NRAS突变型晚期黑色素瘤的治疗进展.pdf

936欢迎关注本刊公众号中国癌症杂志2023年第33卷第10期 CHINA ONCOLOGY 2023 Vol.33 No.10综 述NRAS突变型晚期黑色素瘤的治疗进展赵博伦，朱冠男空军军医大学西京医院皮肤科，陕西 西安 710032 摘要黑色素瘤的发生、发展与多种癌基因的激活密切相关。15%20%的黑色素瘤患者存在NRAS基因的激活突变，携带该突变基因的黑色素瘤具有更强的侵袭性，治疗难度大。由于RAS蛋白突变位点属于弱药物靶标，目前尚缺乏有效的靶向抑制剂，因此临床上多以免疫检查点抑制剂作为NRAS突变型晚期黑色素瘤的一线治疗方案，然而治疗反应率较低。近年来，在NRAS突变亚型中靶向治疗方案的探索主要集中在NRAS下游丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）通路，但结果不一：新型MEK1/2抑制剂tunlametinib，在晚期NRAS突变患者中总体客观缓解率（objectiveresponse rate，ORR）达到34.7%，较既往的binimetinib显著提高；然而泛RAF抑制剂belvarafenib和ERK抑制剂ulixertinib的期临床试验却未能展示出该药明显的优势。此外，以MEK抑制剂为基础的联合治疗也取得一定进展，现有证据表明，分子抑制剂类药物较免疫检查点抑制剂显示出更多的优势：选择性BRAF/CRAF抑制剂naporafenib（LXH254）与MEK抑制剂trametinib联合治疗NRAS突变型黑色素瘤的b期临床试验中ORR达到46.7%；细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase4/6，CDK4/6）抑制剂ribociclib和binimetinib联合治疗在携带NRAS突变同时合并细胞周期蛋白基因异常的人群中可达32.5%；黏着斑激酶（focaladhesionkinase，FAK）抑制剂IN10018联合cobimetinib的研究结果也表现出较好的ORR（38.5%）；但免疫检查点抑制剂程序性死亡蛋白配体-1（programmeddeathligand-1，PD-L1）单抗durvalumab联合trametinib方案仅使27.2%的患者达到部分缓解（3/11）。与此同时，部分临床前研究结果也显示出一些转化潜质：如热激蛋白90（heatshockprotein90，HSP90）抑制剂XL888和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶19（serine/threonineproteinkinase19，STK19）抑制剂均在动物模型中表现出显著抑制NRAS突变型黑色素瘤细胞生长的能力。本文综述了NRAS突变型黑色素瘤的致癌机制及近年来治疗领域的研究进展，旨在展示该亚型患者的治疗现状，对多种新型治疗方法的临床研究结果进行总结和归纳，为当前临床实践和未来联合治疗方案提供依据。关键词NRAS基因突变；黑色素瘤；致癌机制；靶向治疗中图分类号：R739.5 文献标志码：ADOI:10.19401/ki.1007-3639.2023.10.006Advances in the treatment of advanced melanoma with NRAS gene mutation ZHAOBolun,ZHUGuannan(DepartmentofDermatology,XijingHospital,AirForceMilitaryMedicalUniversity,Xian710032,ShanxiProvince,China)Correspondenceto:ZHUGuannan,E-mail:.AbstractOncogenicmutationsareresponsibleforamajorityofthemalignancyofmelanoma.ActivatingmutationsofNRAS genearefoundin15%-20%melanomacases,endowingthetumorcellswithmoreaggressivephenotypesandgreaterdifficultytotreat.ThedevelopmentoftargetedinhibitorofmutantNRASremainsabigchallengesincethemutationsitescouldhardlybedruggable.Therefore,immunecheckpointinhibitorsarecurrentlyrecommendedasthefirst-linetherapyforNRASmutantadvancedmelanomaalbeittheresponserateisstillfarfromsatisfaction.Inrecentyears,theexplorationoftargetedtherapyregimenshasfocusedonthedownstreampathwayofNRAS,themitogen-activatedproteinkinase(MAPK)pathway.AnovelMEK1/2inhibitortunlametinibwasreportedtoachieveanobjectiveresponserate(ORR)of34.7%whichishigherthantheORRofbinimetinibinpreviousreport.However,thephasetrialofthepan-RAFinhibitorbelvarafenibandtheERKinhibitorulixertinibfailedtoshow基金项目：国家自然科学基金（82172607；81702714）。第一作者：赵博伦（ORCID:0000-0003-0326-459X），硕士研究生在读。通信作者：朱冠男（ORCID:0000-0002-2980-0074），博士，副主任医师，空军军医大学西京医院皮肤科主任，E-mail:。937中国癌症杂志2023年第33卷第10期markedbenefits.Inthemeanwhile,MEKinhibitor-basedcombinationtherapyhasalsoachievedsomeprogress:itwasreportedinthephasebtrialoftheselectiveBRAF/CRAFinhibitornaporafenib(LXH254)combinedwithTrametinibinNRASmutantmelanomathattheORRwas46.7%.TheORRofbinetinibplusthecyclin-dependentkinase4/6(CDK4/6)inhibitor,ribociclib,was32.5%inpatientswithNRASmutationwithconcurrentalterationsofCDKN2A,CDK4,orCCND1.Theresponserateofthecombinationoffocaladhesionkinase(FAK)inhibitor,IN10018,andcobimetinibwas38.5%.Ontheotherhand,only27.2%ofpatientscarryingNRASmutationrespondedpartiallytothecombinedregimenofimmunecheckpointinhibitorprogrammeddeathligand-1(PD-L1)monoclonalantibodydurvalumab+trametinib.Inaddition,somepreclinicalfindingshavealsoshowntranslationalpotentials:forexample,heatshockprotein90(HSP90)inhibitorXL888andserine/threonineproteinkinase19(STK19)inhibitorswerefoundtoinhibitthegrowthofNRASmutantmelanomainanimalmodels.ThisarticlereviewedtheoncogenicrolesofNRASmutationinmelanomaandthecutting-edgeclinicaltrialsforthetreatmentofNRASmutantmelanoma,aimingtoprovidealterativetreatmentoptionsforclinicalpracticeandinspirenovelcombinationregimen.Key wordsNRASmutation;Melanoma;Carcinogenesis;TargetedtherapyNRAS和BRAF是人类黑色素瘤中突变率最高的两个驱动基因，其中，针对BRAFV600位点突变的靶向抑制剂已获得较高的治疗反应率，但携带NRAS突变的病例治疗仍十分困难。RAS基因家族作为一类原癌基因，在进化中较为保守，参与细胞增殖、凋亡、分化和骨架构建等多种重要生物学过程，本文就NRAS突变型黑色素瘤治疗的新进展予以综述。1 NRAS基因在黑色素瘤中的促癌机制RAS基因家族包含3种功能性基因：NRAS、KRAS和HRAS，分别位于1号、11号、12号染色体短臂上1，编码产物为相对分子质量均为21103的G蛋白，属于一种小GTP酶，经鸟嘌呤核苷酸交换因子（guaninenucleotide-exchangefactor，GEF）介导活化，再由GTP酶活化蛋白（GTPase-activatingprotein，GAP）催化水解还原为无活性形式，以两种状态循环的方式进行活性调节2，被称为细胞的“分子开关”。高加索人群和中国人群的黑色素瘤NRAS突变率相近，分别为15.0%20.0%3和10.9%20.0%4，多发生于第61位密码子，并以Q61R为主，突变后的细胞中NRAS处于持续激活状态，相比于BRAF/NRAS双野生甚至BRAF突变型病例，携带NRAS突变的黑色素瘤侵袭性更 强5-7。在正常细胞中，RAS活化促进BRAF/CRAF形成二聚体，二聚后的RAF兄弟蛋白才被激活，与野生型细胞（由BRAF负责信号转导）不同，在NRAS突变的黑色素瘤细胞中，信号主要由CRAF转导8。活化的RAS蛋白主要通过3条信号转导通路发挥对黑色素瘤的促癌作用9（图1）。MAPK信号转导通路：GTP结合的RAS变构激活RAF，随后依次级联激活丝裂原活化蛋白激酶激酶（MAPKK）家族（MEK1、MEK2）及MAPK家族（ERK1、ERK2），推动细胞周期、促进增殖10-14。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositide3-kinases，PI3K）/丝氨酸-苏氨酸激酶（serine/threoninekinaseproteins，AKT）（PI3K-AKT）信号转导通路15：PI3K由RAS激活后磷酸化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸phosphatidylinositol(4,5)bisphosphate，PIP2分子生成磷酸化磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸phosphatidylinositol(3,4,5)trisphosphate，PIP3，后者招募激活AKT。AKT可以通过磷酸化底物抑制TP53降解并抑制多种促凋亡蛋白活 性16，阻断凋亡。此外，AKT触发级联反应，导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target ofrapamycin，mTOR）的激活，通过促进细胞代谢、推动细胞周期及抑制自噬等方式促进肿瘤增 殖17。RAL信号转导通路18：RAL（RAS-like）GTPases属于RAS小GTP酶，包括Ral-鸟嘌呤核苷酸交换因子（Ral-GEF），例如Ral-GDS、RalA和RalB等，在活性GTP和非活性GDP结合构象之间循环。RalGEF的激活促进黑色素瘤的增殖18和锚定性生长19-20；Ral还可以通过与Ral相互作用蛋白RLIP76（也称RalBP1）的结合，促进黑色素瘤血管的生成22-22。9382 NRAS突变型黑色素瘤的治疗现状由于缺乏有效的靶向抑制剂，目前美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancer Network，NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）指南23-24中均推荐以免疫治疗作为NRAS突变型晚期黑色素瘤的一线治疗，但NRAS突变状态对免疫疗效的影响报道并不一致：Jaeger等25对16项临床研究进行系统评价发现NRAS突变的黑色素瘤病例比野生型对免疫检查点抑制剂具有更高的客观缓解率（objectiveresponse rate，ORR）（RR=1.28，95%CI：1.011.64）。然而在亚洲人群26，接受程序性死亡蛋白-1（programmeddeath-1，PD-1）单抗治疗的NRAS突变型亚组疗效却显著差于野生型亚组：在皮肤型患者中，两亚组ORR分别为9.5%和23.9%；在非皮肤型患者中，两亚组ORR分别为0.0%和13.7%。少部分NRAS突变病例也可获益于MEK抑制剂：比美替尼（binimetinib）在NRAS突变型晚期患者的期临床试验（NEMO研究）证实，binimetinib组中位无进展生存期（medianprogression-freesurvival，mPFS）长于达卡巴嗪组（2.8个月 vs 1.5个月），但ORR仅为15%27。另一MEK抑制剂匹马赛替尼（pimasertib）在NRAS突变型患者中达到27%的ORR，虽高于达卡巴嗪对照组（14%），但中位总生存期（medianoverallsurvival，mOS）差异无统计学意义（HR=0.89，95%CI：0.61 1.30）28。由于临床获益有限，目前MEK抑制剂仅作为免疫治疗进展后的二线选择。3 NRAS突变型黑色素瘤的治疗进展3.1 单药治疗由于突变位点已经明确，既往研究曾尝试针对突变位点的靶向治疗，然而不同于BRAF V600突变位点，RAS蛋白突变位点属于弱药物靶标，因为在核苷酸结合位点之外缺乏药物分子的结合口袋，GTP分子与RAS蛋白的亲和力达到皮摩级别，针对GTP本身的竞争性抑制药物已被证实无图1 NRAS突变的信号转导示意图Fig.1 The schematic diagram of signal transduction of NRAS mutationOncogenicsignaltransductionfollowingNRASmutationcausesmelanomadevelopmentmainlythroughMAPKsignaling,PI3K-AKTsignalingpathwayandRAS-RALsignalingpathway.Blackarrow:Conducted;Redarrow:Enhanced;Redarea:Abnormalactivation.赵博伦，等 NRAS突变型晚期黑色素瘤的治疗进展939中国癌症杂志2023年第33卷第10期效29。其他的单药治疗策略包括以下几种：3.1.1 RAS抑制剂法尼基转移酶抑制剂（farnesyltransferaseinhibitor，FTI）：FTI的作用机制是通过抑制法尼基转移酶将法尼基结合到p21RAS羧基端的半胱氨酸（cysteine，Cys）残基，使其不能被羧甲基化，p21RAS就不能定位在细胞膜上，从而阻滞RAS的激活。但目前FTI阻断RAS翻译后修饰和细胞膜定位只能在理论上实现，一项FTI的期临床试验入组的14例黑色素瘤患者均无治疗反应，已提前终止30。此外，此类药物显著的毒性也限制了其进一步开发及临床转化31-32。新 近 公 布 K R A S 抑 制 剂 索 托 拉 西 布（sotorasib，KRAS G12C靶向抑制剂，NCT03600883）可明显延长KRAS G12C突变实体瘤患者的mPFS33-34，这一结果提示该药或将给携带NRAS G12C突变的黑色素瘤患者带来获益，但仍需临床数据验证。3.1.2 RAF-MAPK通路抑制剂由于针对NRAS突变位点的靶向抑制剂开发进展缓慢，因此NRAS突变型黑色素瘤的治疗策略主要是通过抑制其活化后的下游效应，目前主要集中在RAF-MAPK通路抑制剂。3.1.2.1RAF抑制剂经shRNA同时敲低BRAF和CRAF可显著抑制NRAS突变型黑色素瘤的生长35，因此，泛RAF抑制剂或可有效地阻断NRAS信号向MEK的传递。在泛RAF抑制剂belvarafenib（又称RG6185或HM95573）的期临床试验中其ORR为11%，mPFS为25周36。3.1.2.2MEK1/2抑制剂2023年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）会议上公布新型MEK1/2选择性抑制剂妥拉美替尼（tunlametinib、HL-085）在晚期NRAS突变型黑色素瘤的疗效数据显示总体ORR为34.7%，即使在免疫治疗失败的患者中，ORR也高达39.1%37，较既往binimetinib的疗效有明显提高27。3.1.2.3ERK抑制剂ERK是MAPK通路中的关键节点，抑制ERK活性可以提高NRAS突变黑色素瘤对MEK抑制剂的反应38。在NRAS突变黑色素细胞中，ERK抑制剂VX-11e对细胞增殖的抑制作用比MEK抑制剂更明显39。但在期临床试验中，应用ERK1/2抑制剂优立替尼（ulixertinib），仅13.5%的患者达到部分缓解40。3.2 联合治疗由于NRAS活化后激活的下游通路较多，单一通路抑制剂易产生耐药，故联合不同通路治疗也被不断尝试，主要策略是以MEK抑制剂为基础联合其他通路抑制剂或免疫治疗药物。3.2.1 基于MEK抑制剂的联合方案3.2.1.1靶向抑制剂NRAS突变型黑色素瘤细胞对泛RAF抑制剂的耐药与MAPK活化的相关性已被证实，故联合曲美替尼（trametinib）可增强泛RAF抑制剂的疗效41。目前正在进行的泛RAF抑制剂联合MEK抑制剂的临床试验有NCT02974725、NCT03284502等，NCT03284502目前公布的ORR为40%（n=9）。此外，选择性BRAF/CRAF抑制剂naporafenib(LXH254)与trametinib联合治疗KRAS/BRAF突变的非小细胞肺癌和NRAS突变黑色素瘤的b期临床试验结果42显示，接受naporafenib 200 mg每日两次联合trametinib 1 mg每日2次治疗的患者的ORR和mPFS分别为46.7%和5.52个月。除了MAPK通路外，同时抑制PI3K-AKT通路也可产生协同作用43。PI3K抑制剂（alpelisib）联合binimetinib的b期临床试验中ORR为20%44。而AKT抑制剂（GSK2141795）和trametinib的联合方案的期临床试验显示mPFS和mOS仅为2.3和4.0个月，ORR为0%，未能产生临床获益45（表1）。3.2.1.2CDK4/6抑制剂CDK4/6抑制剂瑞博西尼（ribociclib）和binimetinib联合治疗的期队列（n=41）结果显示，mPFS为3.7个月，总体ORR为19.5%，在伴有CDKN2A、CDK4或CCND1基因表达异常的患者表现出更高的ORR（32.5%），因此，携带NRAS突变和细胞周期基因异常的患者从该联合方案获益的可能性更高46。940表1 针对NRAS突变型黑色素瘤的临床试验Tab.1 Treatment of NRAS mutant melanoma in clinical trialsIdentifierTargetStudydesignNRAS-mutantmlanoma patientsEfficacyTime frameNCT03013101,NCT02821000,NCT02738489,CTR2016087225PD-1antibobyClinicaldatafromfourclinicaltrialsinpatientswithadvancedmelanomatreatedwithanti-PD-1monoclonalantibodies between 2016 and 2019wereanalyzed.Theefficacyofimmunotherapyinpatientswithcutaneousandnon-cutaneousNRASmutantmelanomawasanalyzedseparately.A total of 206 patients were assessed,including12patientswithNRAS-mutatedcutaneousmelanomaand21patientswithNRAS-mutatednon-cutaneousmelanomaIncutaneousmelanoma,patientswithNRASmutationshadaloweroverallresponserate(ORR)thanpatientswithoutNRASmutations(9.5%vs23.9%).Innon-cutaneousmelanoma,response rates were 0%and 13.7%,median progression-free survival(mPFS)was3.6monthsand4.3months(P=0.015),andmediansurvivaltime(mOS)was10.8monthsand15.3months(P=0.025)in NRASmutantandwild-typepatients,respectively2016-2019NCT0176316427MEKi binimetinibPhaserandomized,multicenter,open-labelclinicaltrial.Patientswithadvanced,unresectablestage C-NRAS mutatedmelanomawhowerepreviouslyuntreatedor progressed following priorimmunotherapywererandomized(2:1)toreceivebinimetinib45mgorallytwicedailyordacarbazine1 000 mg/m2intravenouslyevery3weeks.A total of 402 patients withNRAS-mutatedmelanoma were enrolled,269 treated withbinimetiniband233treatedwithdacarbazine(1:2)InthebinimetinibarmmPFSwas2.8monthsand1.5monthsinthedacarbazinearm2013-2015NCT0169306828MEKi pmasertibPhasemulticenter,open-label clinical trial.Patients withunresectablestagec/M1 NRAS-mutatedcutaneousmelanomawererandomized2:1toreceivepmasertib(60mgorallytwicedaily)orDTIC(1 000 mg/m2intravenously).Primaryendpoint:investigator-assessedPFS;secondaryendpoints:OS,ORR,qualityoflife(QoL),andsafety.191patientswithNRASmutatedcutaneousmelanoma,191 treated(pimasertib n=130,DTIC n=61)PFSand6-monthPFSratesweresignificantlyimprovedinthepimasertibarmcomparedwiththeDTICarm:13weeksversus7weeks,17%vs9%.Investigator-assessedORRwas27%inthepimasertibarmand14%intheDTICarm.However,therewasnodifferenceinOSbetweenpatientstreatedwithpimasertib and DTIC(mOS 9 and 11 months,respectively;HR=0.89,95%CI:0.61-1.30)2012-2014NCT0006012530Farnesyltransferaseinhibitor(FTI)Three-stagetrialdesign,upto40patients,stoppedearlyiffirst14patientsdidnotrespond,orfirst28patientshadlessthan2responders14patientswithNRAS mutatedmelanoma2patientspresentedwithgrade3toxicityandallpatientshadnoclinicalresponseandthetrialwasprematurelydiscontinued2003-2006IdentifierTargetStudydesignNRAS-mutantmlanoma patientsEfficacyTime frameNCT0311881736RAFibelvarafenibSingle-arm,open-label,multicenter,phase extensionstudy9 NRASmutatedmelanoma patientsORR 11%,mPFS 25 weeks2017-2020NCT0397315137MEKi HL-085Phase/,single-arm,dose-escalationandcohortexpansionstudy42patientswithNRAS mutatedmelanomaHL-085waspublishedin2023confirminganORRof34.7%2019-2023赵博伦，等 NRAS突变型晚期黑色素瘤的治疗进展941中国癌症杂志2023年第33卷第10期3.2.1.3FAK抑制剂FAK抑制剂（IN10018）联合考比替尼（cobimetinib）在NRAS突变黑色素瘤患者的期临床试验中ORR为38.5%，mPFS为5.45 个月47。3.2.1.4自噬抑制剂已证实细胞自噬可保护肿瘤细胞免受RAS抑制剂的细胞毒性作用48，现有临床试验（NCT03979651）正在评估自噬抑制剂（羟氯喹）联合MEK抑制剂治疗NRAS突变黑色素瘤的疗效，但研究结果尚未公布。3.2.1.5免疫检查点抑制剂针对PD-L1的度伐利尤单抗（durvalumab）联合trametinib（同用或序贯）方案在NRAS突变患者中获得27.7%的部分缓解（3/11）49。IMspire170研究对比了cobimetinib联合PD-L1单抗阿替利珠单抗（atelizumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）一线治疗BRAF野生型患者，IdentifierTargetStudydesignNRAS-mutantmlanoma patientsEfficacyTime frameNCT0297472542BRAF/CRAF protein kinasesinhibitorNaporafenib(LXH254)+MEKi trametinibPhaseb escalation/expansionstudy30patientswithNRAS mutatedmelanomaTheORRwas46.7%,themedianDORwas3.75andtheoverallmedianPFSwas5.52monthsinpatientstreatedwithnaporafenib200mgtwiceadayplustrametinib1mgoncedaily.2017-2023NCT0144905844PI3KinhibitorBYL719+MEKi binimetinibPhaseb open-label,multicenter,doseescalationandexpansionstudy5 NRASmutatedmelanoma patientsORR 20%2011-2017NCT0194192745MEKi trametinib+AKTinhibitorGSK2141795Phasenon-randomized,multicenter,open-labelclinical trialEfficacyandsafetyofMEKinhibitorscombinedwithAKTinhibitorsin10patientswithNRAS-mutatedmelanomaand10patientswithBRAFWT/NRASWT melanomaThemPFSandmOSofthe10NRAS-mutatedmelanomapatientswereonly2.3and4.0months.MedianPFSandOSforthewild-typecohortwere2.8monthsand3.5months,respectively.Noobjectiveresponseswereidentifiedineithercohort.ThecombinationofTrametinibandGSK2141795hasnosignificantclinicalactivityinNRASmutantsorBRAFWT/NRASWT melanomas2013-2020NCT03932253MEKi FCN-159Phasea/b,open-label,dose escalation and dose expansionstudy33patientswithNRAS mutatedmelanomawere enrolledTheORRandclinicalbenefitrateswere19.0%and52.4%,respectively.Mediandurationofresponseandprogression-freesurvivalwere4.8monthsand3.8months(1.8-5.6months),respectively.2019-2023NCT03284502MEKi cobimetinib+RAFi HM95573Phaseb,open-label,multicenterdoseescalationstudy9 NRASmutatedmelanoma patientsAvailabledatapublishedORRof40%2017-2023NCT03979651MEKi trametinib+autophagyinhibitorhydroxychloroquinePhaseb/non-randomized,open-labelclinical trial29 NRASmutatedmelanoma patientsResultstobefurtherpublished2019-2022NCT04109456MEKi cobimetinibPhaseb open-label clinical studyEstimated enrollment is120patientswithNRASmutatedmelanomaResultstobefurtherpublished2019-2023mPFS:Medianprogression-freesurvival;mOS:Medianoverallsurvival;ORR:Overallresponserate.WT:Wildtype.表1（续）942发现两种治疗的mPFS（5.7个月 vs 5.5个月）及ORR（53%vs 65%）差异无统计学意义，即使在NRAS突变的患者中，cobimetinib联合atelizumab方案也未能显示出优势50。3.2.2 基于酪氨酸激酶抑制剂的联合方案NRAS突变黑色素瘤表达大量细胞表面受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK），具有驱动细胞增殖的潜力，例如Axl、ERBB2、c-MET、EGFR等51-52。索拉非尼（sorafenib，VEGFR抑制剂）联合MET酪氨酸激酶抑制剂（tivantinib）治疗晚期实体肿瘤的期临床试验中53，NRAS突变黑色素瘤患者的ORR虽然低于野生型或未知状态的患者（20.0%vs 33.3%），但其mPFS却更长（5.4个月 vs 3.3个月），初步显示出TKI联合METi的协同疗效。4 总结与展望本综述所阐述的临床研究的具体情况见表1。目前针对NRAS突变型黑色素瘤的靶向和免疫治疗方案均未能媲美BRAF抑制剂在BRAF突变型病例中达到的治疗反应率，但近年来基于MEK抑制剂的部分联合治疗策略已经取得喜人的 进展54。此外，临床前研究中，热激蛋白90（heatshockprotein90，HSP90）抑制剂55及丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶19（serine/threonineproteinkinase19，STK19）抑制剂56也显示出很强的转化潜力，有望成为未来NRAS突变型黑色素瘤治疗的 突破口。利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。参 考 文 献1TSAIFD,LOPESMS,ZHOUM,etal.KRAS4Asplicevariantiswidelyexpressedincancerandusesahybridmembrane-targetingmotifJ.ProcNatlAcadSciUSA,2015,112(3):779-784.2MACARAIG.TherassuperfamilyofmolecularswitchesJ.CellSignal,1991,3(3):179-187.3JAKOBJA,BASSETTRLJr,NGCS,etal.NRASmutationstatusisanindependentprognosticfactorinmetastaticmelanomaJ.Cancer,2012,118(16):4014-4023.4曾颖,康晓静,张祥月,等.肢端型黑素瘤NRAS基因突变检测及预后分析J.中华皮肤科杂志,2016,49(7):474-477.5LALLYSE,MILMANT,ORLOFFM,etal.Mutationallandscapeandoutcomesofconjunctivalmelanomain101patientsJ.Ophthalmology,2022,129(6):679-693.6LISZKAYG,MTRAIZ,CZIRBESZK,etal.PredictiveandprognosticvalueofBRAFandNRASmutationof159sentinellymphnodecasesinmelanoma-aretrospectivesingle-institutestudyJ.Cancers(Basel),2021,13(13):3302.7ZABLOCKAT,KREISMANEM,PJANOVAD,etal.