Sema3A在风湿免疫性疾病中的研究进展.pdf

第 15 卷第 4 期南阳理工学院学报Vol.15 No.42 0 2 3 年 7 月JOURNAL OF NANYANG INSTITUTE OF TECHNOLOGYJul.2023基金项目:国家自然科学基金面上项目(81774300,82074415);河南省科技发展计划项目(202102310176)作者简介:郭克磊(1989-),男,博士,讲师,主要研究方向:中医药防治风湿免疫性疾病研究。Sema3A 在风湿免疫性疾病中的研究进展郭克磊1,2,李颖利1,2,韩 立1,2,卞 华1,2(1.南阳理工学院张仲景国医国药学院 河南 南阳 473004;2.南阳理工学院河南省张仲景方药与免疫调节重点实验室 河南 南阳 473004)摘 要:风湿免疫性疾病是机体免疫系统对自身抗原成分发生异常免疫反应,导致自身组织器官损伤或功能异常的一类疾病,其发病机制尚未完全阐明,但发病率和患病率在逐年升高。信号素(Sema)家族蛋白被称为轴突导向分子,在多个生物过程中发挥重要作用,其分泌成员 Sema3A 作为负向调节因子参与调控风湿免疫性疾病免疫反应。就 Sema3A 的结构、受体、功能及 Sema3A 在风湿免疫性疾病中的作用进行综述,为风湿免疫性疾病的新型靶向治疗药物提供依据。关键词:自身免疫性疾病;信号素 3A;免疫调节;神经纤毛蛋白 1中图分类号:R593.2 文献标识码:A 文章编号:1674-5132(2023)04-0124-05DOI:10.16827/ki.41-1404/z.2023.04.023 风湿免疫性疾病是一组以全身炎症反应为特征的疾病,免疫系统调节功能障碍引起自身免疫,炎症因子的过多产生可累及血管系统,几乎可导致广泛的组织和器官损伤或出现功能异常1。常见的风湿免疫性疾病包括系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)、类风湿关节炎(Rheumatoid ar-thritis,RA)、系统性硬化症(Systemic sclerosis,SSc)、多发性硬化症(Multiple sclerosis,MS)及强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis,AS)等。目前,风湿免疫性疾病的发病机制还不明确,其治疗也无特效药物。信号素(Semaphorin,Sema)家族是由神经系统发育过程中被称为轴突导向分子的大量分泌或膜结合蛋白质组成,其还在免疫调节、血管生成、骨重塑、细胞凋亡、细胞迁移和侵袭等诸多过程中发挥作用。Sema3A 是 Sema 家族的一个分泌成员,大量研究证实其通过参与调节免疫和血管生成等过程,影响风湿免疫性疾病的发病机制,在风湿免疫性疾病的发生、发展中发挥调节因子的作用2。因此,本文就 Sema3A 的结构、功能及 Sema3A 在风湿免疫性疾病中的作用进行综述,为风湿免疫性疾病的诊断、治疗及药物开发提供新的思路。1 Sema3A 的结构、受体及功能 Sema3A 最初命名为 collapsin,是信号素 3 家族的一个分泌成员,含有 771 个氨基酸,其结构包括信号素结构域、丛状蛋白-信号素-整合素结构域、免疫球蛋白样结构域及 C-末端,其中 N-端信号素结构域是 Sema 家族成员共有的保守胞外结构域,包含约 500 个氨基酸,可与不同的受体结合,发挥不同的生物学功能3。Sema3A 的受体主要包括神经肽1(Neuropilin 1,NRP1)和丛状蛋白 A(Plexin A)家族的成员,两者都是跨膜蛋白,具有胞外结构域,能够与信号素结构域相互作用,是 Sema3A 参与信号转导的重要组成部分3。NRP1 的胞外结构域包含两个补体结合结构域,两个凝血因子同源结构域和 1 个 Meprin,A5,Mu 结构域,而细胞质结构域长约 40 个氨基酸,并包含代表 PDZ 结合模块的 C 端 3 个氨基酸(S-E-A)序列。NRP1 除了能够与 Sema3A 结合外,还可与PlexinA1 及 VEGF 结合,参与血管生成信号的转导。NRP1 与 PlexinA1 形成稳定的复合物,单独的 Plexi-nA1 不能结合 Sema3A,但是 NRP1/PlexinA1 复合物与 Sema3A 的结合具有高亲和性,Sema3A 高亲和力结合 NRP1 协助 Sema3A 结合 PlexinA1 并激活 Plex-inA1 向下游传递信号4。NRP1 也在内皮细胞和肿瘤细胞上表达,作为血管内皮生长因子(VEGF)的共受体,增强促血管生成活性,但在细胞表面 NRP1与 VEGF-A 的结合被 Sema3A 竞争性结合,因此 Se-ma3A 通过与 NRP1 竞争性结合抑制 VEGF 的结合抑制血管生成5。PlexinA1 与 Sema3A 显示出高度的结构同源性特征,PlexinA1 胞外区 N 端包括信号素结构域、3 个PSI 结构域以及丛蛋白和转录因子共享的 6 个 Ig 结 第 4 期郭克磊等:Sema3A 在风湿免疫性疾病中的研究进展构域,胞内区包含两个 GTPase 激活蛋白结构域。PlexinA1 直接与膜依赖型 Sema3A 结合,在信号转导中发挥作用,而分泌型 Sema3A 需与 NRP1 及PlexinA1 形成复合物才能进一步介导信号传导2。Sema3A 分布广泛,在骨、癌细胞、结缔组织、心脏、肾、神经元、软骨、牙齿及免疫细胞等组织均有表达,尤其是在神经系统中表达较高,参与调控多种生物过程。Sema3A 可在神经系统发育过程促进轴突分支和生长、突触形成及神经元迁移等,在骨重建中调节成骨和成骨细胞生成、抑制骨吸收和增强骨形成等,在免疫反应中抑制 T 细胞、B 细胞等免疫细胞的增殖,促进炎性细胞因子的产生,引起自身免疫及维持免疫耐受等,在心血管系统中调节内皮细胞生长发育抑制血管生成、血管形成、心脏形成和淋巴管发育等,在肿瘤中发挥抗血管生成的作用而影响肿瘤细胞的生长、运动和转移等6。2 Sema3A 与风湿免疫性疾病2.1 系统性红斑狼疮(SLE)SLE 是一种累及多器官或系统的自身免疫性炎症性疾病,主要临床表现为皮疹、肾脏疾病、关节炎、血液系统异常、免疫异常等,肾脏的长期器官损伤导致其高发病率和死亡率。研究发现 SLE 患者血清和外周血 B 细胞中 Sema3A 和 NRP1 表达均低于正常人,SLE 患者循环 Sema3A 水平与疾病活动度和血液损伤显著负相关,与血小板减少呈明显正相关,而血小板减少是 SLE 血液系统损害中最常见的表现,且 Sema3A 受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线下面积分析显示 Sema3A 对SLE 诊断敏感性较高,因此,Sema3A 有望成为诊断SLE 的潜在标志物7-10。狼疮肾小球肾炎(lupus glomerulonephritis,LGN)患者肾小管中高表达 Se-ma3A,尿液中 Sema3A 排泄量显著降低,LGN 患者尿液 Sema3A 水平低于无肾炎患者,且尿液中 Se-ma3A 排泄量与蛋白尿及 SLE 疾病活动呈负相关,结果表明 SLE 患者尿液 Sema3A 水平可作为评估疾病活动和肾脏受累的生物标志物11-12。上述结果表明 Sema3A 在 SLE 患者血液及尿液中水平均降低,Sema3A 可作为 SLE 潜在的诊断标志物。Jacob等13将 NZB/W 狼疮鼠分为预防组和治疗组,分别在蛋白尿出现前后注射 Sema3A 重组蛋白及空载体,与注射空载体对照鼠相比,预防性注射 Sema3A组小鼠保持无蛋白尿的时间明显延长,治疗性注射Sema3A 组小鼠严重蛋白尿的恶化情况被显著延迟,两组小鼠的肾小球和肾小管损伤得到显著保护,IgG 和 C3 免疫复合物在肾小球中的沉积明显减少,治疗组小鼠的存活率明显升高。上述结果表明 Se-ma3A 可作为 SLE 潜在的诊断标志物及药物防治靶点。2.2 类风湿关节炎(RA)RA 是一种影响关节的慢性自身免疫性疾病,其特征是滑膜组织中的慢性炎症细胞浸润和血管翳形成,导致关节软骨和骨骼的破坏,在 RA 关节中,各种炎症细胞通过各种细胞因子和趋化因子以及细胞间接触而被激活。Catalano 等14研究发现 RA 患者 CD4+T 细胞低表达 Sema3A,而 NRP1 及 Plexi-nA1 表达增加,同时 RA 患者 PBMC 中 CD4+NRP1+T 细胞明显增多,IL-10 分泌升高;随后研究了 Se-ma3A 在胶原诱导的 RA 动物模型(CIA)中的预防和治疗效果,发现预防性注射 Sema3A 可显著降低RA 发病率、疾病严重程度和关节炎症,Sema3A 治疗降低了 II 型胶原抗体水平并抑制促炎细胞因子IFN-和 IL-17 的释放,增加血清 IL-10 的浓度。Tang 等15研究早期 RA 患者滑膜组织、成纤维细胞样滑膜(FLS)细胞中 Sema3A/NRP1/PlexinA1 表达水平,发现 Sema3A 及 NRP1 水平明显下调,Plexi-nA1 表达无变化,Sema3A 蛋白处理 FLS 细胞后通过NRP1/PlexinA1 轴促进 FLS 迁移和 侵 袭 能 力。Hong 等16研究发现 Sema3A 促进 RA-FLS 细胞凋亡,抑制 VEGF165 诱导的 FLS 细胞迁移和侵袭。Gao 等17研究发现与150 例健康对照和215 例其他风湿性疾病患者相比,130 例 RA 患者血清 Sema3A水平明显升高,血清及 PBMC 中 Sema3A mRNA 表达升高,NRP1 表达减弱,血清 Sema3A 水平与炎症因子及骨损伤呈正相关,并与自身抗体产生和骨破坏有关。吴晶金等18检测 CIA 小鼠模型滑膜组织,发现温阳通络方可明显升高 Sema3A、PlexinA、NRP1 蛋白及 mRNA 表达水平,同时可抑制滑膜细胞增殖,促进细胞凋亡,表明温阳通络方可能通过上调 Se-ma3A/NRP1/PlexinA 的表达治疗 RA。Teng 等19研究发现,RA 血清和滑膜液中 Sema3A 水平显著低于骨关节炎患者,且 Sema3A 水平与 RA 严重程度呈负相关;Sema3A 还可促进 M1 巨噬细胞向 M2 表型转变,抑制 VEGF165 诱导的内皮细胞增殖、迁移和激活,抑制 FLS 细胞侵袭和促进凋亡;Sema3A 给药延缓了 RA 小鼠模型破骨细胞的形成,减轻了关节组织损伤和关节炎的严重程度,延迟了 RA 的发展。上述结果表明 Sema3A 及其受体 NRP1 可能是 RA521南阳理工学院学报第 15 卷潜在的一个诊断性标志物,也可能是一种新的关节炎预防和治疗靶点。2.3 多发性硬化症(MS)MS 是由自身反应性 T 细胞介导的中枢神经系统(CNS)自身免疫性疾病,以炎症、脱髓鞘、轴索紊乱和神经退行性病变为特征,常累及大脑、小脑白质、脊髓和视神经。Costa 等20研究 44 例 MS 脱髓鞘病变患者和 10 例非神经系统对照患者,发现在MS 损伤的白质中小胶质细胞/巨噬细胞检测到 Se-ma3A 和 NRP1,而在神经元、反应性星形胶质细胞仅表达 Sema3A,Sema3A 及 NRP1 的表达升高与 MS病灶的炎症活动程度及斑块形成相关,表明 Sema3A通过导致组织再生受损和调节免疫反应在 MS 发病中具有重要作用。Rezaeepoor 等21研究发现 15 例MS 患者复发期外周血及 PBMC 中 Sema3A 水平显著低于 15 例健康对照者,缓解期 Sema3A 水平轻微升高但差异无统计学意义,结果表明 Sema3A 水平可用作区分 MS 患者复发和缓解期以及区分 MS 患者与正常受试者的诊断指标。Shapoori 等22研究发现与健康对照组相比,MS 患者未治疗组的 Sema3A及 NRP1 基因表达显著降低,而与未接受治疗患者相比,所有接受治疗患者的 Sema3A 和 NRP1 显著增加,表明 Sema3A/NRP1 在 MS 患者的治疗中发挥关键作用。而 Jacob 等23对 160 例 MS 患者和 70例健康对照者的横断面研究结果显示,女性血浆中高水平的 Sema3A 与 MS 风险及 EDSS 高评分相关,提示 Sema3A 可以作为 MS 进展的生物标志物。Gutirrez-Franco 等24研究发现在实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encepha-lomyelitis,EAE)MS 小鼠模型免疫系统中 Sema3A及其受体 NRP1、PlxinA1 的表达水平比对照小鼠低,而在 CNS 中三者的表达水平显著增高,表明 Se-ma3A 参与 MS 的发病机制、免疫反应的调节及 CNS神经退行性过程。Binam 等25研究发现在 MS 患者及鼠模型脑组织中,少突胶质细胞高表达 Plexi-nA1;使用 RNAi 或多肽拮抗剂 MTP-PlexA1 降低PlexinA1 表达后可抵消 Sema3A 对少突胶质细胞迁移和分化的抑制作用;MTPPlexA1 在体外促进少突胶质细胞分化,在铜宗诱导的脱髓鞘及 EAE 模型减少 NRP1/PlexinA1 二聚体的数量,破坏 Plexin-A1信号传导,恢复胼胝体中的脱髓鞘含量,表明 MTP-PlexA1 多肽具有保护髓鞘的作用,可作为 MS 治疗的候选药物。上述结果表明 Sema3A/Nrp1/Plexi-nA1 信号轴参与了 MS 的发病机制,Sema3A 可成为MS 诊断和治疗的靶标。但不同的研究发现 Se-ma3A/Nrp1 在 MS 患者中的表达水平相互矛盾,可能是由于 Sema3A/Nrp1 的双重作用及多效性,或者研究的细胞类型、器官/系统以及生理与病理条件不同导致的。2.4 系统性硬化症(SSc)SSc 是一结缔组织疾病,其特征是广泛的血管损伤、免疫功能障碍及皮肤和内脏等器官的进行性纤维化,SSc 死亡率高,且预后较差。Rimar 等26对27 名 SSc 病人和 28 名健康对照者进行研究,发现Sema3A 在 SSc 患者血清和 Treg 细胞的表达水平低于正常对照,血清较低 Sema3A 水平与病程呈负相关,与 SCL-70 抗体阳性相关,结果表明 SSc 患者血清和 Treg 细胞低,Sema3A 表达可能是减弱了 Treg的激活导致免疫调节功能受损。另一项研究发现血清 Sema3A 水平显著高于正常对照组,同时 NRP1的水平也显著升高,Sema3A 和 NRP1 可能参与了神经血管机制的改变导致 SSc 血管生成失调27。Ro-mano 等28分析了 49 例 SSc 患者和 39 例健康对照的血清、皮肤及皮肤微血管内皮细胞,发现 SSc 患者血清及皮肤组织 Sema3A 水平与正常对照组相比无明显变化,但 NRP1 的表达显著降低,血管内皮细胞沉默 NRP1 可显著抑制血管生成能力,结果表明NRP1 缺乏可能是导致 SSc 外周微血管病变和血管生成缺陷的关键因素。上述研究结果发现 Sema3A水平在 SSc 患者存在差异表达,可能是由于疾病异质性或分析的患者数量少等原因造成的,但也说明了 Sema3A 信号参与 SSc 免疫紊乱及血管损伤的进程,在 SSc 的发生发展中发挥重要作用,Sema3A 有望成为 SSc 的治疗靶点,Sema3A 在 SSc 中的具体作用机制还需深入研究。2.5 强直性脊柱炎(AS)AS 是血清阴性脊柱关节炎(SpA)的原型,是一种慢性自身炎症性风湿性疾病,以骶髂关节炎、炎性背痛、外周关节炎、附着点炎和前葡萄膜炎为特征。Perrotta 等29评估 40 名 AS 患者及 20 名健康受试者发现血清 Sema3A 水平无明显差异,与放射学损伤指数无关联,但与 ESR 值及评估疾病活动度的VAS 评分呈正相关,AS 患者治疗 4 个月后 Sema3A血清水平仍然没有差异。Liao 等30测量了 46 名AS 患者和 30 名健康对照血清 Sema3A 水平,AS 患者 Sema3A 水平高于健康对照,血清 Sema3A 水平与Schber 试验负相关,与葡萄膜炎及间质性肺病之间存在正相关,ROC 曲线下面积表明 Sema3A 水平高于2 ng/mL 的情况下,其可作为比 ESR 或 CRP 更好的监测 AS 患者疾病活动和炎症程度的预测指标,621 第 4 期郭克磊等:Sema3A 在风湿免疫性疾病中的研究进展在接受抗肿瘤坏死因子治疗 3 个月的 AS 患者表现出 Sema3A 变化与疾病活动度波动呈正相关。上述研究结果存在不一致的情况可能与患者数量、横断面研究类型及放射学指标等有关,但也表明 Sema3A在 AS 异常骨重塑、高活性感觉神经支配降低痛阈及免疫调节的发病机制中具有重要作用,血清 Se-ma3A 水平是否可以作为监测炎症活动的生物标志物或作为 AS 患者关节外受累的预后预测因子仍需进一步研究。3 总结 近年来,Sema3A 已被证实在免疫反应的所有阶段都能够起到有效的调节作用。虽然 Sema3A 参与了大多数风湿免疫性疾病的发病机制,在风湿免疫性疾病的作用方面取得了巨大进展,但其在风湿免疫性疾病发生发展中的作用机制还未完全阐明,还需进一步研究。随着研究的广泛深入,Sema3A有望成为新的风湿免疫性疾病诊断生物标志物和治疗靶点,但还缺乏充足的证据,仍需大量基础和临床研究去证实。参 考 文 献1 HEDARA M,STRADNER M H.Autoimmune Rheumatic Diseases and Vascular Function:The Concept of Autoim-mune Atherosclerosis J.J Clin Med,2021,10(19):4427.2 GARCIA S.Role of Semaphorins in Immunopathologies and Rheumatic Diseases J.Int J Mol Sci,2019,20(2):374.3 LIU L N,LI X M,Ye D Q,et al.Emerging role of sema-phorin-3A in autoimmune diseasesJ.Inflammopharma-cology,2018,26(3):655-665.4 NISHIDE M,KUMANOGOH A.The role of semaphorins in immune responses and autoimmune rheumatic diseasesJ.Nat Rev Rheumatol,2018,14(1):19-31.5 IRAGAVARAPU-CHARYULU V,WOJCIKIEWICZ E,URDANETA A.Semaphorins in Angiogenesis and Autoim-mune 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In-fect,2019,52(1):151-157.(责任编辑:丁 雪)RESEARCH PROGRESS OF SEMA3A IN RHEUMATIC IMMUNE DISEASES GUO Ke-lei1,2,LI Ying-li1,2,HAN Li1,2,BIAN Hua1,2(1.ZHANG Zhongjing School of Chinese Medicine,Nanyang Institute of Technology,Nanyang 473004,China;2.Henan Key Laboratory of ZHANG Zhongjing Formulae and Herbs for Immunoregulation,Nanyang Institute of Technology,Nanyang 473004,China)Abstract:Rheumatic immune diseases are a class of diseases in which the bodys immune system has abnormal immune responses to self-antigen components,leading to damage or dysfunction of its own tissues and organs,but its incidence and prevalence are increasing year by year.Semaphorin family proteins are known as axon guidance molecules and play an important role in multiple biological processes.Its secreted member Sema3A is a negative regulator involved in regulating the immune response of rheumatic immune disea-ses and may be a potential target for the treatment of rheumatic immune diseases This syudy reviews the structure,receptor,function of Sema3A and the role of Sema3A in rheumatic immune diseases.Key words:rheumatic immune diseases;Semaphorin 3A;immune regulation;Neuropilin 1821