艾地骨化醇治疗绝经后骨质疏松症中国专家建议.pdf

作者单位：北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科；上海，上海交通大学医学院附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科；长沙，中南大学湘雅二医院代谢与内分泌科；上海，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科；江苏苏州，苏州大学附属第二医院骨科；南京，南京大学医学院附属鼓楼医院骨科；成都，成都中医药大学附属医院 四川省中医医院内分泌科；湖南衡阳，南华大学衡阳医学院 南华大学附属第一医院内分泌代谢科通信作者：章振林，：；夏维波，：专论艾地骨化醇治疗绝经后骨质疏松症中国专家建议姜艳，岳华，李梅，袁凌青，刘建民，徐又佳，谢忠建，林华，金小岚，廖二元，章振林，夏维波中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会摘要 艾地骨化醇是一种新型活性维生素 类似物，在，（）基础上于 位引入 羟基丙氧基结构，与其他活性维生素 及类似物相比，具有更强的抑制骨吸收作用。临床证据显示艾地骨化醇治疗骨质疏松症具有良好的疗效和安全性。艾地骨化醇可增加骨质疏松症患者的骨密度，降低骨质疏松性椎体骨折和部分非椎体骨折风险，并且耐受性良好。艾地骨化醇在我国获批不久，临床经验仍需积累，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组织编写艾地骨化醇治疗绝经后骨质疏松症中国专家建议，以期为我国医务工作者合理使用艾地骨化醇提供帮助。关键词 艾地骨化醇；绝经后骨质疏松症；活性维生素 类似物；专家建议中图分类号：；文献标志码：，；，；，；，；，；，；，；，（）中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 年 月第 卷第 期 ，；骨质疏松症目前已成为我国面临的重要公共健康问题，它是以骨量减少、骨微结构破坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性疾病。年全国流调数据显示我国 岁以上人群骨质疏松症患病率，男性为 ，女性为；岁以上女性骨质疏松症患病率高达。约 的 岁以上女性在一生中会出现一次骨质疏松性骨折。版 维生素 及其类似物临床应用共识 指出，维生素 对骨骼和肌肉均发挥着重要的调节作用，其在骨质疏松症的发生、发展和防治中的作用不容忽视。活性维生素 及其类似物是一类重要的骨质疏松症防治药物。艾地骨化醇，化学结构为，双羟（羟基丙氧基）维生素，（），是一种新型活性维生素 类似物，临床证据显示艾地骨化醇能够抑制骨吸收，增加骨质疏松症患者的骨密度（，），进而降低骨质疏松性椎体骨折和部分非椎体骨折风险。艾地骨化醇 年 月在日本上市用于骨质疏松症的治疗。年 月在中国上市用于治疗绝经后骨质疏松症。由于该药在我国获批上市不久，临床经验仍需积累，本建议旨在为我国广大临床工作者提供临床合理用药建议。艾地骨化醇化学结构和作用机制近年来，活性维生素 及其类似物在骨质疏松症治疗中的作用越来越受到重视。人体皮肤经紫外线照射合成的维生素 以及食物来源的维生素 进入体内，在肝脏和肾脏经过两次羟化后形成，双羟维生素 ，（），即活性维生素，从而发挥重要生理作用。艾地骨化醇的化学结构是在，（）的 位引入 羟基丙氧基（图）。羟基丙氧基化学结构的引入虽轻度削弱了艾地骨化醇与维生素 受体（，）的结合力，但使艾地骨化醇与维生素 结合蛋白（，）的亲和力比骨化三醇更强；更难以被 羟化酶所降解，因此能够发挥稳定而持久的作用。艾地骨化醇直接作用于前破骨细胞，促使前图 艾地骨化醇、骨化三醇及阿法骨化醇的化学结构式 ，中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 年 月第 卷第 期 ，破骨细胞从骨髓迁出，减少破骨细胞的分化和形成，具有抑制骨吸收的作用。艾地骨化醇还能够促进骨微塑建，其效力约是骨化三醇的 倍。另外，艾地骨化醇促进肠道钙主动转运，增加肠道钙吸收。研究显示，艾地骨化醇（）与阿法骨化醇（）相比，增加肠道钙吸收的作用略强。艾地骨化醇药代动力学健康成年男性单次口服艾地骨化醇 ，达峰时间为 ，最大血药浓度（）约为 ，半衰期约为 。单次口服艾地骨化醇的达峰时间与骨化三醇相似，而半衰期明显长于骨化三醇，后者的半衰期为 。连续每天 次口服艾地骨化醇，血药浓度在第 天达稳态。艾地骨化醇主要在肝脏由肝酶进行降解（反应位点在 羟基丙氧基），而骨化三醇则由肾脏和靶细胞内的 羟化酶代谢（反应位点在 位侧链）。艾地骨化醇与 紧密结合及其较难被 羟化酶降解的特性，是其半衰期较长的主要原因。药代动力学特点艾地骨化醇的半衰期不受药物剂量影响。空腹和餐后服用艾地骨化醇的药时曲线相似，未发现饮食对药代动力学的影响。艾地骨化醇药代动力学不受性别、年龄、肝肾功能或其他药物影响。艾地骨化醇临床有效性艾地骨化醇在日本应用已超过 年，积累了比较多的临床证据，并且在中国完成了期临床研究，为艾地骨化醇的临床有效性提供了依据。在日本开展的随机对照期临床研究表明，在未补充钙剂、维生素 相对充足的原发性骨质疏松症患者中，与阿法骨化醇相比，艾地骨化醇显著降低椎体和前臂骨骨折风险，显著增加腰椎骨密度。该研究纳入 例原发性骨质疏松症患者（男性 例，女性 例），随机分配至接受艾地骨化醇（）或阿法骨化醇（）治疗。治疗 个月，艾地骨化醇组与阿法骨化醇组相比，显著降低椎体骨折（，：）和前臂骨骨折（；，：）。关于骨密度，治疗 个月后艾地骨化醇组腰椎骨密度增加 ，阿法骨化醇组为 ；艾地骨化醇组全髋骨密度增加 ，阿法骨化醇组为。骨转换标志物（，），艾地骨化醇组与阿法骨化醇组相比，抑制骨吸收的作用更强，表现为在 和 个月时尿 型胶原交联 末端肽（，）分别降低 和 （均）；血清骨源性碱性磷酸酶（，）分别降低 和（均）。在中国开展的随机对照期临床研究表明，在未补充维生素 或钙剂的情况下，与阿法骨化醇相比，艾地骨化醇显著增加原发性骨质疏松患者的腰椎骨密度。研究纳入 例原发性骨质疏松症患者（男性 例，女性 例），随机分配至艾地骨化醇组（）或阿法骨化醇组（），治疗 个月，艾地骨化醇组的腰椎、全髋和股骨颈骨密度分别增加了 、和 ，而阿法骨化醇组骨密度无显著变化。在 方面，艾地骨化醇组在 个月时血清 型胶原交联 末端肽（，）降低 ，降低。艾地骨化醇使用方案国内、外适应证及指南推荐 年，艾地骨化醇在日本获批适应证为骨质疏松症。同年，日本骨质疏松症学会、骨代谢学会和骨质疏松基金会在 日本预防和治疗骨质疏松指南 中推荐艾地骨化醇用于椎体和非椎体骨折高风险人群。年更新的 日本预防和治疗骨质疏松指南 指出艾地骨化醇治疗能够增加骨密度（级证据）和减少椎体骨折（级证据），减少非椎体骨折（级证据）。年 月，艾地骨化醇在中国获批上市，适应证为绝经后骨质疏松症。我国 原发性骨质疏松症诊疗指南（年）同样推荐艾地骨化醇用于治疗绝经后骨质疏松症。艾地骨化醇在骨质疏松症合理用药中的建议要点见表。中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 年 月第 卷第 期 ，艾地骨化醇规格艾地骨化醇有 种规格，分别为 和 。艾地骨化醇使用方法成人口服艾地骨化醇 ，每日 次。治疗期间，应定期测定血钙和尿钙水平。建议启动治疗后第、及 个月，分别监测血钙磷、肾功能和 尿钙磷，此后每年监测两次血钙磷、肾功能及 尿钙磷，以保证长期治疗的安全性。一旦发生高钙血症，应立即停止服用。停药后，当血钙水平恢复至正常范围，可恢复给予艾地骨化醇，每日 次。由于艾地骨化醇 降低骨折风险具有临床证据，但 治疗对降低骨折风险的疗效未确立，不建议长期使用该剂量，应根据患者的病情，考虑择情增加用量至 或考虑改用其他药物治疗。艾地骨化醇禁忌证孕妇、有可能已妊娠的妇女；哺乳期妇女；高钙血症。艾艾地地骨骨化化醇醇使使用用前前注注意意事事项项（）在开始治疗前，应检测血钙水平。对于可能存在高钙血症风险的患者（如肾功能不全患者、恶性肿瘤患者、原发性甲状旁腺功能亢进症患者等），应谨慎给药。（）因高钙尿症可能加重泌尿系结石，对泌尿系结石患者和存在既往泌尿系结石病史的患者应谨慎给药。艾地骨化醇合并用药注意事项合并用药注意事项见表。临床应用中的若干问题对于可能存在高钙血症风险的患者，艾地骨化醇应如何使用？高钙血症是艾地骨化醇的禁忌证。对恶性肿瘤、肾功能不全等可能存在高钙血症风险的患者，在治疗前、治疗期应特别注意多次测定血钙和尿钙水平，谨防高钙血症和高钙尿症的出现。艾地骨化醇可以连续使用多长时间？对日本医学数据库中真实世界的数据分析了表 艾地骨化醇在骨质疏松症合理用药的建议要点 项目建议内容适应证治疗绝经后骨质疏松症使用方法通常，成人口服艾地骨化醇 ，每日 次；可根据血钙水平适当减量为 ，每日 次作用机制抑制骨吸收，促进骨微塑建，促进肠道钙吸收药代动力学特点药代动力学不受性别、年龄、肝肾功能或其他药物的影响临床疗效艾地骨化醇增加骨质疏松症患者骨密度，降低骨质疏松性椎体骨折和非椎体骨折风险禁忌证孕妇、有可能已妊娠的妇女、哺乳期妇女及高钙血症患者禁用临床应用相关问题（）定期监测血钙和尿钙水平给药期间，应定期测定血钙水平；建议启动治疗后第、及 个月分别监测血钙磷、肾功能和 尿钙磷水平，此后每年监测两次血钙磷、尿钙磷及肾功能，以保证长期治疗方案的安全性（）肝、肾功能不全等人群的使用艾地骨化醇在重度肝功能障碍患者中安全性尚未确立，应谨慎给药；对肾功能不全的患者，应谨慎给药，并注意多次测定血钙水平（）与双膦酸盐联用艾地骨化醇与双膦酸盐联用治疗骨质疏松症的疗效优于单用双膦酸盐（）与地舒单抗联用艾地骨化醇联用地舒单抗，增加股骨颈骨密度更加显著，可增强对骨质疏松症的疗效（）与其他活性维生素 及类似物联用因作用机制类似，可能诱发高钙血症，不建议与其他活性维生素 及类似物（如阿法骨化醇、骨化三醇等）联合使用（）与钙剂、维生素 联用艾地骨化醇治疗，应关注患者饮食钙摄入情况，不建议常规补充钙剂，对部分钙摄入明显不足的患者，如果补充钙剂，需监测血钙和尿钙水平；对于维生素 缺乏者（血 水平 ），可谨慎使用维生素 至 水平正常（）主要不良反应高钙血症，高尿钙症，泌尿系统结石以及血尿酸升高：羟维生素 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 年 月第 卷第 期 ，表 艾地骨化醇合并用药注意事项 合并药物不良反应可能机制及危险因素专家建议活性维生素 及类似物：阿法骨化醇、骨化三醇等可能发生高钙血症、高钙尿症促进肠道钙吸收的累加效应不建议合用钙制剂：乳酸钙、碳酸钙等可能发生高钙血症、高钙尿症艾地骨化醇促进肠钙吸收谨慎合用含镁制剂：氧化镁、碳酸镁等可能发生高镁血症艾地骨化醇促进肠道对镁的吸收谨慎合用 制剂：特立帕肽可能发生高钙血症升高血钙的累加效应谨慎合用洋地黄制剂：地高辛等可能出现高钙血症伴随心律不齐当发生高钙血症时，洋地黄制剂的作用增强谨慎合用：甲状旁腺素约 万人次使用艾地骨化醇的骨质疏松症患者，发现治疗超过 年，泌尿系结石发生率与治疗前比较无差异，颌骨坏死和非典型股骨骨折的风险未增加。使用艾地骨化醇时，是否要同时补钙？在日本期临床研究中，艾地骨化醇组基线平均饮食钙摄入量为 ，年研究期间未补充钙剂。中国期临床研究，艾地骨化醇组基线平均饮食钙摄入量为 ，年研究期间未补充钙剂。研究显示，在钙摄入量不足的骨质疏松症患者中，艾地骨化醇治疗同样可显著增加患者腰椎和髋部骨密度，并且治疗效果不受钙摄入量影响。由于艾地骨化醇具有较强的促进肠钙吸收作用，治疗期间应关注患者饮食钙摄入情况，不建议常规补充钙剂，对部分维生素 缺乏和钙摄入明显不足的患者，如果补充钙剂，需监测血钙和尿钙水平，防止出现高钙血症和高尿钙症。艾地骨化醇是否可以与维生素 联用？日本期临床研究对维生素 缺乏，羟维生素 （，）的患者给予补充维生素 ，而中国期临床研究并未补充维生素。因此在艾地骨化醇治疗期间，应关注患者血清 水平，对维生素 缺乏者，谨慎补充维生素 至维生素 水平正常，并需监测血钙和尿钙水平，防止出现高钙血症和高尿钙症。艾地骨化醇是否可以与其他活性维生素 及类似物联用？不推荐艾地骨化醇与活性维生素 及类似物（如阿法骨化醇、骨化三醇等）联合使用，因其作用机制类似，联用会促进肠道钙吸收的累加效应，可能造成高钙血症。艾地骨化醇是否可以与双膦酸盐联用？分析显示，艾地骨化醇与双膦酸盐联用治疗骨质疏松症，提高腰椎骨密度的疗效优于双膦酸盐单药治疗。一项研究显示，无论既往是否使用过双膦酸盐，绝经后骨质疏松症患者采用艾地骨化醇 联合唑来膦酸 治疗 个月，均可增加腰椎和髋部骨密度。另外，绝经后骨质疏松症患者采用艾地骨化醇联合双膦酸盐治疗能够更好地提高患者肌肉力量。提示，艾地骨化醇可以与双膦酸盐联用。艾地骨化醇是否可以与地舒单抗联用？目前研究发现艾地骨化醇联用地舒单抗可增强骨质疏松症的疗效。一项随机对照研究中，绝经后骨质疏松症患者给予地舒单抗 次 半年，分别联合艾地骨化醇 或普通维生素 治疗 个月，与联合普通维生素 相比，地舒单抗联合艾地骨化醇治疗增加股骨颈骨密度更加显著。另一项研究发现，无论既往是否使用过双膦酸盐，艾地骨化醇 联合地舒单抗 每 个月 次，治疗 个月均可增加腰椎和髋部骨密度。因此，艾地骨化醇可以与地舒单抗联用。艾地骨化醇是否可以与甲状旁腺素类似物联用？甲状旁腺素类似物制剂可导致血钙升高，而艾地骨化醇也可能造成高钙血症，两者联用增加高钙血症风险；目前仅有 例艾地骨化醇联用特立帕肽的病例报告。因此，不推荐艾地骨化醇与中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 年 月第 卷第 期 ，甲状旁腺素类似物的联用。如果二者联用，需谨慎，临床使用需格外注意监测血钙和尿钙水平。临床应用中安全性及处理原则期临床试验结果表明，艾地骨化醇组和阿法骨化醇组的不良事件和严重不良事件的总发生率无显著性差异。与阿法骨化醇组相比，艾地骨化醇组高尿钙症的发生率较高，但肾小球滤过率的变化无明显差异。患者接受艾地骨化醇治疗过程中，需要关注的安全性问题汇总如下：艾地骨化醇主要关注的不良反应有哪些？日本上市前临床试验的综合数据显示，艾地骨化醇主要的不良反应包括高钙血症，血钙 （），血钙 （），泌尿系结石（）以及血尿酸升高（包括高尿酸血症）（）。艾地骨化醇会引起高钙血症和高尿钙症吗？需要注意什么？艾地骨化醇治疗可引起高钙血症和高尿钙症。日本期临床研究中，血钙升高者艾地骨化醇组为 ，高于阿法骨化醇组，后者为 ；而血钙 者很少，艾地骨化醇组 例，阿法骨化醇组 例。尿钙升高者艾地骨化醇组为 ，高于阿法骨化醇组，后者为。中国期临床研究中，血钙 者，艾地骨化醇组为 ，阿法骨化醇组为，两组比较无明显差异；血钙 者很少，艾地骨化醇组 例，阿法骨化醇组 例。高尿钙者，艾地骨化醇组为 ，阿法骨化醇组为 ，两组无明显差异。因此，艾地骨化醇治疗期间，应定期监测血钙和尿钙水平。当患者发生高钙血症相关症状（倦怠、烦燥不安、恶心、口渴、食欲减退、意识模糊等）时，应测定血钙，严密观察患者病情变化。发生高钙血症时，应立即停药。后续应对措施参见上文艾地骨化醇的使用方法。艾地骨化醇会引起泌尿系结石吗？需要注意什么？日本的期临床研究两组泌尿系结石（包括肾结石、输尿管结石）的发生率相同，艾地骨化醇组 例（），阿法骨化醇组 例（），发生率较低。中国期临床研究未观察到泌尿系结石发生。由于可能会出现泌尿系结石，对泌尿系结石患者和存在泌尿系结石既往史的患者应谨慎给药；在治疗期间应定期监测尿钙水平，发现有高尿钙症时，采取停药或减量，适当处理。艾地骨化醇会引起肾功能不全吗？需要注意什么？日本期临床研究中，艾地骨化醇组和阿法骨化醇组的肾功能较基线无明显变化。中国期临床研究显示，血肌酐较基线升高者（），艾地骨化醇组 例（），阿法骨化醇组 例。血肌酐水平升高的原因尚不清楚，对于可能出现高尿钙或高钙血症的患者需注意监测肾功能的变化。艾地骨化醇的相关临床研究见表。综上，艾地骨化醇属于活性维生素 类似物，因其在 位的独特结构，使其与体内的维生素 结合蛋白形成更为持久紧密的结合，进而在体内产生较稳定的抑制骨吸收和促进骨微构建的效果。来自日本和中国的临床研究均证实艾地骨化醇具有增加骨密度和降低椎体和部分非椎体骨折的疗效。该药整体安全性良好，但需注意血钙和尿钙水平的监测，避免高钙血症和高尿钙症。同时艾地骨化醇与其他骨吸收抑制剂联合使用呈现较好的效果。作者贡献声明姜艳：执笔和全文修改；夏维波，章振林：全文审定；夏维波，章振林：组织专家讨论和修改参与讨论和制定本建议的专家（按姓氏笔画排列）刘建民（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、李梅（中国医学科学院北京协和医院）、林华（南京大学医学院附属鼓楼医院）、岳华（上海市第六人民医院）、金小岚（成都中医药大学附属医院 四川省中医医院）、姜艳（中国医学科学院北京协和医院）、夏维波（中国医学科学院北京协和医院）、袁凌青（中南大学湘雅二医院）、徐又佳（苏州大学附属第二医院）、章振林（上海市第六人民医院）、谢忠建（中南大学湘雅二医院）、廖二元（南华大学附属第一医院）中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 年 月第 卷第 期 ，表 艾地骨化醇治疗骨质疏松症的相关临床研究 研究年份对照样本量主要终点主要结论 等阿法骨化醇 （男 女 ）治疗 个月时，椎体骨折发生率在维生素 充足的原发性骨质疏松症患者中，艾地骨化醇治疗 个月更有效预防椎体和前臂骨骨折、显著改善腰椎骨密度，显著降低骨转换标志物 等 亚组分析阿法骨化醇 （男 女 ）治疗 个月时，三维 的髋部结构和生物力学特性艾地骨化醇治疗 个月增加患者髋部皮质骨横截面积、体积骨密度和骨量并保持皮质厚度；可能具有降低髋部骨折风险的潜力 等 事后分析阿法骨化醇 （男 女 ）治疗 个月时，骨转换标志物的变化艾地骨化醇快速降低骨转换指标，并持续维持在正常水平，不会过度抑制骨转换 等 事后分析阿法骨化醇 （男 女 ）治疗 个月时，椎体骨折发生率的亚组分析艾地骨化醇治疗 个月降低 骨折和严重椎体骨折的发生率 等阿法骨化醇 （男 女 ）治疗 个月时，腰椎骨密度变化中国原发性骨质疏松症患者应用艾地骨化醇治疗 个月，腰椎、全髋和股骨颈骨密度均 提 高；骨 密 度 提 高 不 受 基 线 血 清 或钙摄入量水平的影响 等阿法骨化醇 （男 女 ）患者，治疗 个月时，腰椎（）骨密度变化；治疗 个月，累计椎体骨折发生率 患者，艾地骨化醇治疗与阿法骨化醇比较，能够更好升高腰椎骨密度并维持髋部骨密度，两组椎体骨折发生率比较无明显差异 等双膦酸盐（阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠）（女）治疗 个月时，肌肉力量的变化艾地骨化醇联用双膦酸盐治疗 个月，显著提高绝经后骨质疏松女性患者的肌肉力量 等分为两组：艾地骨化醇联合地舒单抗组和普通维生素 联合地舒单抗组（女）治疗 个月时，骨密度的变化艾地骨化醇联用地舒单抗治疗 个月，与普通维生素 联合地舒单抗相比，增加股骨颈骨密度更加显著 等分为两组：艾地骨化醇联合地舒单抗组和艾地骨化醇联合唑来膦酸组（女）治疗 个月时，骨密度的变化不论既往是否应用过双膦酸盐治疗，艾地骨化醇联合地舒单抗或艾地骨化醇联合唑来膦酸均能够增加腰椎和髋部骨密度：糖皮质激素性骨质疏松症参 考 文 献 ：，：中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 原发性骨质疏松症诊疗指南（）中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，：，：，：，：，：中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 维生素 及其类似物临床应用共识 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，：，：，中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 年 月第 卷第 期 ，：，：，：，：，：，：，（），：日健中外制药有限公司 艾地骨化醇软胶囊说明书 （）：？，：，：，：，：，：，（）：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，（），：（收稿日期：）中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 年 月第 卷第 期 ，