癌相关成纤维细胞在非小细胞肺癌进展中的作用.pdf

基金项目:深圳市科技计划项目(编号:)深圳市代谢健康重点实验室(编号:)中国医学科学院肿瘤医院深圳医院/深圳市肿瘤医院科研项目(编号:)作者单位:.川北医学院基础医学与法医学研究所(南充).南方科技大学生物医学系.中国科学院深圳先进技术研究院能量代谢与生殖研究中心.国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院深圳医院肿瘤内科作者简介:曹莹月女()博士研究生从事肿瘤转移微环境及肿瘤免疫的研究通信作者:金时 :.癌相关成纤维细胞在非小细胞肺癌进展中的作用曹莹月 庞露薏 张键 综述 金时 审校【摘要】癌相关成纤维细胞()是基质和相关肿瘤微环境中的主要成分在非小细胞肺癌()的发生发展过程中发挥重要的作用 研究表明 通过分泌多种类型的细胞因子、趋化因子、生长因子和细胞外基质蛋白参与调控癌细胞的增殖、侵袭、转移和对化疗药物的耐药性 本文将从 的来源、活化机制及其在 发生发展过程中的作用进行综述以深入了解 进展机制并为其治疗提供新思路【关键词】癌相关成纤维细胞肿瘤微环境非小细胞肺癌【中图分类号】.【文献标识码】:././【】()().【】肺癌是全球癌症死亡的主要原因造成严重的社会负担和经济损失 大约 的肺癌是非小细胞肺癌()其中肺腺癌()和肺鳞癌()是最常见的亚型 尽管早期诊断和综合治疗技术有较快发展但超过 的 患者在初次确诊时已处于晚期 患者的 年生存率仍然很低 大量研究表明肿瘤微环境()在 进展中发挥重要作用 是由肿瘤局部浸润的基质细胞和细胞外基质蛋白共同组成主要包括血管淋巴网络、成纤维细胞、炎症免疫细胞、间充质干细胞和细胞外基质()参与了大多数实体瘤的发生发展和转移过程并决定了肿瘤细胞命运 癌相关成纤维细胞()是指存在于肿瘤间质中永久激活的成纤维细胞具有表型和功能异质性在促进肿瘤细胞的增殖和侵袭方面发挥重要的作用是 中重要组成成分 可通过分泌不同种类的细胞因子、趋化因子、生长因子和细胞外基质蛋白促进肿瘤生长、肿瘤转移和诱导血管生成 此外它们还通过旁分泌信实用肿瘤学杂志 年第 卷第 期总第 期号、旁分泌相互作用和 重塑来调节抗肿瘤免疫 最近的研究指出在 中 可以通过多种分子机制促进细胞干性、肿瘤生长和转移导致 患者对化疗、放疗、酪氨酸激酶抑制剂()和抗肿瘤免疫治疗的耐药性 目前已有多项针对 中 相关信号通路的临床试验正在进行中 本文就 在 发生发展中的作用作一综述以帮助我们更加深入地理解肿瘤进展机制为开发新的肺癌治疗靶点提供理论依据 是一群始终处于活化状态的细胞与正常成纤维细胞()不同 是一个多样化的细胞群根据肿瘤类型和受累器官的不同具有不同的特征 其中一些与肌成纤维细胞相关在伤口愈合中起重要作用并表达 平滑肌肌动蛋白()或成纤维细胞激活蛋白()并非所有 都表达 /一些不表达 /的肌成纤维细胞和其他成纤维细胞也可促进肿瘤发生 已知的 标记物包括 、神经胶质细胞抗原()、血小板衍生生长因子受体/(/)、和 ()值得注意的是间质标记物如波形蛋白()、纤维连接蛋白和 型胶原等也常用于鉴定 通常不表达上皮细胞、内皮细胞及白细胞的标记物由于缺乏成纤维细胞或 的特异性标记物很难确定它们的确切来源 目前已知 主要来自以下几个途径:()宿主残存间质中的成纤维细胞在癌细胞分泌各种细胞因子作用下诱导分化形成如转化生长因子 ()和血小板衍生因子()()上皮性肿瘤细胞通过上皮 间质转化()转化而来()血管平滑肌细胞和血管外膜细胞分化而成()由骨髓基质干细胞直接转化()衰老的人成纤维细胞表型转换 总之 具有多种起源这解释了其表型和功能的多样性 在 发生发展中的作用.与肿瘤增殖细胞无限增殖是肿瘤生长的主要特征 研究证实 在肿瘤发生发展中发挥重要作用 在 中 下调癌细胞源性外泌体中 表达通过 介导的 信号通路诱导 转化为 从而促进 的进展 由 衍生的外泌体高表达 通过激活/通路来促进 细胞的增殖 等通过对 肿瘤组织中不同亚群细胞(包括肿瘤细胞、成纤维细胞、内皮细胞和大细胞等)进行 测序并分析其差异基因结果发现成纤维细胞是 的主要来源而高水平的 与肺腺癌患者较差的总生存率相关 激活的 与肿瘤细胞共培养增加其受体(由 编码)的磷酸化促进肺癌细胞的增殖 这些数据显示 通过多种途径促进肺癌细胞的生长.与肿瘤耐药肺癌的化疗耐药机制非常复杂 最近的研究提示 与肿瘤化疗耐药密切相关 通过上调多药耐药蛋白(例如)的表达从而诱导肺癌细胞对顺铂及依托泊苷等多种化疗药物产生耐药 暴露于抗癌药物会促进 分泌 通过 信号通路促进癌细胞的化学耐药性 还通过胰岛素样生长因子()/受体()旁分泌途径诱导癌细胞获得性化疗耐药该途径可激活 细胞中的/通路和上调 糖蛋白表达 也可以通过激活促炎细胞因子通路来调节肿瘤对分子靶向药物的反应 释放的 通过/通路介导 对 的获得性耐药 分泌的 和 可增加 的表达及其磷酸化诱导 细胞发生 并降低其对 的敏感性 细胞与 共培养也能够通过旁分泌机制激活/通路降低癌细胞对靶向药物的敏感性 靶向/通路可显著增加 细胞对 的敏感性这些数据提示针对 的联合治疗可能会进一步提高分子靶向治疗的抗肿瘤疗效.与肿瘤转移癌症转移是肿瘤发展过程中的关键事件 通过某些机制促进肿瘤侵袭和转移 来源于 的细胞因子和/或趋化因子刺激 细胞发生 使其获得间充质表型并使得肿瘤细胞获得侵袭和转移的能力 来源于肿瘤细胞的外泌实用肿瘤学杂志 年第 卷第 期总第 期体反过来可以激活 并增强其促侵袭能力加剧了 的侵袭和转移 癌细胞和 之间的相互作用可以增强 的侵袭和转移 在肺癌中纤维基质与期患者的不良预后相关富含细胞外基质的成纤维细胞的增殖与腺癌患者生存呈负相关 通过 和 途径或分泌、等炎性因子促进 增殖、侵袭和转移 肺癌细胞株 与 转导的 成纤维细胞共培养后 增强了 细胞株的增殖和迁移能力 以上研究进一步证实了 在肺癌侵袭和转移中扮演重要角色.与新血管生成原发性肺癌是一种典型的血管依赖性病变其生长和转移基于新血管生成 新血管不仅为肿瘤细胞提供营养促进其生长还通过肿瘤血管向机体输出大量的肿瘤细胞导致肺癌发生远处转移 在这个过程中 在募集、活化、增殖和血管生成中发挥关键作用 它们通过分泌多种促血管生成因子或招募内皮祖细胞来诱导肿瘤组织中内皮细胞激活、增殖、迁移并重建形成新的血管和血管网促进肿瘤的进展 在 中肿瘤细胞与 共培养可增强与肿瘤血管生成、降解、细胞生长和存活相关的基因表达 在顺铂和 氟尿嘧啶治疗下/增强子结合蛋白()可以诱导成纤维母细胞性质转变促进内皮细胞增殖、迁移以及 的血管生成 在 细胞中 对顺铂和 氟尿嘧啶治疗产生应答可提高 中 的表达 直接与 相互作用通过/和 信号通路诱导血管内皮生长因子()表达进而促进血管生成.与免疫微环境 是肿瘤微环境中免疫抑制活性的主要来源 通过分泌趋化因子如 、等参与局部肿瘤免疫反应促进肿瘤的侵袭和转移 能合成大量细胞因子和趋化因子如 、和 调节免疫细胞的功能如 能抑制 细胞的增殖调节 细胞释放 和 减少巨噬细胞中白三烯 的产生而 和 等细胞因子则抑制 淋巴细胞及 淋巴细胞的功能活化发挥免疫抑制效应 与 相比 通过共调节分子和免疫抑制细胞因子对 细胞增殖具有更强的抑制活性 还能优先诱导 细胞的凋亡和调节 细胞的功能 成纤维细胞可通过分泌趋化因子配体()募集骨髓来源的单核细胞和树突状细胞前体 肺腺癌患者来源的 通过 趋化因子受体()促进 阳性单核细胞的募集/之间的相互作用招募免疫抑制细胞如髓源性抑制细胞()和促进转移的单核细胞从而抑制自体 细胞的增殖和 的产生 抑制 功能可减少免疫抑制细胞向肿瘤基质的浸润 还可通过分泌 诱导 细胞中 的表达 一些 亚群可以通过 的表达直接诱导免疫系统失活从而降低 细胞的功能活化 与主要组织相容性复合物()类交叉呈递抗原到抗原特异性 细胞促进 和 配体结合以抗原特异性和抗原依赖性的方式直接促进抗肿瘤 细胞反应的抑制表明 通过依赖免疫检查点激活的机制在肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用.与 重塑细胞外基质是一个由胶原蛋白、纤维蛋白、糖原和蛋白聚糖等不同大分子组成的复杂网络负责维持正常组织的结构、完整性、发育和平衡 中 的改变常与癌症进展有关已被证明 在 重塑中发挥关键作用 可通过分泌多种基质蛋白(如纤维连接蛋白和 型胶原)和产生多种基质金属蛋白酶(如 和)促进正常 结构的降解同时增加基质刚度 修饰后的 反过来可促进 的激活和蛋白形成 等已经确定了 和 之间的正反馈回路 通过活化的 能够上调几种细胞骨架调节因子的表达(如苯胺素和透明蛋白相关的形成蛋白 )促进 硬化 当基质在 中变得更坚硬时 内的等长张力显著增加并通过刺激 家族激酶()进一步促进 的激活从而维持 表型及其促癌特性 靶向 在 治疗中的应用.靶向 的特定标记物 是一种细胞表面丝氨酸蛋白酶在 中显著高表达 基因缺失和药理学抑制可抑制由 突变体驱动的内源性小鼠肺癌模型中的肿瘤生长 高表达 被认为是 患者预后不良的独立标志物 因此通过靶向 的 可能是治疗 的潜在治疗策实用肿瘤学杂志 年第 卷第 期总第 期略 目前靶向 治疗肿瘤的方法包括抗体、抑制剂、疫苗和嵌合抗原受体()细胞 在期临床试验中使用抗 人源化单克隆抗体 治疗 阳性 患者显示出有效的肿瘤抑制作用 然而在一项针对晚期 治疗的 期临床试验中尚未观察到抗 单克隆抗体 具有临床效果这可能是因为这些药物作用于基质中的肿瘤细胞并未导致足够程度上的药物依赖性细胞溶解 等开发了一种双特异性 抗体仅在 存在时促进 的激活体内实验结果表明 抗体增强瘤内 细胞炎症抑制肿瘤生长并减弱非靶向 激动剂的全身毒性提示 可能是抗肿瘤免疫治疗的潜在靶点 此外 等提出了一种针对 的 疫苗可驱动 和 细胞接种含有 的重组腺病毒载体的小鼠能够产生 特异性的细胞毒性 淋巴细胞可以破坏表达 的 表明 是消除 的潜在靶点 经过基因工程改造表达针对肿瘤抗原的 分子识别并杀死肿瘤细胞 将 细胞静脉注射入构建的 肺癌模型中结果显示与对照小鼠模型相比这些 细胞显著降低了 肺癌模型中肿瘤的生长提高了小鼠的存活率.靶向 的信号通路 在 的活化和与免疫细胞的相互作用中发挥重要作用提示抑制 是一种有吸引力的针对 的治疗方法 通过增强 中的 信号传导介导 诱导的 而 阻断抗体可减弱这种信号传导 在临床前、期以及期试验中抗 单克隆抗体 通过调控癌基因相关的炎症途径来改善 相关贫血和恶病质 托珠单抗是针对 受体的单克隆抗体在 期临床试验中观察到大剂量托珠单抗可刺激 细胞活化并增加 和 等抗肿瘤相关标记物的表达水平从而增强抗肿瘤免疫作用因此 可能是治疗 的一个有吸引力的潜在靶点/酪氨酸激酶信号通路调节 和 细胞之间的多种生物学事件阻断剂显著抑制肿瘤进展和肿瘤基质形成 信号轴在 诱导的免疫抑制中发挥重要作用抑制 信号通路的治疗可有效减弱 免疫抑制作用 小结与展望 作为 的关键成分为癌细胞提供了一个对肿瘤友好的微环境并通过细胞因子的分泌和 修饰等重塑其生物学行为 本文就 在 发生发展过程中的作用进行综述 希望未来的工作能够基于已知的分子机制通过精确靶向 增强现有治疗的有效性实现肿瘤转移的预防和治疗也为肿瘤治疗提供新的靶点和理论依据参考文献 .:.():.:.():.():.():.():.()().():.():.():.():.():.实用肿瘤学杂志 年第 卷第 期总第 期 .():.():.:./.():.():.():./.():.:.():.():.():.():.():./.():.():.:.():.():.()():.:.().():.:.():.():.:.()():.():.实用肿瘤学杂志 年第 卷第 期总第 期.()():.():.():.().():.():.():.().():./.():./.():.():.(收稿日期:修回日期:)英文摘要中作者姓名的拼写方法英文摘要中作者姓名汉语拼音的拼写方式是:姓的字母全部大写名字首字母大写双名中间不需要连字符如:孙中山 李伟 少数民族人名中汉字姓名的模式同上如韦国清 非汉族姓名模式的少数民族很多并没有姓(如藏族、蒙族、维吾尔族)则名字的各部分首字母大写如:赛福鼎 阿沛阿旺晋美 本刊编辑部实用肿瘤学杂志 年第 卷第 期总第 期