,1,）研究的主要形式：占中药新药批准临床研究品种总数,35.2%,（,2004,年）。,（,2,）成功范例不多：清开灵。,（,3,）多以胶囊、颗粒剂为主：占总数,60%,（,2004,年）。,（,4,）政策导向作用：工艺无质的改变。,对传统方的拆方及其,制剂研究,（,1,）缩方研究,-,苏冰滴丸，参麦注射液,（,2,）拆方研究,-,组方合理性药效影响,（半夏泻心汤）对药材有效成分煎出的影响,二、中药制剂研究,现代研究（一）,7,对中药,复方,制剂的基础研究,（,1,）阐明药效作用,:,大承气汤与小承气汤、六味地黄丸,（,2,）有效成分研究,(,拆方,):,当归芦荟丸（靛玉红,-,异靛甲）,（,3,）配伍规律研究,(,组方机理,):,半夏泻心汤,中药,有效部位,制剂研究,（,1,）单味药物：血栓通和康莱特注射液、地奥心血康胶囊等,（,2,）中药复方：芍药甘草汤：黄酮、苷类、生物碱、多糖类等,（,3,）新型给药系统研究：绞股蓝总皂苷缓释微丸，茶多酚缓释胶,囊，莪术油肝动脉栓塞微球,中药,有效成分,及其制剂,（,1,）制剂：长春花碱注射液、喜树碱注射液、灯盏花素注射液、,穿心莲内酯片、黄连素片、麻黄素滴鼻液。,（,2,）新型给药系统：石杉碱甲,PLGA,微球注射剂，紫杉醇脂质体,注射剂，羟基喜树碱长循环脂质体粉针，盐酸青藤碱缓,释微球，青藤碱微丸等。,二、中药制剂研究,现代研究（二）,8,二、中药制剂研究,现代研究（三）,中药,复方新型给药系统,（,1,）缓释制剂,:,小金丹漂浮缓释胶囊，左金缓释微丸，,（,2,）口服定位释药制剂,:,通便通结肠定位胶囊，,pH,依赖型梯,度释药麝香保心微丸,（,3,）其它,:,麝香保心分散片，复方丹参滴丸。,中药制剂的现代,研究特点,（,1,）有效部位或有效成分的研究,（,2,）新型给药系统的研究,（,3,）新的生产技术的研究,（,4,）局限性,:,中药传统制剂的现代研究不足,以市场为导向的开发研究,资金不足，力量分散,新药研究政策的导向作用,9,二、中药制剂研究,市场现状,中药制剂的,市场现状,2009,年,1,10,月医院各类别中成药采购情况,排 序,1,2,3,4,5,制剂类型,祛瘀剂,扶正剂,清热剂,祛湿剂,理气剂,采购额,/,万元,155317.9,107715.5,34227.78,25938.98,13082.16,2009,年,1,10,月医院中成药单品种采购金额排序,排 序,1,2,3,4,5,产品名称,参麦针剂,生脉针剂,舒血宁针剂,醒脑静针剂,康莱特针剂金额,/,万元,28305.7,14737.9,13793.9,11960.7,11675.2,排 序,6,7,8,9,10,产品名称,银杏叶片,血塞通针剂,丹参滴丸,血栓通针剂,通心络胶囊,金额,/,万元,11619.4,10133.6,10029.6,9085.6,8631.7,10,二、,中药制剂研究,成果,现代中药制剂研究成果：,中药复方与剂型改进,新制剂,组 成,原 方,药味,清开灵,牛黄 栀子 珍珠母 板蓝根 黄芩 金银花 水牛角,安宫牛黄丸,11,醒脑静注射液,麝香 冰片 郁金 栀子,安宫牛黄丸,麝香保心丸,麝香 人参提取物 牛黄 肉桂 苏合香 蟾酥 冰片,苏合香丸,15,苏冰滴丸,苏合香 冰片,苏合香丸,冠心苏合丸,苏合香 冰片 乳香（制）檀香 青木香,苏合香丸,参麦注射液,人参 麦冬,生脉饮,3,中药提取物制剂,(,思密达和银杏叶制剂占,34.8,),银杏叶制剂,:,金纳多,(,德国,26.9%),、达纳康,(,法国,),、舒血宁,(,北京双鹤,),、天保宁,(,康恩贝,),、,999,银杏叶片,(,三九,),、络欣通,(,山西傅山,),。,思密达,:,黏土中提取有效成分,.,法国益普生,7.04,亿欧元,(2004,年,),。,日本汉方制剂研究,全球植物药,300,亿美元的贸易额中,我国仅占,3%,日本,70%(2009,年,),。,六神丸,(,救心丹,):,国际市场,67,亿美元,/,年我国中药出口总额,/,年。,津村株式会社,:,销售额为,6.12,亿美元,(1999,年,),，比我国同年出口中药材、植物药提取物、,中成药的总额,5.16,亿美元还高,16%,。,津村柴苓汤,:1991,年获,FDA,批准临床试验。,11,二、中药制剂研究,发展趋势,传统中药,复方制剂,的临床,再评价,（,1,）以保健作用为主的传统中药制剂。,（,2,）以治疗为主的传统中药制剂：,加强物质基础研究，,建,立中药复方制剂完善的质量评价体系。,中药,有效部位,及其制剂的研究,（,1,）新的中药有效部位及其制剂的研究：银杏叶制剂，地奥心,血康胶囊。,（,2,）中药有效部位新型给药系统的研究：,骨架型缓释制剂，口,服给药定位制剂,。,中药,新剂型,的研究,（,1,）传统中药制剂剂型的适应性研究：安宫牛黄丸，六神丸。,（,2,）适合于中药复方制剂特点的新剂型研究：,大剂量，多组,分，,剂型因素研究。,12,20,世纪,30,年代：柴胡注射液。,50,年代中期到,60,年代初：研制出“抗,601,注射液”、“,20l2(,板蓝,根,),注射液”等,20,多个品种用于临床。,70,年代，全国各地试制的中药注射剂品种骤增，有资料报道的,就有,700,多种。,中国药典,1977,年版一部收载,23,种。如丁公藤注射液、丹参,注射液、毛冬青注射液。,中国药典,2000,年版一部收载,2,种：注射用双黄连（冻,干），止喘灵注射液。,2001,年,2002,年：没有一个品种获临床或生产批文。,目前现状：,中药药典,2005,年版一部收载,-4,种：止咳喘、,灯盏细辛、清开灵、注射用双黄连。,市场上流通大约,75,种左右,二、中药注射剂研究,发展,历程,13,二、中药注射剂研究,不良反应,不良反应,过,敏,反,应,胃,肠,道,反应,心血管系统,反,应,脏,器,损,害,呼吸道反,应,中,枢,神,经,系,统,反,应,统计总数（个）,27,16,9,5,5,5,百分率,(%,）,57.4,34,19.1,10.6,10.6,10.6,14,二、中药注射剂研究,目前主流注射剂,有效成分,注射液：正清风痛宁,（,盐酸,青藤堿）、,莲,必治注射液（,亚硫酸氢钠,穿心,莲,內酯）,挥发油,注射液,：柴胡注射液、魚腥草注射液、黃瑞香注射液,有效部位,注射液,：,猪,苓多糖注射液（,猪,苓多糖）、血塞通注射液（三七,总,皂,苷,）,、,灯盏,花素注射液（,灯盏,花素）、血栓通注射液（三七,总,皂,苷,）、雪上一枝蒿,总碱,注射液（雪上一枝,总,生物,碱,）,15,研究难度大大增加,（,1,）原料药材的来源及其质量控制,（,2,）有效物质的制备工艺及其有效性,（,3,）中间体为原料的质量标准,（,4,）成品注射剂的质量标准,（,5,）临床有效性的评价,二、中药注射剂研究,研究,现状,16,二、中药注射剂研究,当前研究思路,将临床疗效显著、符合临床应用需要的单方或小复方开发成注射剂：,注射用双黄连粉针,对传统急症用药进行剂型改进：,安宫牛黄丸,-,清开灵注射液,已在应用于临床的中药注射剂进行类型互改：,生脉注射液,-,参麦注射液,新的给药系统应用于中药注射剂：,紫杉醇脂质体注射液,17,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术,超声提取技术,超临界流体萃取技术,分子蒸馏技术,大孔树脂吸附技术,膜分离技术,冷冻干燥技术,18,一、超微粉碎技术,概述,不同药材有不同的低温脆性范围,羚羊角：最佳低温粉碎温,度为,-70,-60,杏 仁：最佳低温粉碎温,为,-160,-150,熟 地：最佳低温粉碎温,度为,-105,-95,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,超微粉碎技术是指用特殊器械将中药粉碎成超细粉末的技术。,19,一、超微粉碎技术,优缺点,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,优 点,:,a.,可粉碎在常温下难以粉碎的药材,b.,提高易燃易爆药品粉碎的安全性,c.,防止芳香性、挥发性药材有效成分的损失,d.,避免产品污染,e.,改善物料流动性,缺点,：,能耗大，生产成本高,20,一、超微粉碎技术,设备,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,JB,系列超微粉碎振动磨,气流粉碎机,21,中草药超微气流粉碎,22前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术,超声提取技术,超临界流体萃取技术,分子蒸馏技术,大孔树脂吸附技术,膜分离技术,冷冻干燥技术,23,二、超声提取技术,概念,超声提取,:,利用超声波,(,频率,20kHz,),具有的,机械,效应、,空化,效应及,热,效应，通过增大介质分子的运动速度，增大介质的穿透力以提取中药有效成分的技术。,24,组织细胞变形,植物蛋白变性,生物分子解聚,二、超声提取技术,原理,(,机械效应,),超声波在介质中的传播可以使介质质点在其传播空间内产生振动，从而强化介质的扩散、传质，即超声波的机械效应。,超声波,传播,辐射压强,分子摩擦,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,25,微激波,二、超声提取技术,原理,(,空化效应,),介质内部溶解的微气泡在超声波的作用下增大，形成共振腔，然后瞬间闭合，即超声波的空化效应。,微气泡,超声波,增大,共振腔,形成,植物细胞,破裂,瞬间闭合,26,成分溶出,介质及,药材组织,导致,二、超声提取技术,原理,(,热效应,),超声波在传播过程中，声能不断被介质所吸收，并全部或大部分转化成热能，导致介质本身和药材组织温度升高，促使有效成分的溶解，这就是超声波的热效应。,超声波,传播,声能,热能,介质吸收,促使,温度升高,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,27,二、超声提取技术,优点,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,提取过程不需要加热,提取过程为物理过程,溶剂用量少,提取物有效成分含量高,适用于热敏物质,节省能源,不影响有效成分的生理活性,有效成分的提取率高,利于精制,28,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术,超声提取技术,超临界流体萃取技术,分子蒸馏技术,大孔树脂吸附技术,膜分离技术,冷冻干燥技术,29,三、超临界流体萃取技术,相关概念,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,超临界流体,(Supercritical fluid,SCF,SF),物质处于其临界温度,(Tc),和临界压力,(Pc),以上的单一相态，即超过气、液两相临界温度和临界压力时的非气、非液流体。,超临界流体萃取技术,在一定温度条件下，应用超临界流体作为萃取溶剂，利用程序升压对不同成分进行分步萃取的技术。,30,三、超临界流体萃取技术,原理,A-T,p,线,气固平衡升华曲线,B-T,p,线,液固平衡熔融曲线,T,p,-C,p,线,气液平衡蒸气压曲线,T,p,三相点,C,p,临界点,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,31,三、超临界流体萃取技术,原理,采用,CO,2,超临界流体的原因,CO,2,的临界温度,(T,c,),为,31.06,，接近室温,CO,2,的临界压力,(P,c,),为,7.39MPa,，比较适中,CO,2,的临界密度为,0.448g/cm,3,，在超临界溶剂中属较高的,CO,2,性质稳定、无毒、不易燃易爆、价廉,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,32,三、超临界流体萃取技术,工艺参数,压力,温度,CO,2,流量,萃取时间,药材粉碎度,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,Supercritical fluid,extraction,33,三、超临界流体萃取技术,优势,萃取效率高，无溶剂残留,萃取过程温度接近室温，尤其适用于热敏、光敏、湿敏物质及芳香性物质,可进行高选择性的提取，省去了分离步骤,萃取操作提取完全，有利于中药资源的充分利用,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺34,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术,超声提取技术,超临界流体萃取技术,分子蒸馏技术,大孔树脂吸附技术,膜分离技术,冷冻干燥技术,35,四、分子蒸馏技术,概念,分子蒸馏,(Molecular Distillation,MD),，是一种利用不同物质分子的,平均自由程,的差别，在高真空度下进行,分离纯化,的连续蒸馏过程。,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,？,自由程,自由程：一个分子与其他分子相邻两次碰撞,之间所走过的路程。,平均自由程,(,m),：某时间间隔内的自由程平均值。,36,四、分子蒸馏技术,原理,从统计学观点来看，在环境压强和温度相同的条件下，小分子的平均自由程大，大分子的平均自由程小。当,m(,大分子,),d,冷凝面,-,蒸发面,m(,小分子,),时，小分子可被冷凝收集，从而实现混合物料的分离。,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,37,四、分子蒸馏技术,设备,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,38,四、分子蒸馏技术,优缺点,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,优点：,蒸馏温度低,可有选择性地蒸出目的产物,工艺简单，不需要使用溶剂,局限性：,单纯的分离，不具备提取功能,进样物料及分离后的组分必须为低极性液态,初期投入较大，生产能力有限,39,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术,超声提取技术,超临界流体萃取技术,分子蒸馏技术,大孔树脂吸附技术,膜分离技术,冷冻干燥技术,40,大孔性树脂的特性,大孔吸附树脂是一种不含交换基团的,具有大孔结构的高分子吸附剂。具有多孔性的巨大网状结构。,五、大孔树脂吸附技术,概念,41,大孔树脂柱,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,42,五、大孔树脂吸附技术,原理,吸附性原理,吸附力是范德华力或氢键作用的结果,筛选性原理,树脂为多孔性结构，具有分子筛的作用,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,有机化合物根据,吸附力,的不同及,分子量,的大小，在树脂的吸附机理和筛分原理作用下实现分离。,43,五、大孔树脂吸附技术,优缺点,优点,应用范围广,理化性质稳定,分离性能优良,使用方便,溶剂用量少,可重复使用，降低成本,缺点,树脂价格贵,品种有限,操作繁琐,44,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术,超声提取技术,超临界流体萃取技术,分子蒸馏技术,大孔树脂吸附技术,膜分离技术,冷冻干燥技术,45,六、膜分离技术,概念,膜分离技术：,利用膜的选择性、分离特征，达到浓缩、,澄清、分级、纯化、富集等目的。,微孔滤膜,:,空气过滤、无菌过滤、预过滤等,超滤膜,:,中药注射液、精制中药提取液等,纳滤膜,:,工业流体的分离纯化，如食品、制药、水处,理、生物化工等,反渗透膜,:,双蒸水的制备等,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,46,六、膜分离技术,原理,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,47,六、膜分离技术,原理,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,48,六、膜分离技术,微滤,微滤膜特点：,截留孔径在,0.1UM,以上的物质,通常作为超滤、纳滤、反渗透的预过滤,价格便宜,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,49,六、膜分离技术,超滤,超滤膜特点：,截留分子量在,1000-1000000,之间的可溶性分子,通常用于蛋白质、细菌等大分子物质的去除和浓缩,生化、医药产品的分级,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,50,六、膜分离技术,超滤的一般工艺流程,中药,水提，粗滤,滤液,浓缩,浓缩液,澄清药液,超滤,超滤膜、工艺条件优选,超滤液,液体制剂,固体制剂,预处理：高速离心、微滤、调,pH,值、热处理冷藏等,配液,浓缩干燥成型,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,51,六、膜分离技术,纳滤,截留孔径约为,1,纳米,常用于有机物溶液中脱出一价无机盐和水,常用于分子量在,100,以上有机物质的浓缩,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,52,六、膜分离技术,反渗透,除了水分子可以透过膜外，其他分子及离子都被膜截留,通常用于纯水的制备，如饮用纯净水等,是离子交换的最佳替代技术,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,53,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术,超声提取技术,超临界流体萃取技术,分子蒸馏技术,大孔树脂吸附技术,膜分离技术,冷冻干燥技术,54,七、冷冻干燥技术,概念,冷冻干燥,(freeze-drying),，简称冻干。是指将被干燥物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华达到去水的目的。,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,55,七、冷冻干燥技术,原理,在三相点以下的压力和温度下，水由冰直接变为水蒸气,升华。,根据升华的原理，通过控制适当的温度及压力，使冰不断变为水蒸气并抽走，达到干燥的目的。,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,56,七、冷冻干燥技术,设备,(,冷冻干燥装置,),第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,57,七、冷冻干燥技术,应用,适用于热不稳定性、受热易被破坏的药物,适用于生物制品及中药粉针剂的制备,设备复杂，耗能高，其推广应用受到一定限制,第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,58,中药制剂成型的新技术,固体分散技术,包合技术,微型包囊技术,乳化技术,缓释及控释技术,脂质体制备技术,59,一、固体分散技术,概述,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,固体分散体：,药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物。,固体分散体,进一步加工,胶囊剂,片剂软膏剂,滴丸,栓剂,60,一、固体分散技术,成型原理,水溶性载体：,增加难溶性药物的溶解度和,溶出速率,水不溶性载体：,延缓药物释放,肠溶性载体：,控制药物在小肠释放,速释型固体分散体,缓控释型固体分散体,肠溶性型固体分散体,61,1.,熔融法,2.,溶剂法,3.,溶剂,-,熔融法,4.,溶剂,-,喷雾,5.,研磨法,一、固体分散技术,成型技术,62,一、固体分散技术,成型技术,熔融法,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,药物,载体,共同熔融,分散,载体,熔融,药物,冷却,成型,63,药物与载体材料共同溶于,有机溶剂,蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时,析出,药物,+,载体材料的,共沉淀,固体分散体,一、固体分散技术,成型技术,溶剂法,64,溶剂,熔融法,宜用于某些液体药物或受热稳定性差的药物,溶剂,-,喷雾（冷冻）干燥法,适用对热不稳定的药物,研磨法,不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。,一、固体分散技术,成型技术,65,举例：隐丹参酮,PEG,固体分散体,PEG4000,熔融,隐丹参酮,冷却,固体,分散,体,干燥、粉碎,66,隐丹参酮不同剂型的比较,生物利用度,溶出度（,%,）,隐丹参酮不同剂型的比较,67,一、固体分散技术,优缺点,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,优点：,解决难溶性药物溶出慢的问题，改善其溶出性能,解决水溶性药物的缓释和控释问题,缺点：,常较软且粘，难以粉碎、过筛,可压性差，易老化,固体分散体一般是在实验室小规模制备，产业化有一定难度,68,二、制粒技术,概述,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,制粒技术：,把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料加工制成一定形状与大小粒状物的技术。,熔融液,进一步加工,颗粒剂,胶囊剂,片剂,粉末,水溶液,加工,制,粒,技,术,颗粒,69,1.,湿法制粒,2.,干法制粒,3.,一步法制粒,4.,喷雾制粒,二、制粒技术,制粒方法,70,二、制粒技术,制粒方法,湿法制粒,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,药物粉末,粘合剂,/,润湿剂,过筛,湿颗粒,成型,干燥,整粒,影响因素药物本身的性质：质地、溶解性、湿热稳定性,润湿剂与粘合剂：蒸馏水、乙醇，,PVP,、,HPMC,、,CMC-Na,、糖浆等,粘合剂选择：,物料的性质地、溶解性、湿热稳定性,辅料的用量：,80%,，根据辅料来选择粘合剂,71,二、制粒技术,制粒方法,干法制粒,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,药物粉末,辅料,混匀,压缩,大片,影响因素,药物本身的性质：质地、溶解性、湿热稳定性。,润湿剂与粘合剂的选择：共聚维酮、,PVPk30,、胶化淀粉、糊精、硬,脂酸镁等。,压辊的压力、转速和进料速度，原则：薄片中央刚刚开裂,/,颜色一致。,制粒机选择：亚历山大、友谊、纳诺、江东华中。,板状,成型粉碎,整粒,72,二、制粒技术,制粒方法,一步法制粒,（流化喷雾制粒、沸腾制粒）,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,药物粉末,辅料,喷雾,搅拌,成型,干燥,特点,一台设备可完成所有工序，不易污染，操作简单、效率高、易于自动控制。,节省辅料、颗粒疏松均匀、流动和可压性好，鸦片后硬度高、崩解快。,缺点：颗粒强度小。,银翘片：上海中药二厂,粘合剂,73,二、制粒技术,制粒方法,喷雾制粒,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,药物粉末,辅料,混合,药物溶液,成型,干燥室热气流,特点,干燥速度快，物料受热时间短。,干燥物料的温度相对较低，适合于热敏物料的处理。,缺点：设备费用高、能量消耗大、操作费用高。,精乌冲剂：贵州神奇药厂。,粘合剂,雾状药液,74,中药制剂成型的新技术,固体分散及制粒技术技术,包合技术,微型包囊技术,乳化技术,缓释及控释技术,脂质体制备技术,75,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,二、包合技术,环糊精的结构,76,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,二、包合技术,制备,制备方法,饱和水溶液法,研磨法,超声波法,干燥方法,喷雾干燥、冷冻干燥、真空干燥,77,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,二、包合技术,在中药制剂中的应用,增加药物的溶解度和溶出速度，提高生物利用度,改善不良嗅味，减少药物刺激性，降低毒副作用,使液体药物粉末化，防止挥发性成分的逸散,增加药物稳定性，提高防腐剂防腐能力,改变药物剂型，扩大应用途径,78,中药制剂成型的新技术,固体分散技术,包合技术,微型包囊技术,乳化技术,缓释及控释技术,脂质体制备技术,79,三、微囊化技术,概述,成囊与成球的制备过程通称微囊化,固体或液体药物为囊心物包裹在高分子囊材中而成药库型微小胶囊,药物溶解,/,分散在高分子材料基质中形成,微球,状固体骨架物,微囊,微球,80,三、微囊化技术,优点,81,药物微囊化的常用制备工艺：,三、微囊化技术,制备工艺,相分离法,液中干燥法,喷雾干燥法,缩 聚 法,改变条件使溶解状态的成模材料从溶液中聚沉下来，并将囊心物包裹形成微囊,将囊材和囊心物分散在液体介质（水或油）中形成乳状液，再用加热、减压、溶剂萃取或冷冻等方法，除去分散相挥发性溶剂，从而制得微囊,先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合物用气流雾化，使溶解囊材的溶剂迅速蒸发，囊材凝固于囊心物周围，形成微囊,通过在分散相与连接相的界面上发生单体缩聚反应而形成囊膜,82,中药制剂成型的新技术,固体分散技术,包合技术,微型包囊技术,乳化技术,缓释及控释技术,脂质体制备技术,83,四、乳化技术,概述,W/O,型,水为分散相，分散在油中。,O/W,型,油为分散相，分散在水中。,W/O/W,型,复乳,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,乳剂的基本类型,84,四乳化技术,乳化设备,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,电动搅拌机,胶体磨,超声波乳化器,高压乳匀机,高速搅拌器,85,四、乳化技术,自乳化药物传递系统,主要特征：,在体温环境下，遇体液后可在胃肠道蠕动的促,使下自发形成,O/W,型乳剂。,特点：,可提高脂溶性或水难溶性的药物的溶出度，改善吸收；,微乳界面积大，表面张力低，易于通过胃肠壁的水化层，增加穿透性，促进吸收；,微乳可经淋巴管吸收，从而克服首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞时的障碍。,该给药系统若能成功地用于中药制剂中，将解决许多中药的水溶性差、吸收差的重大难题。如：莪术油自乳化制剂,86,中药制剂成型的新技术,固体分散技术,包合技术,微型包囊技术,乳化技术,缓释及控释技术,脂质体制备技术,87,缓释制剂,按要求缓慢地非恒速释放药物；,控释制剂,按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物；,迟释制剂,给药后不立即释放药物的制剂（肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂）。,五、缓释及控释技术,88,缓控释制剂与普通制剂比较,:,项目 普通制剂 缓控释制剂,血浓维持,t,短 长,药物载体,淀粉、蔗糖等 聚合物,EC,、,EVA,等,临床使用,不便、量大、频繁 方便、量小、次数少,适用于,短暂治疗 长期防治,不良反应,较大 较小,研究制造,简单、粗糙 复杂、精密,89,缓控释,Which is your favorite?,最低有效血浓,最低中毒浓度,普通制剂,（,h,）,C,缓释制剂,控释制剂,治疗窗,advantages,90,表,1.,2000,2005,年全球,DDS,市场销售额（亿美元）,91,中药缓控释制剂,概念：,中药缓控释制剂又叫中药缓控释给药系统，是指通过科学的方法延缓药物在体内的释放、吸收、代谢和排泄过程，从而延长药物作用时间或减轻药物不良反应的制剂,.,研究对象,:,中药的有效单体化合物、有效部位，以及单味药和复方中药,92,中药缓控释制剂适用于病情较重或病程较长，需要长期用药的慢性病。,抗心脑血管疾病药,抗恶性肿瘤药,肝炎防治药物,抗风湿类风湿药物,免疫功能调节药物,、,中药缓控释制剂适应症,93,国内中药口服缓释制剂的介绍,中药单体化合物口服缓释制剂,中药有效部位口服缓释制剂,中药单味药和复方口服缓释制剂,94,中药单体化合物口服缓释制剂,灯盏花素缓释微丸,灯盏花素缓释片,葛根素缓释片,磷酸川芎嗪缓释片,磷酸川芎嗪缓释小九,青藤碱缓释片,芦丁缓释骨架片,95,中药有效部位口服缓释制剂,脑络康缓释胶囊,三七总皂苷缓释片,银杏总内酯控释小丸,葛根黄酮缓释胶囊,96,中药单味药和复方口服缓释制剂,大黄缓释片,复方丹参缓释片,左金缓释胶囊,元胡止痛胃漂浮型控释片,四逆汤缓释片,97,举例：雷公藤双层缓释片,速释部分：雷公藤浸膏,淀粉,碳酸钙,HPC,药 物,辅 料,黏 合 剂,处方组成：,速 释 颗 粒,98,举例：雷公藤双层缓释片,缓释部分：雷公藤浸膏,丙烯酸树脂,PEG6000,糊精,药 物,骨架材料,辅 料,处方组成：,缓 释 颗 粒,99,举例：雷公藤双层缓释片,速 释 颗 粒,缓 释 颗 粒,硬脂,酸镁,压片,100,药品名称,雷公藤双层片,新药类别,类,剂型规格,片剂、含雷公藤甲素,50g/,片,证书编号,(97),卫药证字,Z-093,号,批准文号,(97),卫药试字,Z-04,号,申请单位,湖北省中医药研究院中药研究所,批准日期,1997.8.21,备 注,生产单位,:,武汉第九制药厂,(,批件号,(97)Z-103,号,),药品名称,剂型类别,售价（元）,雷公藤双层片,缓释片,42,雷公藤片,普通片剂,15,雷公藤双层片,雷公藤片,VS,101,中药制剂成型的新技术,固体分散技术,包合技术,微型包囊技术,乳化技术,缓释及控释技术,脂质体制备技术,102,脂质体作为药物载体应用,-,将药物包封于类脂质双分子层内而形成微型泡囊,(vesicle),。,1971,年英国莱门,(Rymen),等人开始将脂 质体用药物载体。,结构,：,单室脂质体结构,多室脂质体结构,六、脂质体制备技术,103,104,105,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,作用特点：,靶向性和淋巴定向性,细胞亲和性和组织相容性,降低药物毒性,提高药物稳定性,长效作用,七、脂质体制备技术,特点,106,注入法,薄膜分散法,超声波分散法,逆相蒸发法,冷冻干燥法,七、脂质体制备技术,制备方法,107,脂质体制备技术在中药制剂中的应用实例,药材或成药,制成脂质体后的特点,黄芪多糖脂质体,比普通制剂和空白脂质体具有更显著,的免疫效果,紫杉醇脂质体,抗癌活性明显优于注射剂,补骨脂素脂质体,在体外对,S180,细胞的杀伤较补骨脂素提高,30,倍,七、脂质体制备技术,应用,108,中药制剂发展展望,药物制剂技术是中药现代化所面临的主要问题之一，而以,固体分散技术、包合技术、微型包囊技术、乳化技术、缓释及控释技术、脂质体制备技术,等为代表的现代药物制剂技术的发展为解决这一问题提供了现实可能性。这些技术的应用对于提升中药产品的科技含量、提高中药的制剂水平、增强中药产业内在的竞争力乃至使中药走向世界等诸多方面均具有重要意义。,109,谢 谢,110,