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survivin——一种癌症治疗的新分子标靶

作者：高立永，卢敏华，孔庆兖

【摘要】 survivin 是凋亡抑制蛋白家族的成员，表达于大多数

肿瘤组织中，而在正常组织中未见有表达。survivin 主要表达于细胞

周期的 G2/M 期。它具有抑制凋亡、调控有丝分裂等功能。随着分子生

物学的发展，survvin 基因成为肿瘤治疗的分子标靶，使得 survivin

表达下降，继而促进细胞凋亡，达到治疗肿瘤的目的。

【关键词】 survivin；癌症；基因治疗；分子标靶

随着医学的发展，治疗癌症的化疗药物数量及种类急剧上升，但

癌症患者的整体存活率却没有明显上升。这种情况，引起了医学家的

思索。化疗药物一方面起到治疗作用，同时另一方面，化疗药物的毒

副作用对患者的身体起到破坏作用。因此，寻找疗效高副作用小的方

法是抗癌治疗的方向。随着分子生物学的发展，针对肿瘤基因进行靶

向治疗成为癌症治疗研究的方向。药物作用于肿瘤某分子、某基因等

靶向部位，一方面提高了疗效，另一方面减少了药物的用量。寻找能

成为肿瘤治疗的标靶已成为治疗肿瘤的前提之一。可能成为药物作用

的标靶包括：癌细胞具有的特殊的抗原、特殊生长因子受体、肿瘤血

管生长相关因子、癌细胞特殊信息传递途径中的各种分子、癌细胞内

细胞周期和细胞凋亡的调控分子等。凋亡抑制因子家族中有一个新成

员 survivin，在凋亡和细胞周期的基因调控中发挥着重要的作用，越

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来越成为有吸引力的治疗靶点之一。

1 survivin 的分子生物学特性

survivin 是 由 Altieri 等 在 1997 年 发 现 的 ， 是 IAP

（inhibitor of apoptosis of protein）家族的成员, 由 142 个氨

基酸组成的相对分子质量为 16. 5×103 的蛋白［1］ 它是一种凋亡抑 。

制因子，主要表达于细胞周期的 G2/M 期。survivin 基因位于染色体

17q25 靠近端粒的位置，由 3 个内含子和 4 个外显子组成。IAP 家族蛋

白包含 2 个或 3 个串联的含有半胱氨酸/ 组氨酸的杆状病毒 IAP 重复

序列(baculoviral IAP repeat，BIR） ，与此相邻的羧基末端含有一个

环指结构，只有含有 BIR2 功能区的 IAP 蛋白分子才具有结合和抑制

死亡蛋白酶(caspase 蛋白酶)的功能，单一的 BIR1、BIR3 或环指结构

以及他们的任意组合蛋白体均无此效应［2］ 。而 survivin 仅含单个

BIR 单元，其 C 末端是兼性的a螺旋，没有环指结构［3］ survivin 。

通常以二聚体形式存在。这些特殊结构可能是其凋亡抑制功能的结构

基础。

2 survivin 的分布

2．1 在组织中的表达与分布 survivin 广泛表达于各种胚胎组

织中［4］ 并受生长发育调节。随着胚胎的发育成熟，survivin 的分 ，

布逐渐局限，表达水平逐渐降低，在终末分化组织中不表达。它过多

表达于绝大多数常见的恶性肿瘤如肺癌［5］ 乳腺癌［6］ 结肠癌［7］
、 、 、

胃癌［8］ 食管癌［9］ 胰腺癌［10］ 肝癌［11］ 宫内膜癌［12］
、 、 、 、子 、

卵巢癌［13］ 霍奇金病［14］
、 ，以及大约 50%的非霍奇金淋巴瘤［1］

2

等，而在这些肿瘤中相对应的正常组织不表达 survivin 。Miyachi

等［15］对 survivin 在胃癌中的表达情况进行了研究，发现 107 例胃

癌标本中有 105 例 survivin mRNA 表达阳性，survivin mRNA 的表达

与胃癌的组织学分型以及胃癌浸润的深度无关，但与胃癌的淋巴结转

移密切相关。他们认为 survivin mRNA 表达的增加出现在胃癌发生的

早期，并且 survivin mRNA 表达水平的高低可以作为判定胃癌患者淋

巴结转移潜能高低的指标。

2．2 survivin 在细胞中的分布 Fortugno 等［16］对 survivin

亚细胞定位进行了深入的探讨， 认为在细胞内有 2 个 survivin 蛋白池，

一个是胞质池，一个是核池，蛋白池的核浆比为 1∶6。80%的胞质池

与有丝分裂期的中心体、微管、中期和后期的有丝分裂纺锤体微管、

纺锤体两极紧密相关，而 20%的 survivin 的胞核池与中期染色体着丝

粒和后期中央纺锤体中间带紧密联系。

3 survivin 的功能与作用机制

survivin 在细胞凋亡和增生中发挥重要作用， 在肿瘤新生血

管的形成中也有一定的作用。

3．1 抗凋亡作用 实验显示［17］ survivin 通过内源性和外源 ，

性 2 条凋亡信号通路直接或间接抑制 caspase-3、 而实现其抗凋亡功 7

能。其具体作用机制目前尚不清楚。目前比较趋于一致的认识是，

survivin 可能是通过线粒体途径实现抗凋亡功能。在转基因动物实验

上显示，survivin 定位于线粒体上，并且与上游的 caspase-9 和第 2

凋亡刺激因子（SMACE/DIABLO）相互作用，最后影响终端效应子

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