NLR、PLR、MLR在2型糖尿病及其并发症中应用的研究进展.pdf

山东医药2023 年第 63 卷第 31 期NLR、PLR、MLR在2型糖尿病及其并发症中应用的研究进展宋炳琪1，2，张新焕2，王燕2，曹铭锋21 山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，济南250000；2 山东第一医科大学第二附属医院内分泌科摘要：2型糖尿病（T2DM）是一种多发且严重威胁人类健康的代谢性疾病，慢性炎症在T2DM的发生、发展及其并发症发生中起重要作用。作为炎症标记物，与单个炎症标记物相比，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）可更稳定地衡量慢性炎症程度和炎症细胞比例。越来越多的证据表明，NLR、PLR及MLR与T2DM胰岛素抵抗及糖代谢异常密切相关，在T2DM慢性并发症如糖尿病肾病、视网膜病变、周围神经病变、糖尿病足溃疡及骨质疏松的发展、预后及转归中起重要作用，并对T2DM合并动脉粥样硬化、心力衰竭及急性脑梗死的严重程度及预后有一定预测价值。关键词：2型糖尿病；中性粒细胞与淋巴细胞比值；血小板与淋巴细胞比值；单核细胞与淋巴细胞比值；并发症doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.31.027 中图分类号：R587.1 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）31-0111-05糖尿病是一种严重威胁人类健康的代谢性疾病。根据国际糖尿病联盟数据统计，2021年全球糖尿病患者高达 5.37亿人，到 2045年预计将增加至7.83亿人，其中90%以上为2型糖尿病（T2DM）1。文献报道，糖尿病发病率有逐年上升趋势2。T2DM发生的机制复杂，慢性炎症在T2DM及其并发症的发生、发展中扮演重要角色。作为反映慢性炎症程度及炎细胞种类的稳定性标志物，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）在T2DM的发生及其并发症方面发挥的作用越来越受到人们重视。现就NLR、PLR、MLR在T2DM及其并发症中应用的研究进展综述如下。1 NLR、PLR、MLR在T2DM中的应用 近年来，炎症和免疫通路的激活越来越多的被认为与许多疾病发生、发展相关。研究已证实，NLR、PLR及 MLR与炎症疾病、心血管疾病、肿瘤、糖尿病及其并发症的发生、发展相关且对其有预测价值3-5。NLR、PLR、MLR代表的是两种炎症标记物的组合，表示一种平衡状态，比单一的白细胞成分计数具有更好的稳定性。22XU S X，LIU D Z，CHANG T H，et al.Cuproptosis-associated lncRNA establishes new prognostic profile and predicts immunotherapy response in clear cell renal cell carcinoma J.Front Genet，2022，13：938259.23张艳红，马社君，王少芳，等.肾癌预后影响因素的多因素回归分析 J.中华实验外科杂志，2015，32（3）：638-640.24王宁，李明义，杨培谦.肾癌预后分析系统概述 J.中国医刊，2016，51（9）：26-28.25BIAN Z L，FAN R，XIE L M.A novel cuproptosis-related prognostic gene signature and validation of differential expression in clear cell renal cell carcinoma J.Gene，2022，13：851.26ZHANG W T，GONG Y M，ZHANG C Y，et al.A novel cuprotosis-related gene FDX1 signature for overall survival prediction in clear cell renal cell carcinoma patientsJ.Biomed Res Int，2022，2022：9196540.27HUANG X，WANG T，YE J L，et al.FDX1 expression predicts favourable prognosis in clear cell renal cell carcinoma identified by bioinformatics and tissue microarray analysisJ.Front Genet，2022，13：994741.28ZENG S，ZHANG H，ZHANG 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胰岛素抵抗的发生有预测价值9。1.1.2PLRPLR作为一种炎症标记物，可以反映机体的炎症状态和血小板的活化情况10；同时其作为一种稳定的炎症指标，优于单独应用血小板和淋巴细胞的评估效果。高血小板与胰岛素抵抗密切相关，血小板和淋巴细胞相互连接，可以激活血小板产生细胞因子和趋化因子，促使白细胞的聚集。同时血小板也会因为白细胞的增多而逐渐增多。再者血小板在炎症反应中可以诱导各种趋化因子、细胞免疫因子及其他介质的释放。血小板也能调节内皮细胞、淋巴细胞和中性粒细胞，使它们向受损部位聚集。以上原因导致的血小板、白细胞以及各种细胞因子的增加均可造成胰岛细胞功能的损伤，影响胰岛素信号的传导，加重胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足。在T2DM的形成机制中，慢性炎症导致的血小板激活、血栓形成以及炎症因子的释放发挥核心作用11。多个研究显示，在T2DM合并阻塞性睡眠呼吸障碍低通气综合征、多囊卵巢综合征等合并症时，PLR、MLR、NLR值与胰岛素抵抗存在密切相关性，认为炎症介质可以降低胰岛素受体的数量和亲和力，降低组织对胰岛素的敏感性12-13。同时，胰岛素抵抗也能直接介导炎症反应，使外周血NLR、PLR、MLR值增高，形成恶性循环。王飞等9研究显示，T2DM患者并发丙型肝炎时，PLR诊断预测胰岛素抵抗的受试者工作特征曲线下面积为0.703，提示PLR可作为预测糖尿病胰岛素抵抗的炎症标志物。1.1.3MLR与 NLR 和 PLR 类似，单核细胞数量的升高也损伤胰岛细胞造成胰岛素分泌不足、影响胰岛素信号的传导。同时T2DM患者的胰岛素抵抗，使淋巴细胞的免疫通路受到抑制，单核细胞却相应增加，使MLR水平升高14，反过来又会加重胰岛素的分泌不足和胰岛素抵抗。MLR对预测T2DM有一定意义，但MLR与胰岛素抵抗的相关文献偏少。1.2在T2DM糖代谢异常中的应用糖代谢异常受环境和基因的调控，但慢性炎症在糖代谢异常方面也发挥了积极作用。先天性免疫系统的激活促进了糖代谢异常的发生。研究表明，在T2DM初期，糖代谢早期出现异常患者的NLR值比糖代谢正常患者显著升高，并且与血糖控制的水平存在一定的相关性15。另一项研究也显示，孕妇产后T2DM患者的空腹血糖及糖化血红蛋白水平与NLR值呈正相关，产后糖代谢异常随晚期孕产妇外周血NLR水平的升高而增加16。T2DM的糖代谢异常也与PLR和MLR相关，且病情严重程度也与 NLR、PLR和 MLR的水平均有一定的相关性17。2 NLR、PLR、MLR在T2DM并发症中的应用 2.1糖尿病肾病（DKD）DKD是T2DM严重的并发症之一。随着医学技术的发展，人们越来越认识到，在DKD的发病过程中，炎症反应与肾小球血管内皮细胞的损伤、肾小球滤过屏障的破坏以及大分子蛋白的漏出密切相关。研究证实，在DKD实验动物发现其血液中NF-B的表达以及其他炎症因子的水平均明显升高，并且抗炎治疗能显著改善肾小球损害18，表明慢性炎症的严重程度与DKD的预后相关，严重的慢性炎症可以加速DKD的进展速度。但是炎症程度和炎症标记物在预测DKD的转归方面存在一定的局限性，有些研究结果甚至截然相反，但综合多数研究结果，部分炎症标记物在预测DKD的发展方面有一定的意义。2.1.1NLRNLR作为可靠、稳定且易获得的炎症标记物，也广泛应用于DKD的研究。炎症导致中性粒细胞升高，升高的中性粒细胞可以引起微血管内皮细胞的活化和损伤。活化的内皮细胞又会导致中性粒细胞的活化、募集、黏附和转运，导致炎症反馈效应，加重肾小球微血管的损伤，从而加重DKD患者的病情。研究表明，DKD患者的NLR值明显高于糖尿病不伴有肾病的患者，且随着 NLR 水平的增加，患者蛋白尿也明显增加，二者具有直线相关性19-20。相关分析显示，NLR与血浆尿素氮、肌酐及24 h尿微量白蛋白均呈正相关，与肾小球滤过率呈负相关，随着尿白蛋排泄增加，NLR值也随着增加。112山东医药2023 年第 63 卷第 31 期以上分析均说明，NLR水平值的变化可以影响DKD患者的病情并与 DKD 的发生、发展相关。研究显示，NLR也可以作为DKD进展预测的炎症标记物，预测DKD的进展，但NLR毕竟是通过炎症因子间接判断DKD的发展，有一定的局限性21。2.1.2PLRPLR反映血小板的活化情况和炎症状态22，已经被证实与肿瘤、心血管疾病、糖尿病及其并发症相关并对其有预测价值23。血小板与淋巴细胞的连接有助于其对自身的激活导致血小板增多。同时血小板也能调节肾脏微血管的内皮细胞，使血小板不断向血管受损部位聚集，导致受损部位的肾脏微血管呈血栓前状态。这些因素均会导致糖尿病患者肾脏缺血缺氧，加速肾脏微血管内皮细胞损伤，加重微血管并发症。同时，还可释放含有多种细胞因子的颗粒、致密颗粒，加重肾脏炎症及氧化应激损伤。研究显示，随着DKD患者尿蛋白排泄率的增加，外周血中血小板数量增加，淋巴细胞数量减少，PLR增大，说明PLR与DKD存在一定的相关性。相关分析显示，PLR与DKD患者外周血中肌酐、尿素氮及24 h微量尿蛋白呈正相关，与肾小球滤过率呈负相关24。但PLR能否作为DKD发展的预测指标，还有待于进一步证实。2.1.3MLR因单核细胞活化可分泌多种炎症因子，损伤肾脏微血管的内皮细胞；其次在肾小球动脉硬化的过程中起到重要作用的吞噬细胞增加，加重了肾小球的动脉粥样硬化，使肾脏纤维化加重；再次，在持续高血糖状态下，淋巴细胞凋亡增加，在低免疫状态下引起的氧化应激反应；加重肾小管的间质病变。以上原因可加速肾小球硬化、肾小管萎缩及肾脏间质纤维化。有相关文献报道，糖尿病患者体内T淋巴细胞亚群的比例失调，机体处于低度炎症状态，加剧了肾脏损伤的发生25。以上均表明，单核细胞-淋巴细胞系统在DKD发展中起重要作用。MLR与DKD患者外周血中肌酐、尿素氮及24 h尿微量蛋白呈正相关，与肾小球滤过率呈负相关，证明MLR与DKD之间存在密切关系26。某些研究显示，MLR也可作为DKD发展的预测因子27，但存在不同意见。2.2视网膜病变视网膜病变是T2DM常见的微血管并发症之一，近年来不少研究表明在视网膜病变的早期及发展阶段，炎症反应都起到了重要作用28。在T2DM中，炎症触发血管内皮细胞、淋巴细胞及血小板的活化，引起中性粒细胞的浸润及对内皮细胞的损伤。炎症环境中促炎因子的释放、凝血级联反应的激活、补体系统和淋巴细胞的活化均可加速内皮功能和微循环损伤，导致眼底视网膜微血管病变。在此过程中，中性粒细胞、血小板、单核细胞、淋巴细胞相互影响。研究显示，T2DM并发视网膜病变患者 PLR水平显著高于糖尿病未伴发视网膜病变患者29。PLR与T2DM伴发视网膜病变密切相关，并且当 PLR103.9时，视网膜病变的发生率明显升高，且与T2DM伴发视网膜病变的分期有关。MLR是糖尿病视网膜病变的独立危险因子，MLR2.25 时，其预测糖尿病视网膜病变的特异度为69.6%，灵敏度为 47.1%，其曲线下面积为 0.581，MLR与T2DM并发视网膜病变密切相关30。2.3T2DM周围神经病变（DPN）作为T2DM慢性并发症之一，DPN具有缓慢、多样、隐匿等特点，常缺乏有效的治疗方法。因此，早期判断DPN的发生尤其重要。目前，DPN的发病机制不十分清楚，可能与自身免疫反应、糖代谢紊乱、机体氧化应激及微炎症反应等相关31。其中微炎症反应被认为是其发生的主要病因。也有观点认为，T2DM周围神经病变是一种炎症性疾病患者长期处于静息状态的严重反应32。中性粒细胞、血小板、单核细胞以及淋巴细胞皆参与其中。中性粒细胞、单核细胞、血小板、淋巴细胞等都是重要的炎症调节因子，中性粒细胞分泌多种炎症介质，损伤机体微血管，周围神经缺血、缺氧及营养物质的缺乏，导致周围神经受损。淋巴细胞减轻体内氧化应激反应，保护外周神经免受损害。中性粒细胞的增加和/或淋巴细胞的降低均能加重外周神经的损伤。钟宏文等33研究结果示，T2DM 并发周围神经病变组 NLR、PLR 值显著高于糖尿病不伴有周围神经病变组，NLR、PLR同T2DM的高血糖水平和持续时间呈正相关，提示高 NLR、PLR值患者可能存在周围神经细胞结构和功能的破坏，可以预测T2DM伴有周围神经病变的发生。研究显示，PLR与T2DM并发神经病变之间存在显著相关性，NLR、PLR对T2DM周围神经病变早期诊断的特异度和灵敏度均较高34。2.4T2DM足溃疡/炎症（DFU/DFI）DFU/DFI是T2DM常见的并发症之一。由于T2DM患者常伴有微血管病变，供氧供血不足，并伴有远端神经病变，引起足部炎症、溃疡、坏死或坏疽，预后不良，存在较高的致残率。引起糖尿病足溃疡或炎症的原因复杂，但炎症反应在此过程中起着重要作用，全身炎症可导致血小板、中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞水平发生变化。糖尿病足炎症或溃疡发生及严重程度与炎症反应关系密切，通过检测外周血的炎症细胞或炎症因子，可以预测早期病变，评估早期病变程113山东医药2023 年第 63 卷第 31 期度、治疗效果及预后情况。2.4.1NLRNLR值升高与糖尿病足溃疡的病情严重程度密切相关。中性粒细胞能释放各种蛋白水解酶，加重组织损伤；中性粒细胞能释放白细胞介素1、白细胞介素6等多种炎症因子，引起级联炎症反应；中性粒细胞还可释放大量的氧自由基，导致淋巴细胞凋亡增加，引起免疫反应减弱，进一步加重感染。高慧祯等35研究也发现，糖尿病足溃疡组外周血NLR水平明显高于糖尿病不伴有足溃疡组，其原因可能为炎症部位聚集的中性粒细胞释放蛋白水解酶、各种细胞因子、氧自由基等，加重了组织的损伤。研究显示，T2DM 足溃疡截肢组外周血中的NLR值显著高于非截肢组，说明NLR是糖尿病足溃疡患者截肢的独立危险因素，NLR可与CPR联合检测预测糖尿病足溃疡患者截肢术后的预后情况36。综上，NLR能在一定程度上反映糖尿病足溃疡患者的病情程度和预后，临床对其合理适宜的干预，能改善患者的预后。因此，NLR对于糖尿病足溃疡患者是一个有用且值得进一步研究的炎症标志物。2.4.2PLR在T2DM伴有慢性炎症反应时，血小板活化、黏附、聚集，炎症部位血小板增多，同时高血糖抑制淋巴细胞，引起淋巴细胞凋亡，免疫保护反应受到抑制，PLR值升高。增加并活化的血小板通过多个途径参与了炎症反应，如活化的血小板可以导致血管通透性增加，加重组织水肿；可通过释放炎症因子，加剧炎症反应；微血管血栓的形成加重了局部组织缺血缺氧。随着DFU患者缺血、感染和溃疡程度的加深，PLR逐渐升高。张宽心37研究发现，外周血PLR糖尿病足溃疡组和T2DM组显著高于对照组，糖尿病足溃疡组高于T2DM组。随着DFU严重程度级别的增高，PLR随之增加，说明PLR与足溃疡的严重程度有密切相关性，PLR可用来预测DFU的发生风险，评估其严重程度。丁胜兰等38研究显示，PLR的增高与DFU/DFI患者骨髓炎和截肢密切相关，骨髓炎组PLR值明显高于非骨髓炎组，截肢组PLR值明显高于非截肢组。综上，PLR与DFU/DFI存在显著相关性，对疾病的早期预测、严重程度、治疗（包括截肢后）效果及预后评估都有帮助。2.5骨质疏松糖尿病患者往往伴有骨质疏松，糖尿病骨质疏松是指在糖尿病基础上发生的一种骨代谢性疾病。慢性炎症打破了骨代谢的调节平衡，氧化应激反应和炎症因子使机体长期处于炎症状态，使骨吸收增加，骨形成减少，可见慢性炎症是骨质疏松和糖尿病的共同发病基础。陈玉凤等39研究发现，NLR与老年T2DM患者合并骨质疏松密切相关，是骨质疏松的独立危险因素。NLR、PLR、MLR 对T2DM并发骨质疏松患者的预测有价值。综上所述，NLR、PLR、MLR 在 T2DM 及其并发症发生、发展及转归中发挥重要作用，且三者均为是两种炎症标记物的组合，表示一种平衡状态，比单一的白细胞成分计数具有更好的稳定性。然而，炎症因子还不能作为 T2DM 及其并发症的直接诊断依据。在治疗方面，改善患者的慢性炎症状态能否有助于T2DM及其并发症的治疗。因此，虽然炎症因子NLR、PLR及MLR在T2DM及其并发症的诊断及预测方面有很大价值，但还需继续深入研究。参考文献：1SAEEDI P，PETERSOHN I，SALPEA P，et al.Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045：results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas，9th editionJ.Diabetes Res Clin Pract，2019，157（11）：1078432吕若琦.最新版“全球糖尿病地图”里的中国景象 J.江苏卫生保健，2020，22（2）：56.3刘秀琴，郭俊英，周旭升.血常规指标NLR、PLR、LMR联合用于糖尿病肾病诊断及进展评估的临床效果 J.糖尿病新世界，2022，25（16）：50-53.4KASHIMA S，INOUE K，MATSUMMOTO M，et al.White blood cell count and C-reactive protein independently predicted incident diabetes：yuport medical checkup center study J.Endocer Res，2019，44（4）：127-137.5左艳华，刘靓，许化恒，等.NLR、PLR、MLR在结缔组织相关性间质性肺炎诊治中变化情况及临床意义 J.临床军医杂志，2022，50（3）：286-288.6张晓莉，梁书卉，SAM W N，等.空腹血糖受损人群炎症标志物与胰岛素抵抗、胰岛细胞功能受损的相关性分析 J.天津医科大学学报，2020，26（3）：266-270.7王文平，张永明，丁晓洁，等.中性粒细胞与淋巴细胞比值和胆红素与2型糖尿病周围血管病变的相关性研究 J.临床和实验医学杂志，2021，20（3）：286-289.8陈欣静，梁至婧，邓一鸣，等.老年2型糖尿病患者中性粒细胞/淋巴细胞比率与胰岛素抵抗的相关性研究 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