SLC12A3基因突变致成人Gitelman综合征1例.pdf

通信作者,E-m a i l:2 3 8 5 4 6 2 5 9 0q q.c o m。案例分析S L C 1 2 A 3基因突变致成人G i t e l m a n综合征1例管勤朝1,李祖芳1,和 倩2,朱高沣3,管风云4(1.大理大学第一附属医院内分泌科,云南 大理 6 7 1 0 0 0;2.大理大学第一附属医院感染科,云南 大理 6 7 1 0 0 0;3.大理大学第一附属医院儿科,云南 大理 6 7 1 0 0 0;4.孝感市第一人民医院放射影像科,湖北 孝感 4 3 2 0 0 0)摘 要 该文报道了1例病史长达3年低钾血症患者,其症状隐匿缺乏特异性,完善相关检查发现患者低血钾、正常血镁、代谢性碱中毒、低尿钙症及肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性升高,同时合并子宫多发肌瘤,排除长期使用利尿剂、泻药、质子泵抑制剂、氨基糖苷类药物,明显禁食偏食、慢性呕吐、腹泻等情况,拟诊为G i t e l m a n综合征(G S)。完善G S/B a r t t e r综合征相关基因检测后明确诊断,其基因突变位点为c.1 5 6 7 GA:p.(A l a 5 2 3 T h r)、c.2 5 4 3 AT:p.(A s p 8 4 8 V a l),均被证实是新发现的突变位点。关键词 G i t e l m a n综合征;低钾血症;S L C 1 2 A 3基因D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.2 2.0 3 9中图法分类号:R 5 8 文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)2 2-3 9 5 8-0 3文献标识码:B G i t e l m a n综合征1(G S)又称家族性低钾低镁综合征,是以低钾血症、低镁血症、代谢性碱中毒、低尿钙和高肾素-血管紧张素-醛固酮系统(R AA S)活性及正常或偏低血压为主要表现的一种罕见遗传性肾小球疾病。G S多为常染色体隐性遗传疾病,是由编码噻嗪类敏感的钠-氯共同转运体(N C C T)的S L C 1 2 A 3基因突变引起的。鉴于其非特异性症状的特点,临床上容易漏诊、误诊,因此尽早诊断并采取积极治疗措施可降低G S患者出现严重电解质紊乱、感染、肾功能衰竭等风险。现报道S L C 1 2 A 3基因突变致成人G S 1例,旨在加强对该病的认识。1 临床资料患者女,4 7岁,父母非亲近婚配,以“发现血钾低3年余”入院。既往体健,否认利尿剂、特殊疾病药物服用史,否认明显禁食偏食、慢性呕吐、腹泻等情况,无家族性疾病,其直系亲属无类似病史。患者2 0 1 7年因跌伤到大理大学第一附属医院(本院)就诊,完善相关检查提示:血K+2.5 4 mm o l/L,诊断“低钾 血症”,予“氯化钾缓释片1 g每天3次口服”补钾等治疗后,血K+恢复正常(具体不详),其后患者未定期随访复查,于2 0 2 0年9月3日至本院门诊查血K+2.1 9 mm o l/L,复查K+2.2 2 mm o l/L。询问病史,患者无乏力、四肢麻木、手足抽搐、多尿、嗜盐、口渴等不适,为进一步明确低钾血症原因,患者收入本院内分泌科住院治疗。入院查体:体温3 5.5,心率8 5次/分,呼吸2 0次/分,血 压1 0 1/6 6 mm H g(1 mm H g=0.1 3 3 k P a)。神志清楚,言语流利,无满月脸、突眼等,甲状腺功能正常,心、肺、腹查体未见异常,四肢肌力、肌张力正常,四肢活动自如,病理征阴性。辅助检查:血常规、肝肾功能、凝血功能、甲状腺功能、心肌酶谱、抗核抗体谱、自身免疫抗体、高血压卧立位试验均正常。皮质醇节律:促肾上腺皮质激素(A C TH)7.2 p m o l/L(0 8:0 0)、3.5 p m o l/L(1 6:0 0)、1.5 p m o l/L(0 0:0 0);血皮质醇(C O R)1 1.1 7 g/d L(0 8:0 0)、1.8 g/d L(1 6:0 0),2.1 4 g/d L(0 0:0 0)。动脉血气、血电解质、尿电解质,显示低血钾、低尿钙、代谢性碱中毒,结果见表1。立卧位R AA S水平检测结果见表2。妇科彩色多普勒超声(彩超)示:子宫大,子宫多发肌瘤声像;宫腔内稍高回声区并少量积液声像(性质待查)。心电图、胸部X线片、腹部彩超、肾上腺C T、肾C T、肾血管彩超均未见异常。外送金域检验G S/B a r-t t e r综合征(B S)相关基因检测结果回报检测到基因变异,需结合临床,见表3。临床诊断:G S;多发性子宫肌瘤。诊疗经过:该患者无明显禁食、偏食,无恶心、呕吐、腹泻等病史,暂不考虑消化道摄入不足或消化道、皮肤丢失过多引起的低钾血症。入院后血甲状腺素功能正常,不支持甲状腺功能亢进引起转移性低钾血症。该患者 2 4 h 尿钾排泄增加,提示肾性失钾,否认利尿剂、特殊疾病药物服用史;动脉血气分析提示代谢性碱中毒,不支持肾小管酸中毒。完善肾上腺C T、肾C T、肾血管彩超均未见异常,故不考虑肾素瘤、肾动脉狭窄。患者血压不高且无神经肌肉功能障碍等表现,但血肾素高,不支持原发性醛固酮增多症,需考虑B S或G S可能。进一步完善G S/B S相关基因检测,G S诊断明确。入院后给予患者静脉及口服补钾治 疗,出 院 前 复 查K+3.1 mm o l/L,M g2+0.8 mm o l/L,见图1。患者于1周、1个月后至本院门诊复查,其K+维持在正常低限水平,达到G S诊疗目标8593现代医药卫生2 0 2 3年1 1月第3 9卷第2 2期 J M o d M e d H e a l t h,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 2水平,目前情况可。表1 患者的血电解质、2 4 h尿电解质、血气分析日期血K+(mm o l/L)血M g2+(mm o l/L)血钙(mm o l/L)2 4 h尿钾(mm o l/L)2 4 h尿钙(mm o l/L)p H值B E(mm o l/L)HC O3-(mm o l/L)2 0 2 0年9月4日2.00.6 92.2 37 3.80.4 57.4 64.62 8.2参考值3.55.5 0.6 61.0 72.1 52.5 53 6.09 0.02.57.57.3 57.4 5-3.03.02 1.02 6.8 注:B E为碱剩余;HC O3-为酸中毒。表2 患者立卧位R AA S水平体位日期肾素(I U/m L)醛固酮(n g/d L)醛固酮/肾素卧位2 0 2 0年9月4日1 0 3.96.20.0 6参考值2.83 9.93.02 3.63.7立位2 0 2 0年9月4日2 1 7.55.80.0 3参考值4.44 6.13.03 5.3Ap.(A l a 5 2 3 T h r)杂合意义未明S L C 1 2 A 3c h r 1 6:5 6 9 1 4 1 6 5NM_0 0 0 3 3 9.2E x o n 2 1c.2 5 4 3 ATp.(A s p 8 4 8 V a l)杂合意义未明图1 患者既往及入院后血K+及血M g2+波动情况2 讨 论G S由美国医师G I T E LMAN等于1 9 6 6 年第一次报道,长期以来G S被认为是B S的一个亚型,直至1 9 9 6年S I MON等 首 次 克 隆 出 编 码N C C T的S L C 1 2 A 3基因的c D NA,才从分子水平证实G S为不同于B S的一种新疾病,也为G S的确诊提供了理论依据1。通过搜索人类基因突变数据库(HG DM,h t-t p:/www.h g m d.c f.a c.u k/),作 者 发 现G S患 者S L C 1 2 A 3基因有5 0 0多个突变位点,包括错义突变、无义突变、移码突变、剪切突变、缺失突变、插入位点突变等,其中错义突变是最常见的突变类型,复合杂合突变多于纯合突变2。据报道,临床诊断G S的患者中直接行基因测序检测到只有1个S L C 1 2 A 3基因突变位点占1 8%4 0%,因此其往往存在基因重排等。为此,VA R GA S-P OU S S OU等3对4 4 8例G S患者进行基因测序,发现错义突变约占G S的5 9%,6%G S患者S L C 1 2 A 3基因存在重复序列而可能发生基因重排。而一项关于我国G S患者S L C 1 2 A 3基因分析显示,最常见的为T h r 6 0 M e t突变4。其中人群基因突变频率较高的为p.T 6 0 M和p.D 4 8 6 N,中国G S诊治专家共识指出,S L C 1 2 A 3基因纯合突变或复合杂合突变可确诊G S,单杂合突变则需结合临床具体分析5。G S病理生理机制是由定位于1 6号染色体长臂(1 6 q 1 3)S L C 1 2 A 3基因突变造成其编码的位于肾远曲小管(D C T)噻嗪类敏感的N C C T功能障碍,导致D C T N a C l重吸收降低,血容量的降低引起D C T和集合管对N a+-K+及N a+-H+交换的代偿性升高,从而使H+、K+在小管液中的浓度增加而发生低钾血症和代谢性碱中毒。另外,血容量降低继发性激活R AA S及上皮细胞钠离子通道(E N a C)的活性,造成K+流失,继而出现低钾血症及高尿钾6。国外学者研究发现,G S患者出现低镁血症的原因,一方面,D C T顶膜和胃肠道的镁通道瞬时受体电位阳离子通道M亚族成员6(T R PM 6)表达下调,使肾脏和胃肠对M g2+的重吸收降低,M g2+排泄进 而增多,血液 中M g2+降低7-8;另一 方面,近端D C T细胞萎缩 致使 尿 液 中M g2+排泄增多,也使G S患者血液中M g2+浓度降低9。G S患者出现低尿钙一部分原因是D C T容量不足,进而使得近端肾小管继发钙离子被动吸收增加,故其尿钙排泄减少。另外,N C C T蛋白缺失所产生的电化学梯度,使基底膜侧的C a2+重吸收入血增多,顶膜侧D C T段的钙离子通过瞬时受体电位阳离子通道V亚族成员5(T R P V 5)介导的钙离子进入细胞增加8,1 0。传统观点认为低镁血症、低尿钙症是区分G S和B S的有效手段,但研究发现少数G S是由定位于染色体l p 3 6区C L C NK B基因突变导致其编码的位于髓袢升支粗段和D C T上皮细胞的基底膜侧的C l-通道蛋白C L C-K b功能障碍1 1,而典型B S与编码氯通道C L C-K b的C L C NK B基因突变有关,因此两者常 发 生 表 型 的 重 叠 与 交 叉。最 新 研 究 发 现,9593现代医药卫生2 0 2 3年1 1月第3 9卷第2 2期 J M o d M e d H e a l t h,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 2C L C NK B、K C N J 1 0、F X Y D 2、HN F 1 B基因突变间接降低N C C T活性,也会出现G S类似表型,对于N a+消耗性肾小管疾病患者的遗传学研究已发现,MT-T I/MT-T F、K C N J 1 0/K C N J 1 6、AT P 1 A 1/F X Y D 2、C L C NK B基因突变,这些新发现也强调了细胞代谢和基底膜电位在D C T中N a+重吸收的重要性1。2 0 1 7年改善全球肾脏病预后组织(K D I GO)发表了G S 的专家共识与指南1 2,支持G S诊断的指标:(1)慢性低血钾(血清K+3.5 mm o l/L,排除使用降钾类药物)合并肾脏排钾增加(随机尿中尿钾/尿肌酐大于2.0 mm o l/mm o l);(2)代谢性碱中毒;(3)低血镁(血M g2+A:p.(A l a 5 2 3 T h r)、c.2 5 4 3 AT:p.(A s p 8 4 8 V a l)。住院期间嘱患者高钾、高钠饮食,予“氯化钾缓释片1 g每天3次口服、静脉补钾”后,低钾血症得到了有效治疗。最后本文结合G S的病理生理机制和诊断标准进行全面分析,以期在临床实践中发现不明原因低钾血症对其诊疗有一定的参考作用。参考文献1S CHL I NGMANN K P,D E B AA I J J H F.T h e g e n e t i c s p e c t r u m o f G i t e l m a n(-l i k e)s y n d r o m e sJ.C u r r O p i n N e p h r o l H y p e r t e n s,2 0 2 2,3 1(5):5 0 8-5 1 5.2L Q,Z H A N G Y,S O N G C,e t a l.A n o v e l S L C 1 2 A 3 g e n e h o m o z y g o u s m u t a t i o n o f G i t e l m a n s y n d r o m e i n a n A s i a n p e d i g r e e a n d l i t e r a t u r e r e v i e wJ.J E n d o-c r i n o l I n v e s t i g,2 0 1 6,3 9(3):3 3 3-3 4 0.3V A R G A S-P O U S S O U R,D A H A N K,K A H I L A D,e t a l.S p e c t r u m o f m u t a t i o n s i n g i t e l m a n s y n d r o m eJ.J A m S o c i e t y N e p h r o l,2 0 1 1,2 2(4):6 9 3-7 0 3.4Z E NG Y,L I P,F ANG S,e t a l.G e n e t i c a n a l y s i s o f S L C 1 2 A 3 g e n e i n C h i n e s e p a t i e n t s w i t h g i t e l m a n s 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e a s e:I m p r o v i n g G l o b a l O u t c o m e s(K D I G O)c o n t r o v e r s i e s c o n f e r-e n c eJ.K i d n e y I n t,2 0 1 7,9 1(1):2 4-3 3.(收稿日期:2 0 2 3-0 3-0 4 修回日期:2 0 2 3-1 0-2 6)0693现代医药卫生2 0 2 3年1 1月第3 9卷第2 2期 J M o d M e d H e a l t h,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 2